Une équipe de Gustave Roussy rapporte l’efficacité de l’adagrasib, un inhibiteur de KRASG12C, chez les patients prétraités atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) avec mutation KRASG12C.
L’adagrasib, commercialisé sous le nom de spécialité Krazati, a reçu un avis favorable au remboursement en mars 2025 chez l’adulte prétraité dans cette indication. Un progrès pour les patients porteurs de cette mutation « réputée difficile à traiter avec peu d’options thérapeutiques disponibles lorsque la maladie progresse après les premiers traitements », comme le rapporte Gustave Roussy dans un communiqué de presse.
Les résultats de l’essai Krystal-12, publiés dans The Lancet, montrent que l’adagrasib entraîne la régression, voire la disparition complète, de la tumeur, mais également celle des métastases cérébrales et améliore la survie sans progression par rapport au traitement standard.
« Ces avancées confirment l’intérêt de s’attaquer à cette mutation, fréquente dans de nombreux cancers (14 % des CPNPC), mais longtemps considérée comme “inciblable” », ont commenté les auteurs. « C’est la première fois qu’un inhibiteur de KRASG12C montre une activité aussi prometteuse dans le cancer du poumon non à petites cellules. Ces résultats ouvrent des perspectives majeures pour les patients, car ils indiquent qu’il est possible non seulement de contrôler la maladie systémique, mais aussi d’agir efficacement sur les métastases cérébrales, un enjeu clinique crucial », souligne le Pr Fabrice Barlesi, directeur général de Gustave Roussy et premier auteur de cette publication.
Krystal-12 est un essai de phase 3 randomisé et multicentrique conduit dans 230 centres de 22 pays. L’étude est financée par Mirati Therapeutics, une filiale de Bristol Myers Squibb. En France, un autre inhibiteur de KRASG12C, le sotorasib (Lumykras) n’est plus remboursé ni commercialisé dans le CPNPC muté KRASG12C.
Trois patients ont obtenu une réponse complète
L’étude a inclus des patients atteints d’un CPNPC avec mutation KRASG12C dont la maladie a progressé après un traitement par chimiothérapie et par immunothérapie. Les auteurs ont inclus 453 patients qui ont reçu, soit de l’adagrasib par voie orale (n = 301), soit une chimiothérapie par docétaxel (traitement de référence) (n = 152).
Les scientifiques ont observé que l’adagrasib, par rapport au docétaxel, améliorait la survie sans progression (5,5 contre 3,8 mois), soit un HR de 0,58, réduisait de 42 % le risque de progression ou de décès et obtenait également de meilleurs et de plus longs taux de réponse (32 % contre 9 %, 8,3 contre 5,5 mois). Trois patients traités par adagrasib ont même bénéficié d’une réponse complète. De plus, ils relèvent un contrôle de la maladie chez 78 % des patients avec l’adagrasib (contre 59 %). La thérapie ciblée a également montré des bénéfices sur les métastases cérébrales, avec un taux de réponse de 24 % contre 11 % et un contrôle de la maladie au niveau du cerveau chez 82 % des patients (contre 56 %). Le délai avant progression intracrânienne est également prolongé, avec une médiane de 18,6 mois.
Enfin, la thérapie ciblée a présenté un profil de sécurité « gérable », semblable aux données connues, mais les auteurs rapportent quatre décès (1 %) liés au traitement dans le groupe adagrasib (épilepsie, ischémie hépatique, défaillance hépatique) et un dans le groupe docétaxel (1 %). Les auteurs relèvent d’ailleurs à ce titre que les effets hépatotoxiques ont aussi été relevés dans les essais évaluant le sotorasib, notamment après une immunothérapie par anti-PD-L1. La fréquence des événements de grade inférieur ou égal à 3 est du même ordre que sous docétaxel, avec un profil de toxicité différent (gastro-intestinaux pour l’adagrasib).
« Ces résultats pourraient faire évoluer la prise en charge dans les cancers du poumon non à petites cellules mutés KRASG12C pour les patients prétraités », ont ainsi conclu les auteurs. Ces derniers rapportent aussi que des essais cliniques sont en cours afin d’évaluer l’adagrasib plus tôt dans la prise en charge thérapeutique des patients, dès la première ligne de traitement, en association avec l’immunothérapie (pembrolizumab) et la chimiothérapie.
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