Les macrophages tumoraux impliqués dans la résistance à l’immunothérapie

Par
Fabienne Rigal -
Publié le 10/04/2018
macrophages

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Crédit photo : Emmanuel Donnadieu

Une étude française, menée par une équipe du CNRS et dont les résultats sont parus dans les « PNAS », met en évidence l’un des mécanismes protumoraux des macrophages et montre comment le fait d'éliminer ces derniers permet à l’immunothérapie par anti PD1 d’être plus efficace.

« L’immunothérapie est en pleine expansion mais au mieux, un patient sur trois y est répondeur », explique au « Quotidien » Emmanuel Donnadieu, auteur principal de l’article, directeur de recherche au CNRS et chef d’équipe à l’institut Cochin. L’une des hypothèses avancées pour ce manque partiel d’efficacité de l’immunothérapie (qui renforce normalement les défenses immunitaires pour les rendre aptes à attaquer les cellules cancéreuses) est l’incapacité des lymphocytes T à atteindre les cellules tumorales.

En utilisant la microscopie de fluorescence dynamique, la migration des lymphocytes T est visualisée dans des explants de tumeurs mammaires murines.

 

En l'absence de pexidartinib, les lymphocytes (rouges) sont peu mobiles et forment des contacts stables avec les macrophages (verts) en dehors des îlots tumoraux (bleus). Vidéo Emmanuel Donnadieu/CNRS

En présence de pexidartinib, les macrophages (verts) sont détruits. Les lymphocytes T (rouges), libres, migrent activement et atteignent les cellules tumorales (bleues). Vidéo Emmanuel Donnadieu/CNRS

« Nous avions montré il y a quelques années que les lymphocytes T s'accumulaient dans le stroma autour des îlots tumoraux, mais pas au contact direct de ceux-ci », indique le chercheur. En effet, les tumeurs sont composées des cellules tumorales agrégées en îlots, entre lesquels se trouve le stroma, lui-même composé de protéines de la matrice extra-cellulaire, de fibroblastes, de vaisseaux sanguins et de cellules immunitaires. Une fois les lymphocytes T CD8 entrés dans le stroma, ils doivent naviguer dans cet environnement complexe pour accéder aux cellules tumorales.

Les macrophages séquestrent les lymphocytes T

L’équipe du CNRS a étudié des coupes fraîches de tumeurs pulmonaires humaines. « Nous avons utilisé une technique avancée de microscopie par fluorescence pour visualiser les cellules au sein de la tumeur, précise Emmanuel Donnadieu. Nous avons ainsi suivi avec une bonne résolution le déplacement des lymphocytes par rapport aux cellules tumorales et aux macrophages. Et nous avons observé que ces derniers entraient dans des interactions de longue durée avec les lymphocytes T. » Les cellules T sont ainsi rendues relativement statiques et empêchées de migrer jusqu’aux cellules tumorales. Or, l’infiltration des cellules T dans les îlots tumoraux est un paramètre de bon pronostic dans les tumeurs pulmonaires.

La déplétion des macrophages favorise l’infiltration des cellules T

Les chercheurs ont ensuite utilisé des modèles murins de cancer du sein. Ils ont traité les souris par pexidartinib (PLX3397), un médicament qui entraîne la déplétion des macrophages. « Une fois les macrophages éliminés, les cellules T se déplacent très activement, et avec une plus grande capacité à atteindre les cellules tumorales, souligne Emmanuel Donnadieu. Cependant, la seule déplétion des macrophages a peu d’effet sur la croissance tumorale. »

Mais quand le PLX3397 était associé à une immunothérapie par anti PD1, la progression tumorale était retardée de façon marquée. La déplétion des macrophages tumoraux restaure donc la migration des cellules T, leur infiltration dans les îlots tumoraux et améliore l’efficacité de l’immunothérapie anti PD1.

Pexidartinib et anti-PD1

D’autres études avaient déjà montré le rôle protumoral des macrophages (en jouant sur l’angiogenèse ou la prolifération et la migration des cellules tumorales par exemple). « Cette étude présente un nouveau mécanisme par lequel les macrophages sont impliqués dans la croissance tumorale et identifie l’un des mécanismes de résistance à l’immunothérapie », précise Emmanuel Donnadieu. Pour les chercheurs, il met en tout cas en évidence la pertinence des essais cliniques en cours aux États-Unis et qui associent le pexidartinib avec une immunothérapie antiPD1. « Une prochaine étape est de mettre en place les outils permettant de visualiser que les lymphocytes T, une fois infiltrés dans les îlots, et en association avec une immunothérapie, attaquent et détruisent les cellules tumorales », conclut le chercheur. 


Source : lequotidiendumedecin.fr