Bien qu’il existe des arguments en faveur du rôle protecteur des œstrogènes sur le cerveau, l'étude de la WHI  a retrouvé en 2001 plus de démences  chez les femmes sous THM. Pour ces femmes âgées, chez qui la prescription d’un THM oral survenait  longtemps après la ménopause, ces démences étaient essentiellement consécutives à des problèmes vasculaires cérébraux.

Une étude menée sur 5504 femmes a confirmé la réalité de ce problème, montrant qu'un THM prescrit précocément réduit de 26% le risque de démence tandis qu’il augmente ce risque s’il est prescrit tardivement.