La schizophrénie mieux comprise grâce à 108 locus génétiques

D’environ une trentaine jusque-là, le nombre de locus associés à la schizophrénie passe à 108, ce qui correspond à 83 « nouveaux venus ». Publiée dans « Nature », la récente étude internationale d’association génétique pangénomique (GWAS en anglais pour genome-wide association study) du Psychiatric Genomics Consortium vient de tripler le nombre de locus indépendants identifiés de façon significative dans la psychose dissociative.

Le groupe de travail spécifique sur la schizophrénie, dirigé par le Britannique Michael C O’Donovan de l’université de Cardiff, n’a pas ménagé ses efforts, puisque 36 989 cas et 113 075 contrôles ont été pris en compte dans l’analyse.

Les pistes glutamatergiques et immunitaires

Ce travail titanesque va plus loin qu’enrichir la description des gènes de susceptibilité à la schizophrénie. Elle apporte des éléments qui permettent de mieux comprendre les ressorts biologiques de la maladie psychiatrique. Et loin d’introduire un degré supplémentaire d’hétérogénéité, cette analyse de très grande ampleur met en évidence des points de convergence, à la fois au niveau de la fonction et de l’expression tissulaire, et retrouve des mécanismes physiopathologiques suspectés.

C’est le cas de la piste immunitaire avec l’identification d’un locus du chromosome 6 qui correspond au complexe majeur d’histocompatibilité. Mais c’est encore plus vrai pour l’hypothèse glutamatergique. Alors que la plupart des traitements actuels ciblent la dopamine, l’étude a retrouvé une forte association avec le gène DRD2 responsable de la production du neurotransmetteur, mais aussi avec d’autres gènes impliqués dans la survenue d’anomalies synaptiques et canalaires calciques.

Un tremplin pour développer de nouveaux médicaments

Pour les auteurs, s’il n’est pas possible de déterminer avec exactitude l’impact de ces gènes dans l’expression clinique de la maladie, « l’ensemble des études sur des variants fréquents ou rares sont complémentaires et non antagonistes ». D’autres associations ont été retrouvées, en particulier liées à l’environnement.

Par exemple avec le tabagisme, très fréquent chez ces patients psychotiques. Un variant relatif à un gros tabagisme a été associé à la schizophrénie, avec un lien possiblement direct et/ou dose-réponse. Dans l’éditorial attaché à l’article, un généticien d’Oxford et un psychiatre de Bristol, concluent d’ailleurs : « Ce type d’études pourrait nous en apprendre autant sur les causes environnementales que sur les causes génétiques de la maladie. » L’ensemble de ces résultats pourraient être le point de départ au développement de nouveaux traitements de la schizophrénie.

Nature, publié en ligne le 21 juillet 2014