Les analogues du GLP-1, initialement développés pour une administration sous-cutanée, disposent désormais de formulations orales dont l’efficacité est en train d’être testée avec un certain succès dans des essais de phase 3, dans le diabète de type 2 mais aussi le surpoids et l’obésité. Les analogues injectables de la même classe (sémaglutide, tirzépatide) avaient déjà établi leur efficacité dans le diabète de type 2 (- 1,6 % à - 2,07 % sur le taux d’HbA1c), et dans l’obésité (- 15 à -20 % voire 25 %).
Parmi les plus récentes de ces molécules orales, deux se distinguent : un nouvel agoniste oral du GLP-1, l’orforglipron (petite molécule, agoniste oral non peptidique du récepteur au GLP-1 ; biodisponibilité de 80 %) évalué dans les essais Achieve-1 (DT2) et Attain-1 (obésité), et le sémaglutide oral à forte posologie, étudié dans l’essai Oasis-4, publié lui aussi au moment de l’EASD (1). Dans Oasis-4 (307 patients non diabétiques, IMC moyen 37,6 kg/m²), après soixante-quatre semaines de suivi, la perte de poids atteignait 13,6 % dans le groupe traité par sémaglutide oral (25 mg/jour) contre 2,2 % dans le groupe placebo.
L’orforglipron fait son entrée
Alternative orale aux injections, l’orforglipron (non encore approuvé par la FDA ni l’EMA) avait déjà fait parler de lui le 21 juin dernier dans l’indication diabète, dans l’étude Achieve-1 (2) : après 40 semaines de traitement, la réduction de l’HbA1c allait de - 1,24 % à - 1,48 % selon les doses testées (6, 12 et 36 mg, une prise quotidienne), versus - 0,41 % sous placebo. La perte de poids variait de - 4,5 % à - 7,6 %, vs - 1,7 %.
À l’EASD 2025, étaient dévoilés les résultats de l’essai Attain-1 (3) multicentrique, randomisé, en double aveugle, cette fois-ci dans l’obésité. 3 127 participants (États-Unis, Chine, Brésil, Inde, Japon, Corée du Sud, Espagne, Slovaquie et Taïwan) non diabétiques souffrant d’obésité ou de surpoids, avec au moins une comorbidité liée au poids ont été randomisés selon un ratio 3:3:3:4 (doses de 6, 12 et 36 mg, versus placebo).
À soixante-douze semaines, les réductions pondérales étaient respectivement selon les posologies de 7,5 %, 8,4 % et 11,2 % dans les groupes orforglipron, contre 2,1 % dans le groupe placebo (p < 0,001). Les patients ayant reçu la dose la plus élevée d’orforglipron ont présenté une perte de poids moyenne de 11,2 % ; plus d’un tiers ont présenté une perte d’au moins 15 % et près d’un cinquième, une perte d’au moins 20 %.
Les taux d’interruptions de traitement liées à des effets indésirables gastro-intestinaux, généralement légers à modérés, étaient compatibles avec la classe des arGLP-1, variant entre 3,5 % et 7 % dans les groupes orforglipron, avec une relation dose-dépendante, contre 0,4 % sous placebo.
Par ailleurs, tous les paramètres cardiométaboliques mesurés se sont améliorés avec l’orforglipron par rapport au placebo : la PAS a diminué de - 5,7 vs - 1,4 mmHg sous placebo. Les triglycérides ont été réduits de 14,8 % contre 3,8 %, et le cholestérol non-HDL de 6,7 % contre 1,9 %.
« Une perte de poids de 10 % ou plus constitue un seuil thérapeutique reconnu, associé à des bénéfices cardiométaboliques significatifs, concluent les auteurs. Dans notre essai actuel, les patients ayant reçu de l’orforglipron ont présenté une perte de poids moyenne allant jusqu’à 11,2 %, et ces réductions ont été associées à des améliorations de la pression artérielle systolique et diastolique, ainsi que des lipides sanguins, de la glycémie et du taux de protéine C-réactive ultrasensible. »
Annoncés par le laboratoire en parallèle au congrès européen, les résultats non encore publiés de l’essai Achieve-3 comparaient dans un essai face à face l’orforglipron (12 et 36 mg) au sémaglutide oral (7 et 14 mg), chez des adultes atteints de DT2 insuffisamment contrôlés sous metformine. À cinquante-deux semaines, l’orforglipron semble supérieur sur le contrôle glycémique (- 1,9 % sur l’HbA1c et - 2,2 % contre - 1,1 % et - 1,4 %) et la réduction pondérale (- 6,7 % et - 9,2 % contre 3,7 % et 5,3 %).
Et sur les événements cardiovasculaires ?
Décortiquée également lors du congrès, l’étude Soul (4), multicentrique, randomisée et en double aveugle contre placebo, évaluait pour la première fois l’effet de la forme orale du sémaglutide (14 mg par jour) sur les événements cardiovasculaires chez des patients atteints de diabète de type 2 à haut risque, soit 9 650 patients âgés de 50 ans et plus, présentant soit une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse, soit une maladie rénale chronique. La durée moyenne du suivi a été de 47,5 mois.
Dans le groupe sémaglutide, le taux d’événements était de 12 %, contre 13,8 % sous placebo : HR = 0,86 [0,77 – 0,96] ; p = 0,006, ce qui confirme la réduction du risque cardiovasculaire dans cette population à haut risque. Concernant les objectifs secondaires, aucun bénéfice significatif n’a été mis en évidence sur les événements rénaux majeurs.
(1) Wharton S et al. N Engl J Med. 2025;393(11):1077-87
(2) Rosenstock J et al. N Engl J Med. 2025;393(11):1065-76
(3) Wharton S et al. N Engl J Med. 2025 Sep 16
(4) McGuire DK et al. N Engl J Med. 2025;392(20):2001-12
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