Chez des femmes ayant un cancer du sein sans atteinte ganglionnaire, des Américains montrent qu’un variant du gène KLF-6 est un moteur précoce de la métastase et constitue un marqueur de mauvais pronostic. Ce variant constitue une cible thérapeutique potentielle.
« Notre recherche a dévoilé un marqueur génétique prometteur qui non seulement nous aidera à mieux identifier les tumeurs au comportement agressif mais procure également une base pour développer et personnaliser les thérapies afin de mieux traiter nos patients », explique le Dr Goutham Narla (Mount Sinaï School of Medicine à New York et Case Western Reserve University à Cleveland) qui a dirigé ce travail.
Il est clair que le cancer du sein traité au stade précoce a un bien meilleur pronostic. Il reste difficile toutefois de prédire quelle sera son évolution – indolente ou agressive fatale – ce qui laisse un grand degré d’incertitudes sur la façon de traiter ces patientes à faible risque.
Cascade d’événements
On sait que la progression métastatique repose sur une cascade d’événements : l’invasion des cellules cancéreuses à travers la membrane basale et les parois endothéliales, puis leur survie dans la circulation sanguine ou lymphatique, leur extravasation dans des sites distants (micrométastases) et, enfin, la colonisation d’un nouvel organe (macrométastase). Au départ, une combinaison de changements dans les cellules tumorales et dans les signaux du micro-environnement tumoral permet aux cellules cancéreuses de subir une transition épithélio-mésenchymateuse (TEM), un moteur clé des premières étapes de la cascade métastatique.
Le variant KLF6-SV1
Hatami, Narla et coll. ont cherché à savoir si un variant du gène tumeur-suppresseur KLF-6, appelé KLF6-SV1, joue un rôle dans la progression et la métastase du cancer du sein.
En étudiant les tumeurs de 671 patientes ayant un cancer du sein sans atteinte ganglionnaire, l’équipe a constaté que les femmes dont les tumeurs expriment des taux élevés de KLF6-SV1 ont 50 % plus de risque de décéder du cancer (et donc d’avoir une métastase).
Ils ont alors cherché à savoir comment ce variant contribue à la métastase.
Ils démontrent que la surexpression du KLF6-SV1 dans des lignées de cellules épithéliales mammaires amène une transition épithélio-mésenchymateuse (TEM) et favorise, dans plusieurs modèles in vivo, le développement de métastases agressives dans de multiples organes.
Inactivation par siARN
Inversement, lorsque KLF6-SV1 est inactivé (par siARN) dans des cellules de cancer du sein métastatique (dérivées de ganglion métastatique), les cellules reviennent à un phénotype plus épithélial et moins métastatique (transition mésenchyme-épithélium). Ils démontrent que le variant KLF6-SV1 favorise la TEM, par le biais d’une augmentation de l’expression de TWIST1, un régulateur clé de la TEM.
« Ces résultats impliquent le variant oncogénique KLF6-SV1 comme un moteur clé de la métastase du cancer du sein, dont la surexpression au stade précoce distingue le cancer indolent du cancer létal ; ce variant procure une cible thérapeutique potentielle pour le cancer du sein invasif », concluent les chercheurs.
De précédents travaux ont montré que ce variant est également un promoteur de métastase dans des modèles de cancer de l’ovaire et de la prostate.
Les chercheurs estiment que l’inactivation de ce variant, par des siARN ou par des petites molécules, pourrait avoir un usage thérapeutique dans une large gamme de cancers.
Hatami et coll., Science Translational Medicine, 23 janvier 2013.
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