Les anticancéreux conjugués, associant un actif antinéoplasique à un anticorps monoclonal ciblant un antigène spécifique de la tumeur, sont de plus en plus utilisés en cancérologie. Ce ciblage permet de réduire effets indésirables systémiques attendus pour la même activité, tout en maximisant et l’activité antinéoplasique. Mais une augmentation de l’incidence annuelle des pneumopathies interstitielles diffuses (PID) a été associée à l’emploi de ces conjugués. Ce potentiel effet indésirable est désormais très scruté lors des demandes d’autorisation.
Une étude parue dans The Oncologist confirme que ces conjugués ont un « prix », non négligeable, avec des effets indésirables graves, en particulier sur le plan neurologique, hématologique (thrombocytopénie) et pulmonaire, avec les PID (1). L’étude rétrospective des registres d’effets indésirables tenus par la FDA met en évidence un surrisque significatif de développer une PID sous/après traitement pour 8 des 15 molécules conjuguées examinées. Le risque serait même multiplié d’un facteur 50 pour le conjugué sur lequel on a le plus de données, le trastuzumab-déruxtecan. Et cet impact est nécessairement sous-estimé, le recueil des effets indésirables reposant sur les signalements.
Une étude rétrospective ayant examiné plus de 26 000 signalisations
Des chercheurs du Peking union medical college hospital ont analysé les données centralisées par la FDA au sein du registre des effets indésirables Faers (1). Parmi les alertes recueillies entre janvier 2004 et septembre 2023, près de 26 500 concernaient des anticorps conjugués ; 643, soit 2,4 %, correspondaient à la survenue d’une PID.
Ces PID ont touché plus de femmes (60,3 %) que d’hommes. Ce qui n’est pas surprenant, les cancers du sein étant les premiers à avoir bénéficié de cette avancée thérapeutique.
Parmi les sujets atteints, plus d’un tiers étaient âgés de 45 à 74 ans (36 %). Leur délai médian de survenue est de 41 jours. Et 44 % de ces évènements sont survenus dans le premier mois de traitement. On observe néanmoins d’importantes variations.
Un conjugué en particulier est associé à une survenue très rapide de PID : sous traitement avec le gemtuzumab-ozogamicin, celles-ci sont en effet apparues dans un délai médian de 4 [2-12] jours. En sus d’être précoces, elles étaient aussi les plus mortelles.
La moitié des effets indésirables enregistrés dans la base étaient survenus aux États-Unis.
Un surrisque significatif pour 8 des 15 anticorps conjugués
L’examen des données montre que, parmi les 15 médicaments anticancéreux conjugués examinés, dix ont été associés à la survenue de PID, dont 8 significativement associés à son développement.
Sans grande surprise, le trastuzumab-déruxtecan, de loin la plus « ancienne » de ces molécules, est très largement celle à l’origine du plus grand nombre de signalements de PID. Il rassemble à lui seul 68 % des cas. Il est suivi par le trastuzumab-emtansine (9,5 %) et le brentuximab-vedotin (8,6 %).
L’évaluation du niveau de risque pour le conjugué le plus ancien, celui pour lequel on plus de données, est impressionnante : le risque de PID suite à un traitement par trastuzumab-deruxtecan est quasiment multiplié d’un facteur 50 : RR = 49 [44 – 54].
Un événement rare mais grave avec un poids clinique et pronostique majeur
Ces PID associées au traitement par un anticancéreux conjugué sont de mauvais pronostic. Le taux d’hospitalisation est proche de 50 % (45 %) et près d’un tiers des patients en meurent (mortalité associée : 30 %). Cet effet n’est pas totalement homogène. Les taux d’hospitalisation oscillent entre 70 et 50 % : 70 % pour le trastuzumab-déruxtecan, 67 % pour le loncastuximab-tesirine, 61 % pour le brentuximab-vedotin.
La mortalité spécifique peut aller jusqu’à plus de 50 % : 57 % pour le gemtuzumab-ozogamicin, 50 % pour l’inotuzumab ozogamicin.
C’est pourquoi les auteurs appellent à la mise en place d’une surveillance de ces évènements, et plus largement de l’ensemble des effets indésirables observés sous médicaments conjugués. Ils prônent aussi la mise en œuvre de vastes études prospectives, études indispensables à la fois pour confirmer leurs résultats mais aussi pour explorer les mécanismes physiopathologiques sous-jacents.
(1) N Fang et al. The adverse event of interstitial lung disease in patients treated with antibody-drug conjugates. Oncologist 2025 Sep 1:oyaf228
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