Anticancéreux : leur efficacité repose souvent sur l'activation d'une autre cible que celle attendue

Par Dr Irène Drogou
Publié le 13/09/2019
- Mis à jour le 13/09/2019

Crédit photo : PHANIE

Des chercheurs du Cold Spring Harbor Laboratory, à New York, montrent dans « Science Translational Medicine » que de nombreux anticancéreux testés dans des essais cliniques doivent leur efficacité non pas à l'activation de la cible attendue, au niveau de la cellule tumorale, mais à des effets « off-targets » (ou hors cible). Pour les auteurs, ces résultats surprenants pourraient expliquer le fort taux d'échec dans les essais cliniques des molécules développées. Près de 97 % d'entre elles n'arrivent pas sur le marché soit par manque d'efficacité, soit par toxicité élevée. 

Tout est parti d'une observation très étonnante faite par l'équipe dirigée par Jason Sheltzer. Le gène MELK code une protéine considérée comme essentielle à plusieurs types de cancer. Or lorsque l'équipe l'élimine (à l'aide des ciseaux moléculaires CRISPR-Cas9), cela n'affecte pas la croissance tumorale. De plus, les chercheurs ont eu la 2e surprise de constater qu'un inhibiteur de MELK en développement (phase 2), appelé OTS167, reste tout aussi efficace contre les tumeurs... alors que celles-ci ont précisément été privées du gène MELK !

La preuve avec dix molécules testées dans les essais

De là est née, chez les scientifiques, l'idée que la cible de certains candidats antitumoraux n'est en réalité pas si essentielle et qu'au final ces molécules peuvent s'avérer efficaces en interagissant avec d'autres protéines que la cible présumée.

Une hypothèse que les chercheurs américains ont validé sur 10 autres molécules actuellement testées en recherche, dans au moins 29 essais cliniques totalisant 1 000 patients. Ces candidats étaient censés cibler l'une des 6 protéines considérées comme essentielles au cancer dans plus de 180 publications.

Utiliser CRISPR en préclinique

Contrairement aux précédentes études fondées sur l'obtention du silence ARN, l'équipe a encore observé que les molécules candidates ne tuaient pas les cellules cancéreuses en inhibant leurs protéines cibles, puisqu'elles continuaient à être efficaces chez des cellules déficientes de la cible. Ces molécules agissaient via des effets hors cible.

Ainsi, les chercheurs ont réussi à identifier la réelle cible du candidat OTS964, censé cibler l'enzyme PBK : il s'agit en réalité d'une autre enzyme, appelée CDK11. 

Pour les auteurs, ces observations plaident, en recherche, pour une approche plus rigoureuse dans les essais précliniques afin de vérifier que le futur médicament agit bel et bien comme il est supposé le faire. À ce titre, la technologie d'édition CRISPR s'avère très intéressante et sans doute plus performante que l'extinction ARN, écrivent les auteurs. « Avec cette connaissance, nous pourrons mieux atteindre la promesse de la médecine de précision », estime Jason Sheltzer. 

 


Source : lequotidiendumedecin.fr