Une piste plus crédible

le sujet non diabétique, la production hépatique du glucose (PHG) est très fortement freinée après la prise d’un repas, par les effets conjoints de l’élévation de l’insulinémie et de la baisse du glucagon circulant (figure 2). On voit, sur les figures 3 et 4 d’après des travaux datant du début des années 1980, les contributions respectives du glucose alimentaire, de l’utilisation du glucose insulinodépendant et celui du freinage de la PHG, le foie surtout, après un repas (1).

Dès les années 1970, Roger Unger, en remarquable précurseur qu’il a été, avait pressenti et démontré le rôle majeur joué par le glucagon (2). En effet après un repas, chez les sujets ayant un DT1, la PHG reste anormalement élevée malgré l’infusion d’insuline exogène (figure 4). Dès cette, époque R. Unger imaginait que des molécules capables de freiner les taux élevés de glucagon pourraient être des outils utiles pour la prise en charge optimum des diabètes, y compris de type 1 (2).

Autre acteur important contribuant aux excursions post-prandiales, la vidange gastrique. Comparée au sujet contrôle, elle est accélérée chez le DT2 et le DT1, et joue un rôle beaucoup plus important qu’on a longtemps imaginé (3).

Agir sur ces trois facteurs –excès de PHG, non freinage du glucagon et vidange gastrique accélérée– ouvre des perspectives thérapeutiques, tant chez les DT2 que DT1.

Pramlintide

L’amyline (ou IAAP) est un peptide sécrété au niveau des îlots de Langerhans. Il régule plusieurs facteurs jouant sur le contrôle glycémique, en particulier post-prandial, ralentit la vidange gastrique – via un effet relais au niveau central (area postrema), aboli par la vagotomie.

Les actions de l’insuline et de l’amyline sont synergiques, cette dernière assurant un rôle de régulation du débit d’arrivée des nutriments dans le tube digestif (4). Chez les DT1, les taux d’amyline sont effondrés (quasi-indétectables, en proportion du C-peptide), tandis qu’ils ne sont que réduits chez les DT2.

Le pramlintide, un analogue de l’amyline humaine, injecté, en a toutes les caractéristiques, y compris pharmacologiques, ce qui explique sa demi-vie courte et le besoin d’injections préprandiales, soit 3/jours pour un effet optimum. Il n’est pas disponible en France.

Chez le DT1, il réduit la vidange gastrique de façon dose-dépendante, abaisse le glucagon aux taux trop élevés en post-prandial, les glycémies post-prandiales, la prise alimentaire, en particulier celle des glucides. Ses effets secondaires sont aussi dose-dépendants : nausées, anorexie, vomissements. Les arrêts de traitement sont moins fréquents si les doses ont été augmentées par paliers. Le fait d’avoir à l’injecter trois fois par jour est une contrainte indéniable.