L’essai de phase 3 Zenith, chez des adultes à haut risque atteints d’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) et recevant la dose maximale tolérée du traitement de fond, montre que le traitement par sotatercept réduit le risque de décès, de transplantation pulmonaire et d’hospitalisation pour aggravation de l’HTAP (1).
De fait, 172 patients atteints d’HTAP à un stade avancé et présentant un risque élevé de décès dans l’année ont été randomisés pour recevoir sotatercept sous-cutané ou un placebo, en association au traitement de fond de l’HTAP.
Après une médiane de suivi de 10,6 mois pour le sotatercept et 7,1 pour le placebo, le critère d’évaluation est réduit de 76 % dans le groupe sotatercept, avec : 8,1 vs 15,1 % de décès, 1,2 vs 7 % de transplantations et 9,3 vs 50 % d’hospitalisations. Les effets indésirables du sotatercept – télangiectasies et épistaxis – devront être particulièrement surveillés.
L’étude sur le sotatercept dans l’HTAP a été interrompue prématurément pour excès d’efficacité
Étant donné la rapidité d’action et l’importance du bénéfice, l’étude a été interrompue prématurément, afin de traiter par sotatercept les personnes du groupe placebo. « Un espoir pour les patients atteints d’HTAP sévère, considérée jusqu’ici comme incurable », se félicite le Dr Marc Humbert (Le Kremlin-Bicêtre, AP-HP).
Le lépodisiran cible la Lp(a)
L’excès de lipoprotéine(a) s’accompagne d’un surrisque cardiovasculaire similaire à celui lié à l’hypercholestérolémie familiale. Or on ne disposait pas jusqu’ici de traitement spécifique de ce facteur de risque héréditaire.
L’étude de phase 2 Alpaca (2) avait pour objectif d’évaluer, chez 320 personnes, le potentiel d’un petit ARN interférent, le lépodisiran, pour réduire le Lp(a), ainsi que la sécurité d’emploi à diverses doses.
La réduction de la concentration sérique de Lp(a) du jour 60 au jour 180 – le critère principal – était en moyenne de 93,9 % à la dose de 400 mg, et de 40,8 % et 75,2 % respectivement aux doses de 16 mg et 96 mg. Cette efficacité se maintient dans le temps puisque, chez les sujets ayant reçu 400 mg de lépodisiran au départ et au 180e jour, les chiffres de Lp(a) restent réduits de 91 % à un an, et de 74,2 % à un an et demi.
On ne relève pas d’événements indésirables, en dehors de réactions au site d’injection et d’une élévation des enzymes hépatiques ≥ 3 fois à la normale dans 2,7 à 5,8 % des cas.
« Ces réductions importantes et durables de Lp(a) sont prometteuses, avec l’espoir d’un traitement requérant une simple injection annuelle », suggère le Dr Steven Nissen (Cleveland, Ohio). Un essai de phase 3 évaluant l’impact sur les événements cardiovasculaires est en cours.
Le lorundrostat dans l’HTA résistante
Dans l’étude Advance-HTN, le lorundrostat diminue significativement la pression artérielle systolique (PAS) des 24 heures, chez des personnes souffrant d’HTA non contrôlée et résistante au traitement (3). Cette molécule diminue la production de l’aldostérone synthase en inhibant le CYP11B2, nécessaire à sa production. Une étude de phase 3, Launch-HTN, avait déjà montré que l’association de 50 mg de lorundrostat au traitement habituel réduit la PAS de consultation de 9,1 mmHg vs placebo après 6 semaines de traitement.
Dans l’essai de phase 2b Advance-HTN, l’objectif était d’évaluer l’effet du lorundrostat sur la PAS des 24 heures chez des patients gardant une PA élevée malgré un traitement de deux à cinq médicaments hypotenseurs. Les 285 participants étaient randomisés pour recevoir, en plus de leur traitement usuel, soit le placebo, soit le lorundrostat à 50 mg/jour, soit le lorundrostat initié à 50 mg/j, avec possibilité de l’augmenter à 100 mg/j si la PA restait non contrôlée à quatre semaines.
Le critère principal, variation de la PAS moyenne sur 24 heures entre la randomisation et la 12e semaine, est, après ajustement sur le placebo, de - 7,9 mmHg pour le lorundrostat 50 mg, et de - 6,5 mmHg pour le lorundrostat 50-100 mg (respectivement p = 0,001 et p = 0,006). À noter que l’efficacité est constante, quels que soient le sexe ou l’origine ethnique dans cette population très diversifiée (40 % de femmes et plus de 50 % d’Afro-Américains).
On relève plus d’hyponatrémies mais aussi d’hyperkaliémies dans les bras actifs : 5 % sous lorundrostat 50 mg et 7 % sous lorundrostat 50-100 mg, vs 0 % sous placebo.
« Le lorundrostat à dose croissante entraîne plus d’effets indésirables qu’à 50 mg, sans obtenir de réduction plus importante de la PA, constate le Dr Luke Laffin (Cleveland, Ohio). On attend des essais cliniques de phase 3 pour confirmer cette molécule comme nouveau traitement de l’HTA résistante. »
Un anti-PCSK9 à prise orale
L’étude de phase 2 Pursuit (4) a randomisé 428 patients pour recevoir soit de l’AZD0780, un nouvel anticorps anti-PCSK9 par voie orale à 1, 3, 10 ou 30 mg une fois par jour, soit un placebo pendant 12 semaines. Les participants étaient déjà sous statine et 20 % prenaient également de l’ézétimibe, et leur taux de LDLc était de 1 g/l en moyenne.
La réduction du LDL est dose-dépendante : respectivement - 35 %, - 38 %, - 45 % et - 51 % pour les doses de 1, 3, 10 et 30 mg par rapport au placebo. Le nombre d’événements indésirables est comparable dans les groupes actifs et le placebo. « Pouvoir disposer d’un traitement per os efficace et bien toléré constituerait une avancée thérapeutique notable », se félicite le Dr Michael J. Koren (Jacksonville, Floride).
(1) Abs 232-11. Humbert M et al. Nejm, 30 mars 25
(2) Abs 109-11. Nissen SE et al. Nejm, 30 mars 25
(3) 25-LBCT-21432-ACC. Laffin L et al. JACC, 31 mars 25
(4) Abs 113-11. Koren M et al. JACC, 30 mars 25
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