La ferroptose, talon d’Achille du cancer réfractaire

Par

Publié le 14/05/2025

Article réservé aux abonnés

Des chercheurs de l’Institut Curie, de l’Inserm et du CNRS ont développé une nouvelle classe de petites molécules capables d’induire la mort cellulaire par ferroptose de cellules cancéreuses agressives pro-métastatiques et réfractaires. Ces résultats précliniques prometteurs appellent des essais chez l’homme.

Crédit photo : PHANIE

Une force peut devenir une faiblesse. Alors que certaines cellules cancéreuses tirent leur agressivité d’une capacité accrue à internaliser le fer, elles sont plus sensibles à la ferroptose, un processus de mort cellulaire catalysée par le fer. C’est ce point de vulnérabilité qu’ont cherché à exploiter des chercheurs de l’Institut Curie, de l’Inserm et du CNRS en mettant au point de petites molécules capables d’induire ce processus après en avoir identifié les cibles d’intérêt. Les résultats sont publiés dans la revue Nature.

L’étude s’appuie sur les propriétés des cellules cancéreuses dites persistantes, à fort potentiel métastatique. « Elles expriment à leur surface une grande quantité d’une protéine appelée CD44 qui leur permet d’internaliser du fer ce qui leur confère une plus grande agressivité et une capacité accrue à s’adapter aux traitements conventionnels », explique un communiqué du CNRS. Ces cellules deviennent ainsi plus sensibles à la ferroptose, « qui engendre l’oxydation et la dégradation des lipides membranaires » et in fine la mort cellulaire.

Les lysosomes, le point de départ d’une réaction en chaîne

Dans ce travail, les chercheurs sont allés plus loin en montrant où et comment se déroulait le processus à l’aide d’une chimie développée par l’équipe de Raphaël Rodriguez (CNRS/Inserm/Curie/Université PSL). C’est au cœur des lysosomes, ces mini-usines de traitement des déchets, qu’a lieu l’événement initial à l’origine de réactions en cascade dans les autres organites cellulaires. Dans ce compartiment lysosomal, le fer réagit avec du peroxyde d’hydrogène, générant des radicaux oxygénés, qui endommagent les membranes cellulaires. Cette réaction se propage alors en chaîne dans la cellule, formant des liquides peroxydés dans les membranes et entraînant la mort cellulaire.

Après avoir identifié des composés pro ou anti-ferroptose au sein de la cellule, les scientifiques ont développé une nouvelle classe de molécules synthétiques capables d’induire la ferroptose : les dégradeurs de phospholipides. Ces molécules ont comme caractéristiques de s’accumuler dans les lysosomes par endocytose et d’exacerber la réactivité du fer. L’une d’entre elles, la fentomycine (Fento-1) a été conçue pour être fluorescente de sorte que les chercheurs puissent suivre son parcours cellulaire.

Premières preuves pour les dégradeurs de phospholipides

C’est ainsi que l’équipe a pu confirmer par microscopie de fluorescence sa localisation dans les lysosomes mais aussi observer une réduction significative de la croissance tumorale dans des modèles précliniques de cancers du sein métastatiques. Les chercheurs ont également confirmé un effet cytotoxique sur des biopsies de patients atteints de cancers connus pour être difficiles à traiter avec les chimiothérapies conventionnelles (pancréas, sarcomes).

Des études cliniques sont désormais « nécessaires pour démontrer que cette capacité d’induire la ferroptose pourra être une voie thérapeutique complémentaire (…) dans la lutte contre le cancer en ciblant particulièrement les cellules cancéreuses pro-métastatiques et réfractaires aux traitements conventionnels », conclut le communiqué.