Une surproduction Aß42 dans l’Alzheimer précoce 

DE NOTRE CORRESPONDANTE

« CETTE ÉTUDE DÉMONTRE combien il faut de surproduction d’amyloïde-ß42 pour causer une maladie d’Alzheimer précoce. Il suffit d’une augmentation à vie de seulement 20 % pour causer la forme précoce de la maladie d’Alzheimer qui débute vers 45 ans », déclare au Quotidien le Dr Bateman Randall de la Washington University à St Louis qui a dirigé ce travail publié dans Science Translational Medicine.

L’hypothèse de la cascade amyloïde postule que la maladie d’Alzheimer est due à une production accrue ou une élimination réduite du peptide amyloïde-ß42 dans le cerveau, ce qui favorise l’agrégation d’amyloïde sous forme de plaques, toxique pour les neurones. Cette surproduction a été mise en évidence dans des modèles animaux de la maladie d’Alzheimer autosomique dominante (ADAD) causée par des mutations des gènes de la préséniline (PSEN1 et 2), mais cela restait à confirmer chez les individus porteurs des mutations PSEN.

La cinétique de l’Aß.

Randall et son équipe multidisciplinaire a utilisé une nouvelle technique de cinétique par marquage d’isotope stable (SILK), combinée à une modélisation compartimentée, pour quantifier la production et le renouvellement des isoformes Aß. Onze individus porteurs de mutations PSEN (4 encore asymptomatiques et 7 avec amyloïdose) ont été comparés à 12 membres familiaux sans mutation PSEN (témoins).

Leurs résultats montrent que les patients porteurs de mutations PSEN ont une production Aß42 augmentée de 18 % et un rapport Aß42/Aß40 augmenté de 24 % dans le cerveau, indépendamment ou non de la présence d’amyloïdose. De plus, l’Aß42 soluble disparait plus rapidement en présence des plaques, provoquant une réduction des concentrations Aß42 dans le liquide céphalo-rachidien.

Les futures études pourraient ainsi quantifier les effets des médicaments qui visent à ralentir la maladie en normalisant la cinétique de l’Aß.

Le prochain objectif des chercheurs est d’exploiter ces résultats pour planifier des essais cliniques ciblés dans la prévention de la maladie d’Alzheimer.

Science Translational Medicine, 12 juin 2013, Potter et coll.