Une nouvelle étude démontre qu’un régime riche en graisses (au moins 35 % de lipides, saturées et insaturées) augmente le risque de cancer du foie selon des processus similaires à la stéatose hépatique métabolique (Masld). D’après les chercheurs américains, il s’agirait même d’un des facteurs de risque les plus importants. L’étude, publiée dans la revue Cell, a été menée sur des souris et des tissus humains de patients avec une Masld.
Chez la souris en situation de stress métabolique chronique causé par le régime riche en graisses, les hépatocytes activent l’expression de gènes les aidant à survivre. Certains de ces gènes les rendent plus résistants à l’apoptose (mort cellulaire programmée) et plus vulnérables à la prolifération incontrôlée. En parallèle, les cellules éteignent les gènes nécessaires à la fonction hépatique normale : sécrétion de protéines et d’enzymes métaboliques. « Cela ressemble à une sorte de compromis où les cellules priorisent ce qui est nécessaire pour se maintenir en vie individuellement face à un stress environnemental, aux dépens du tissu collectif », explique Constantine Tzouanas, ancien postdoctorant au Massachusetts Institute of Technology et co-premier auteur de l’étude.
L’analyse lipidomique et la quantification histologique chez les souris ont par ailleurs démontré un remodelage des lipides dans le foie : à six et douze mois, les taux de triglycérides étaient significativement enrichis. À la fin de l’étude, la quasi-totalité des souris soumises à un régime riche en lipides avaient développé un cancer du foie. Ce qui a pris un an, soit probablement une vingtaine d’années chez l’humain, calculent les chercheurs, avec des variations selon le régime et d’autres facteurs de risque (alcool, infections virales).
Des similitudes avec la biologie de la stéatose hépatique
Les chercheurs ont ensuite comparé les changements observés chez les souris aux tissus issus de patients à différents stades de Masld n’ayant pas encore développé de cancer. Leur analyse a montré des schémas d’expression de gènes similaires à ceux observés chez les souris soumises à un régime gras, permettant de prédire le pronostic vital des patients. « Les patients avec la plus forte expression des gènes promouvant la survie cellulaire, aussi activés avec un régime riche en lipides, avaient une survie plus courte après le développement de tumeurs », précise Constantine Tzouanas. De même en cas de faible expression de gènes nécessaires à une fonction hépatique normale.
Les chercheurs comptent désormais investiguer la possibilité d’inverser cette réponse cellulaire en revenant à un régime alimentaire normal ou en prenant des traitements pour la perte de poids comme les analogues du GLP-1. Ils étudieront aussi les facteurs de transcription identifiés avec l’espoir d’en faire des cibles médicamenteuses pour empêcher la tumorogenèse des tissus hépatiques malades. Parmi ces cibles, figure l’enzyme HMGCS2 pour laquelle un traitement dans la stéatose hépatique est en cours d’investigation dans des essais cliniques.
Alex Shalek, directeur de l’Institute for Medical Engineering and Sciences (IMES, Massachusetts) et coauteur de l’étude commente : « Nous disposons maintenant d’un panel de nouvelles cibles moléculaires et une meilleure compréhension des mécanismes biologiques sous-jacents, autant d’opportunités pour améliorer le pronostic des patients ».
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