Un candidat médicament innovant qui détourne les mécanismes de réparation de l'ADN tumoral

Par
Charlène Catalifaud -
Publié le 29/03/2019

Dans le cadre du congrès de l’American Association for Cancer Research (AACR) qui se tient à Atlanta (États-Unis) du 29 mars au 3 avril, la société de biotechnologie Onxeo va présenter de nouvelles données sur AsiDNA (Antisense interference DNA). Ce produit innovant agit sur les mécanismes de réparation de l'ADN tumoral. Cinq études seront présentées sous la forme de posters.

« AsiDNA a été conçu par un consortium de scientifiques de l'Institut Curie, du CNRS et du Muséum national d'histoire naturelle de Paris pour améliorer l'efficacité de la radiothérapie en empêchant la cellule tumorale de réparer son ADN », raconte Judith Greciet, directrice générale d'Onxeo.

Le produit a initialement été développé par DNA Therapeutics, une start-up rachetée en 2016 par Onxeo qui a poursuivi la collaboration avec l'Institut Curie, en particulier avec l'équipe de Marie Dutreix. La chercheuse est à l'origine de la découverte des molécules Dbait, des agents inhibiteurs de la réparation de l'ADN tumoral.

AsiDNA agit comme un leurre

« L'expertise de Curie, indispensable pour la partie fondamentale et mécanistique qui permet de comprendre de manière très fine comment le produit agit, et l'expertise translationnelle, clinique et industrielle d'Onxeo représente une vraie complémentarité », précise Judith Greciet.

L'originalité d'AsiDNA réside dans son mécanisme unique : AsiDNA est un petit fragment d'ADN double brin accolé à une molécule de cholestérol qui va agir comme un leurre au sein de la cellule tumorale. « Une fois à l'intérieur de la cellule, AsiDNA va imiter un dommage dans l'ADN tumoral », explique Judith Greciet. Le produit active ainsi les voies de réparation de l'ADN. « Il agit comme un agoniste en utilisant la machinerie de la cellule tumorale contre elle-même », poursuit la directrice générale d'Onxeo. Il en résulte une hyperactivation des protéines de réparation conduisant à un épuisement puis à la mort cellulaire.

De fait, lorsqu'une réelle cassure de l'ADN survient, le système de réparation n'est plus opérationnel. D'où son intérêt potentiel en association avec des thérapies qui entraînent des dommages de l'ADN tumoral comme la radiothérapie ou les inhibiteurs de PARP. L'association avec AsiDNA pourrait notamment réduire le risque de résistance tumorale qui survient avec ces inhibiteurs de PARP.

Un profil de toxicité très favorable

Un premier essai clinique de phase I a permis d'apporter une première preuve de concept. L'essai a montré un profil de toxicité très favorable pour AsiDNA par administration intratumorale en association avec la radiothérapie chez des patients atteints de mélanome métastatique. Les cellules saines ne sont en effet pas affectées par AsiDNA, car contrairement aux cellules tumorales qui sont programmées pour se diviser, elles se mettent dans un état de dormance jusqu'à ce que le produit soit évacué.

Les résultats intermédiaires d'un essai évaluant des doses progressives d'AsiDNA par voie intraveineuse chez des patients présentant une tumeur solide sont également encourageants. Dans son bilan 2018, Onxeo annonçait le « début imminent d’une phase Ib en association avec la chimiothérapie à base de platine et le paclitaxel ».

À l'AACR, Onxeo présentera notamment une étude montrant qu'une exposition à long terme à AsiDNA n'entraîne pas de résistance, et une autre portant sur l'identification d'une signature génétique prédictive de la réponse à AsiDNA chez les patients.

Le partenariat entre Onxeo et l'Institut Curie s'inscrit dans le cadre de la stratégie de valorisation de la recherche et de développement de partenariats industriels de Curie mis en place en 2016. « Cette nouvelle dynamique nous permet de mieux détecter les projets innovants », indique Amaury Martin, directeur de la valorisation et des partenariats industriels de l'Institut Curie.


Source : lequotidiendumedecin.fr