Bien que le vénétoclax permette d’obtenir un taux élevé de rémission dans la leucémie lymphoïde chronique (LLC), la plupart des patients rechutent...
La mutation Gly101Val de BCL2 en cause dans la résistance au vénétoclax
Sur 15 patients en rechute prélevés avant et après traitement par vénétoclax, une équipe australienne a identifié chez 7 d'entre eux une nouvelle mutation Gly101Val sur la protéine BCL2. Cette mutation ne se trouvait que sur les prélèvements post-traitement, jamais avant. De même, elle n’a jamais été retrouvée dans un groupe témoin de 400 patients atteints d’hémopathies mais n’ayant jamais reçu de vénétoclax. Elle était détectable après 19 à 42 mois de traitement, son apparition précédant de plusieurs mois la rechute clinique. Cette mutation Gly101Val réduit significativement l’affinité du BCL2 pour le venetoclax, contrant son effet apoptotique. Cette étude apporte un nouvel éclairage sur les mécanismes de la résistance au venetoclax et pourrait fournir un potentiel biomarqueur de la rechute. Pour le Pr Piers Blombery (Melbourne), « la mutation Gly101Val pourrait être systématiquement recherchée chez les patients sous traitement pour éventuellement envisager de remplacer le vénétoclax par d’autres molécules ». Mais un certain nombre de questions restent posées. Si la mutation BCL2 peut être impliquée dans la rechute de la LLC chez certains patients traités par le vénétoclax, elle n’apporte pas de réponse au sujet de la rechute des 8 personnes sur 15 chez qui elle n’a pas été retrouvée. De plus, chez les porteurs de la mutation, les cellules qui ne la présentaient pas contribuaient aussi à la progression de la maladie. D’autres facteurs interviennent donc dans la résistance au traitement. Une deuxième mutation provoquant la résistance au vénétoclax a d’ailleurs été mise en évidence chez un patient non porteur de la mutation BCL2. « Il est essentiel d’envisager plusieurs angles d’attaque dans cette maladie qui a de multiples astuces génomiques dans sa manche, avec peut-être des associations vénétoclax/rituximab par exemple plutôt qu’une monothérapie », conclut le Pr Blombery (1).
Les mutations de BTK impliquées dans la résistance à l'ibrutinib
Diverses études sur le suivi au long cours des patients atteints de LLC traités par ibrutinib montrent que la résistance au traitement est étroitement corrélée à l’apparition de mutations de BTK (C481S en particulier) et PLCγ2. Une étude multicentrique du groupe FILO (French Innovative Leukemia Organization) s’est intéressée à ces mutations et à leur évolution dans la vraie vie, y compris chez les patients répondant toujours au traitement. L’ibrutinib est disponible en France depuis 2014 ce qui a permis de suivre une cohorte de 204 patients ayant débuté l’ibrutinib entre février 2014 et avril 2015. Trois ans après, seulement 63 (31 %) étaient toujours sous traitement, et des échantillons sanguins ont pu être recueillis chez 57 d’entre eux. L’ibrutinib a permis d’obtenir 31 % de réponses complètes, 56 % de réponses partielles, et 13 % de réponses partielles avec lymphocytose mais aucun patient n’avait obtenu une MRD (maladie résiduelle minimale) négative.
L’analyse du profil génétique a été menée chez les 30 sujets dont le taux de lymphocytes B monoclonaux était supérieur à 0,5 g/l. Elle met en évidence une mutation BTK chez 17 patients, et une mutation PLCγ2 chez 4 personnes (13 %). La mutation PLCγ2 était toujours associée à une mutation de BTK et TP53, par contre aucune corrélation n’a été constatée entre la mutation de BTK et les autres mutations. La maladie a évolué chez 14 sur 17 porteurs de la mutation de BTK 14, chez 2 sur les 13 sans cette mutation. Cette étude confirme l’impact de la mutation de BTK sur la progression de la maladie, mais aussi la précocité de l’apparition des mutations BTK et PLCγ2 chez les répondeurs au long cours bien avant les manifestations de progression de la maladie. « Doit-on rechercher systématiquement ces mutations chez les répondeurs au long cours à l’ibrutinib, et leur mise en évidence en l’absence de progression clinique de la maladie doit-elle modifier la prise en charge ? », s’interroge la Dr Anne Quinquenel de Reims (2).
(1) Blombery Piers. Late-breaking abstracts session ASH, publiée dans Cancer Discov. 2018 Dec 4. pii: CD-18-1119. doi: 10.1158/2159-8290.CD-18-1119. « Acquisition of the recurrent Gly101Val mutation in BCL2 confers resistance to venetoclax in patients with progressive chronic lymphocytic leukemia », Blombery & Anderson
(2) Anne Quinquenel1 & Luc Mathieu Fornecker, oral abstract 584
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