Un effet protumoral plus qu’indésirable pour deux chimiothérapies

Le 5-fluorouracile (5-FU) et la gemcitabine, utilisés couramment dans les cancers du sein, du côlon ou du pancréas, auraient un effet protumoral. L’équipe Inserm dirigée par François Ghiringhelli (« Lipides, nutrition et cancer ») à Dijon montre que ces deux molécules « peuvent favoriser le développement de tumeurs chez la souris en modulant la réponse immunitaire antitumorale ». Cette étude illustre comment le système immunitaire peut limiter l’efficacité de certaines chimiothérapies. Un essai clinique visant à bloquer cette activation délétère de l’immunité est programmé prochainement pour le 5-FU à Dijon.

Outre leurs effets toxiques directs, les chimiothérapies semblent agir sur le système immunitaire. Des données suggèrent qu’elles permettraient à l’organisme de déclencher dans un second temps une réponse immunitaire antitumorale directe. Ce dernier rôle reste très débattu, car d’autres données suggèrent à l’inverse que la chimiothérapie supprime les défenses immunitaires.

Inflammasome

L’équipe Inserm travaillant au centre de lutte contre le cancer Georges-François Leclerc a constaté que la gemcitabine et le 5-FU activent un complexe protéique, appelé « inflammasome NRLP3 », au sein de certaines cellules du système immunitaire. Cette activation conduit à la libération d’une cytokine pro-inflammatoire, l’interleukine IL-1béta. Or « cette cytokine "pervertit" la réponse immunitaire liée aux lymphocytes T » : elle induit la production d’une autre cytokine, l’IL-17, qui favorise l’angiogenèse tumorale.

Les chercheurs ne se sont pas arrêtés là. Une fois avoir identifié que l’inflammasome limite l’efficacité anti-tumorale de la chimiothérapie, « tout l’enjeu était ensuite de voir si nous pouvions empêcher l’activation de l’inflammasome », souligne François Ghiringhelli. Les chercheurs ont testé un inhibiteur de l’IL-1béta dans un essai préclinique chez la souris. L’efficacité de la chimiothérapie s’en est trouvée renforcée.

D’où l’idée de cibler la voie de l’inflammasome et de l’IL-1béta en association à l’une des deux molécules anticancéreuses afin d’en améliorer l’efficacité. Un essai thérapeutique « associant le 5-FU et un inhibiteur d’IL-1béta est actuellement en préparation et devrait voir le jour prochainement au centre lutte contre le cancer Gorges-François Leclerc à Dijon ».

Nature medicine, publié en ligne le 3 décembre 2012.