Une petite correction génétique pourrait se révéler cruciale pour réduire les symptômes de la maladie de Tay-Sachs : tel est l’espoir d’une équipe américaine des National Institutes of Health (NIH) à la lumière de leurs travaux de recherche publiés dans The Journal of Clinical Investigation.
La maladie de Tay-Sachs tardive (Lots, pour late-onset Tay-Sachs disease) est une forme rare de cette pathologie lysosomale autosomique récessive, qui commence à la fin de l’adolescence et est souvent diagnostiquée à l’âge adulte. Elle se manifeste par une ataxie cérébrale, une faiblesse musculaire, une neuropathie périphérique, des spasmes, et parfois des symptômes psychotiques avec troubles de l'humeur. La maladie de Tay-Sachs est provoquée par des mutations sur le gène HEXA, qui ont pour conséquence une accumulation de gangliosides GM2 dans le système nerveux, due à un déficit en enzyme hexosaminidase A. Sa sévérité, ainsi que sa date d’apparition dépend de la quantité d’hexosaminidase A produite : les personnes atteintes d’une forme tardive ont un niveau d'activité enzymatique d'environ 4 à 6 %, tandis que les nourrissons atteints de forme précoce ont un niveau nul, ce qui accélère l'accumulation de gangliosides GM2 nocifs. La prévalence de la maladie de Tay-Sachs est plus élevée dans les populations juives ashkénazes et canadiennes-françaises.
La forme tardive concernerait 500 personnes dans le monde dont 25 sont suivies au centre clinique des NIH de Bethesda, Maryland. L’un d’entre eux, qui présente deux copies du gène muté, a donné des cellules humaines utilisées dans l’étude.
Une augmentation de l’activité enzymatique d’environ 10 % suffirait à réduire les symptômes
Les chercheurs ont commencé par travailler sur des cultures de cellules humaines (fibroblastes) dont ils ont modifié le gène HEXA grâce à un éditeur de base d’adénine (ABE) : celui-ci a corrigé la mutation 805 G>A en remplaçant la base guanine en adénine. Dans un deuxième temps, ils ont expérimenté cet éditeur sur un modèle murin, via un virus neurotrope, et ont observé une augmentation de l’activité de l’hexosaminidase A, une réduction de l'accumulation de gangliosides GM2 dans le cerveau, une diminution de l'expression cérébrale des marqueurs de neuroinflammation, un délai dans l’apparition des symptômes et un allongement de la durée de vie de la souris par rapport aux souris témoins. Ceci, avec des effets « off target » minimes.
Dans la Lots, « une légère correction peut faire beaucoup. Il semblerait qu’une augmentation de seulement 10 % de l’activité enzymatique, grâce à l’édition génétique, suffirait à empêcher l'aggravation des symptômes et permettrait d’améliorer la qualité de vie », commente Richard Proia, dernier auteur, membre de l'Institut national du diabète et des maladies digestives et rénales du NIH. « Nous avons compris qu'il était possible d’augmenter l'activité enzymatique, il nous faut maintenant réussir à le faire chez une personne. »
Les chercheurs ont en ligne de mire de potentiels traitements, ce qui suppose de trouver au préalable la meilleure manière de pratiquer l’édition génétique dans le système nerveux central et le cerveau. D’autres pathologies proches pourraient en tirer des bénéfices, comme la gangliosidose à GM1, et les maladies de Sandhoff, Niemann-Pick, Krabbe, et Gaucher.
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