Un nouveau variant génétique double le risque de maladie d’Alzheimer

Le gène PDL-3 n’avait jamais été suspecté jusqu’alors dans la maladie d’Alzheimer. Pourtant, selon une équipe américaine de Saint Louis, certains de ces variants doublent le risque de démence, comme le gène TREM2 récemment identifié, c’est-à-dire bien plus que les nombreux gènes décrits au cours de ces 20 dernières années, à la fois dans les formes précoces ou tardives.

À cette découverte retardée, une raison bien simple, ces variants sont rares dans la population générale. Un obstacle que l’équipe du Dr Carlos Cruchaga a réussi à surmonter en concentrant ses recherches au sein de familles comportant plusieurs cas atteints de maladie d’Alzheimer.

Une physiopathologie à élucider

En utilisant un séquençage dit sur exome entier, l’équipe a analysé finement l’ensemble des gènes codants chez plusieurs sujets dans chacune des 14 familles. Une fois écartées les familles porteuses des gènes connus, un même variant du gène PDL-3 est ressorti chez les individus atteints de 2 familles. L’étape suivante a naturellement consisté à étudier ce gène PDL-3 dans une population plus large, ce qu’ils ont fait d’abord chez 11 000 sujets sains et atteints pour évaluer le degré d’association et ensuite chez 4 000 sujets pour affiner le séquençage de PDL-3 et identifier de nouveaux variants.

« Une partie de la beauté de la génétique est de pouvoir affirmer que le gène est impliqué dans la maladie sans en connaître pour autant la fonction », commente le Pr Alison Goate, l’un des investigateurs. Une expression faible du gène PDL-3 s’accompagne d’une augmentation de protéine bêta-amyloïde. Les chercheurs travaillent d’ores et déjà à décrire précisément le rôle joué par le gène PDL-3 dans le développement de la maladie dégénérative.

Nature, publié le 11 décembre 2013