Par le Pr Hang Korng Ea (Hôpital Lariboisière, Paris)
INTRODUCTION
La goutte est le rhumatisme inflammatoire le plus fréquent de l’adulte. Elle est due à la présence des cristaux d’urate monosodique (UMS) qui se forment après une élévation chronique de l’uricémie au-delà du seuil de saturation de l’urate situé autour de 420 µmol/L (70 mg/L). La détection de ces cristaux par les macrophages résidents déclenche une réaction inflammatoire intense, à l’origine de la crise de goutte qui est dépendante de la production de l’interleukine (IL)-1β.
Alors que la goutte est associée à une mortalité accrue, elle reste mal prise en charge malgré des traitements hypo-uricémiants (THU) très efficaces.
Des données récentes sur la physiopathologie des crises et leurs conséquences systémiques, notamment cardiovasculaires (CV), ainsi que sur les processus de dissolution des cristaux d’urates ont amené à revoir les stratégies thérapeutiques. Les recommandations nationales et internationales préconisent une initiation du THU dès la première crise en adoptant une stratégie de traitement à la cible, associée à une prophylaxie des crises suffisamment longue et privilégiant la colchicine.
ÉPIDÉMIOLOGIE
La goutte touche entre 45 et 53 millions de personnes dans le monde, proportion qui a doublé en l’espace de 30-40 ans. Sa prévalence est estimée à 1 % en France, plus de 3 % en Angleterre et 5 % aux États-Unis (1, 2).
Elle touche surtout l’homme et sa prévalence augmente avec l’âge.
La goutte chez les femmes s’observe surtout après la ménopause car les œstrogènes sont uricosuriques. La survenue d’une goutte chez des femmes en âge de procréer doit faire rechercher une forme familiale (par exemple, goutte génétique due à une mutation du gène Umod), une prise de diurétique ou une maladie rénale chronique.
La goutte est associée à une mortalité accrue et prématurée avec un risque relatif de mortalité CV estimé à 1,45 (3). Cette mortalité accrue est liée aux comorbidités associées à la goutte mais aussi inhérente à la maladie. Les cristaux d’UMS sont responsables d’une inflammation récidivante qui contribue au développement de l’athérosclérose, aux ruptures de plaques et aux événements CV (4, 5). Les crises de goutte sont associées pendant 1 à 4 mois à un risque augmenté de 70 à 93 % d’événements CV sévères (Mace) (5, 6). Le rôle de l’inflammation dans les ruptures de plaque et la survenue des Mace chez des patients avec des antécédents CV est soutenu par plusieurs essais cliniques randomisés inclus dans une méta-analyse récente. Ainsi, l’inhibition de l’IL-6 réduit le risque d’infarctus du myocarde de 17 %, celle de l’IL-1 par un anticorps monoclonal diminue le risque d’insuffisance cardiaque de 62 % (7, 8).
FACTEURS DE RISQUE D’HYPERURICÉMIE
Définie par un taux sanguin d’uricémie supérieur à 420 µmol/L (70 mg/L), l’hyperuricémie, est nécessaire à la formation des cristaux d’UMS mais elle n’est pas suffisante dans la mesure où seuls 30-40 % des patients hyperuricémiques ont des dépôts de cristaux d’UMS. D’autres facteurs environnementaux favorisent la formation des cristaux d’UMS, comme la température, le pH des tissus, la dégradation des cartilages.
L’hyperuricémie des patients goutteux est due le plus souvent à un défaut d’excrétion urinaire de l’urate avec une fraction d’excrétion urinaire diminuée en dessous de 5 % contre une valeur normale entre 6 et 8 % dans la population générale.
Cette excrétion de l’urate est régulée par de nombreux gènes. Des études génétiques, dont celles portant sur des jumeaux, montrent que 30 à 60 % de la variance de l’uricémie est expliquée par la génétique (9, 10).
Inversement, l’alimentation explique moins de 5 % de la variance de l’uricémie (11). Cependant, sur un terrain génétique favorisant, une alimentation riche en purine amplifie l’effet génétique et multiplie le risque de développer une hyperuricémie et une goutte incidente (12). L’alimentation augmente l’uricémie de façon directe par dégradation des purines alimentaires et par effet indirect en favorisant l’obésité, les dyslipidémies et l’insulinorésistance.
Certains aliments favorisent, indépendamment de leur effet sur l’uricémie, la survenue des crises de goutte, comme l’alcool, des aliments riches en purine, alors que d’autres diminuent le risque de crise, comme les cerises et les produits laitiers.
Les principales causes d’hyperuricémie sont résumées ci-dessous.
DIAGNOSTIC DE LA CRISE DE GOUTTE
> Contexte évocateur et diagnostic de certitude
La crise de goutte survient typiquement en deuxième moitié de nuit, débute de façon brutale, et augmente rapidement en intensité avec une douleur maximale atteinte en moins de 24 heures.
Elle s’accompagne d’un gonflement, d’une rougeur pivoine, d’une chaleur et d’une impotence fonctionnelle.
La première crise touche dans plus de 70 % des cas le pied, en particulier la métatarsophalangienne du premier rayon (MTP1). Elle est le plus souvent mono-articulaire mais peut aussi être oligo- ou plus rarement polyarticulaire.
L’évolution caractéristique d’une crise de goutte est autorésolutive avec un arrêt spontané de la crise en 7-10 jours.
Le diagnostic définitif et certain de la goutte est toujours basé sur la mise en évidence des cristaux d’urate de sodium, soit dans le liquide articulaire, soit en ponctionnant un tophus. Il ne peut pas être porté uniquement sur une hyperuricémie isolée.
La recherche des cristaux d’urate doit être effectuée chez tout patient souffrant d’arthrite, en particulier de rhumatisme inflammatoire inclassé.
> En l’absence de liquide articulaire analysable
Lorsque l’analyse du liquide articulaire n’est pas possible, par exemple en cas d’atteinte des petites articulations, le diagnostic peut être porté devant la présence d’éléments évocateurs (mais non spécifiques) dits « critères de Nijmegen », en pondérant chaque item (voir tableau 1). Un score < 4 permettrait d’écarter le diagnostic et un score ≥ 8 permettrait de porter le diagnostic avec certitude dans 80 % des cas (13).
Le caractère brutal de la crise est très évocateur, il est le plus souvent plus aigu qu’une arthrite septique, avec un maximum en moins de 12 heures.
L’hyperuricémie pendant la crise est un élément fort pour le diagnostic mais non suffisant. Elle peut être normale pendant la crise. En revanche, en dehors d’une crise, l’uricémie d’une goutte non traitée est toujours élevée.
Une uricémie normale au dehors d’une crise élimine, chez un patient sans THU, le diagnostic de goutte.
En l’absence de liquide articulaire analysable, les dépôts de cristaux d’UMS peuvent être recherchés par échographie ou scanner double énergie (DECT).
Deux signes échographiques ont une grande spécificité : le double contour et la présence de tophus. Les signes échographiques de dépôts de cristaux d’UMS sont principalement cherchés aux MTP1 et aux genoux (trochlée surtout). Le double contour, dû à la présence de dépôts uratiques à la surface du cartilage articulaire, qui forment une ligne hyperéchogène anormale, parallèle à l’os sous-chondral, est hyperéchogène. Les tophus, qui correspondent à des amas uratiques dans la synoviale et les tissus abarticulaires, se présentent comme des masses contenant de nombreux spots hyperéchogènes. Ces signes disparaissent lors des THU bien conduits.
Le DECT peut être utile en révélant la présence de dépôts dans des zones peu accessibles à l’échographie, le rachis par exemple. Il utilise deux faisceaux de rayons X d’énergies distinctes, ce qui permet de différencier les dépôts d’urate des tissus normaux et des dépôts calciques par leurs spectres d’absorption.
LE TRAITEMENT HYPO-URICÉMIANT (THU)
Il faut distinguer le THU, qui est le traitement curateur permettant la dissolution des cristaux lorsque l’uricémie cible est maintenue de façon prolongée en dessous de 300 µmol/L, du traitement de la crise, qui est un traitement symptomatique de la maladie .
> Indications
Les recommandations nationales et internationales préconisent désormais l’introduction du THU dès la première crise, en particulier chez des patients jeunes, ou ayant une uricémie élevée (> 480 µmol/L soit 80 mg/L) ou des antécédents CV (14, 15).
Un traitement précoce permet de faciliter la dissolution des cristaux (dès la première crise, des cristaux visibles à l’échographie sont retrouvés dans 30 à 40 % des cas), de réduire le risque de crise ultérieure et de limiter l’aggravation de la maladie et de ses comorbidités.
En revanche, l’hyperuricémie isolée n’est pas une indication de traitement sauf si l’on détecte des dépôts à l’échographie chez des patients à haut risque CV.
> Objectifs thérapeutiques
Afin de permettre la dissolution des cristaux et la guérison de la maladie, une uricémie cible < 300 µmol/L (50 mg/L) est préconisée, voire < 240 µmol/L (40 mg/L) en début du THU pour accélérer la dissolution des cristaux, et par conséquent la guérison de la maladie.
Chez des patients avec une goutte tophacée, l’uricémie initiale doit être la plus faible possible, en dessous de 200 µmol/L pour accélérer la vitesse de dissolution des cristaux. En effet, avec une uricémie cible entre 300 et 360 µmol/L, la dissolution des cristaux est très lente, et plus de 40 % des patients ont encore des cristaux détectables par échographie après deux ans de THU (16).
> Mise en œuvre
Le THU est débuté à distance d’une crise et initié à faible dose pour améliorer la tolérance (diminution du risque de crise et d’allergie grave à l’allopurinol).
Il est associé à une prophylaxie des crises pendant au moins six mois et jusqu’à disparition des tophus cliniques. Les données actuelles suggèrent un maintien prolongé de la prophylaxie jusqu’à la disparition des dépôts de cristaux d’UMS vérifiée par des échographies répétées. En effet, la présence des cristaux d’UMS est associée à un risque de crise de goutte qui elle-même augmente le risque d’événement CV (5, 6). Or, un traitement par faible dose de colchicine réduit les événements CV chez des patients avec antécédents de maladies CV et/ou coronariennes (17, 18).
Le THU repose sur les inhibiteurs de la xanthine oxydase que sont l’allopurinol et le fébuxostat. Ces deux traitements ne doivent pas être associés à l’azathioprine (risque accru d’aplasie en raison d’une accumulation de l’azathioprine qui est métabolisée par la xanthine oxydase).
> Choix de la molécule
Le choix de la molécule doit être adapté à la fonction rénale et au risque d’allergie.
● L’allopurinol
Les recommandations préconisent l’utilisation de l’allopurinol en première intention chez des patients avec une clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min/1,73 m2 et en l’absence d’antécédent d’allergie à l’allopurinol.
Les modalités de prescription de l’allopurinol sont résumées dans le tableau 2 :
– traitement initié à 50 mg/jour avec une augmentation progressive mensuelle jusqu’à obtention de l’uricémie cible inférieure à 300 µmol/L. Les posologies peuvent être augmentées si besoin jusqu’à 600 à 800 mg par jour maximum ;
– associée à une prophylaxie par colchicine 0,5 mg/jour pendant au moins six mois, voire probablement jusqu’à disparition des dépôts de cristaux d’UMS. La prophylaxie par colchicine permet de réduire les crises, même lorsque l’allopurinol est initié à faible dose (19).
En cas de crise, l’allopurinol est poursuivi et un traitement de la crise mis en place.
Le principal risque de l’allopurinol est l’allergie cutanée grave sous forme de Dress ou de syndrome de Lyell qui survient dans 0,3 % des cas.
L’allergie grave est associée à un risque de mortalité de 25 à 30 %. Dans plus de 95 % des cas, elle s’observe dans les trois premiers mois du traitement, avec un pic à 21 jours. Les facteurs de risque de l’allergie grave sont le portage de l’antigène HLA B5801, une initiation de l’allopurinol à forte dose (ratio dose initiale/clairance de la créatinine supérieur à 1), la maladie rénale chronique sévère, l’utilisation de diurétique et le sexe féminin. La prévalence de l’antigène HLA B5801 varie selon les ethnies : elle est rare chez les Caucasiens, les Hispaniques mais très importante dans la population asiatique (Chine, origine Han, Corée, Vietnam, Thaïlande, Taïwan) sauf les Japonais, et en Afrique subsaharienne. Chez les patients porteurs de l’antigène HLA B5801, il est conseillé d’utiliser le fébuxostat.
● Le fébuxostat
En cas de clairance de la créatinine < 30 ml/min/1,73 m2 ou d’antécédents d’allergie à l’allopurinol, le THU repose sur le fébuxostat.
Les principes de prescription du fébuxostat sont identiques à celles de l’allopurinol avec une initiation à faible dose : 20 mg/jour, soit ½ cp tous les deux jours pendant un mois puis, ½ cp par jour… jusqu’à obtention de l’uricémie cible.
Chez les patients avec de lourds antécédents CV, le traitement par fébuxostat est associé à un risque d’événements CV plus élevé qu’un traitement par allopurinol. Cependant, le risque CV d’une goutte non traitée est plus important que celui associé au fébuxostat. En pratique, en l’absence d’alternative thérapeutique (contre-indication de l’allopurinol, maladie rénale sévère avec clairance de la créatinine < 30 ml/min/1,73 m2), le fébuxostat est préconisé, en l’initiant à très faible dose et en discutant avec le patient de ce risque potentiel.
Le fébuxostat peut aussi déclencher des allergies graves.
LE TRAITEMENT DE LA CRISE
Le traitement de la crise doit être débuté dès les premières prémices, que les patients reconnaissent habituellement. Une initiation précoce du traitement semble plus efficace.
Il existe 4 modalités thérapeutiques : la colchicine, les anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS), les corticoïdes et les inhibiteurs de l’IL-1β. Ces derniers sont réservés aux patients chez qui les autres options sont contre-indiquées ou ont été inefficaces ou mal tolérées. Le choix des traitements dépend des comorbidités et des contre-indications.
● La colchicine
La colchicine prescrite à faible dose (1,5 mg/jour) est aussi efficace que des doses plus fortes, avec dix fois moins d’effet secondaire digestif (21). Les recommandations françaises et internationales préconisent donc désormais une dose de 1 mg suivie une heure plus tard d’un ½ cp (0,5 mg) pour le premier jour. Pour les jours suivants, il est conseillé de poursuivre ½ cp trois fois par jour jusqu’à la disparition de la crise.
En fin de crise, la colchicine est poursuivie à dose prophylactique jusqu’à l’introduction du THU. Les données actuelles incitent à maintenir la colchicine à dose prophylactique au décours du traitement de la crise afin de diminuer le risque d’événement CV.
Avant tout prescription de la colchicine, vérifier les interactions médicamenteuses, qui sont nombreuses.
Il faut rappeler notamment l’association contre-indiquée entre colchicine et macrolides, par exemple l’azithromycine. Les autres interactions médicamenteuses à prendre en considération sont la ciclosporine, le kétoconazole, le ritonavir, ainsi que les inhibiteurs des canaux calciques – vérapamil, diltiazem – et les antivitamines K. Ces interactions sont à l’origine de la majorité des accidents sévères.
Rappelons que douleur abdominale et diarrhées sont des signes de surdosage, raison pour laquelle il est fortement déconseillé de prescrire l’association de colchicine et d’opium, qui masque la diarrhée.
La colchicine est déconseillée dès que le DFG s’abaisse en dessous de 30 ml/min/1,73 m2.
● AINS et corticoïdes
Les AINS et les corticoïdes ont une efficacité équivalente à la colchicine mais sont plus à risque de complications chez les patients goutteux. Ils peuvent être proposés en cas de contre-indications, d’intolérance ou d’inefficacité de la colchicine. La corticothérapie est efficace avec une dose de prednisone à 30 mg/jour. De même, les bloqueurs de l’IL-1β sont efficaces, ils peuvent être proposés chez des patients avec maladies rénales sévères où l’utilisation prolongée et répétée des corticoïdes peut décompenser les comorbidités de la goutte.
La durée de prescription de ces traitements de la crise n’est pas codifiée, elle peut être interrompue dès régression de la douleur et des signes inflammatoires locaux.
MESURES HYGIÉNODIÉTÉTIQUES ET ÉDUCATION THÉRAPEUTIQUE
La prise en charge doit comprendre une éducation du patient, qui est sans doute l’un des aspects les plus importants. L’éducation augmente l’adhérence aux THU qui est un élément central de la guérison. Il est conseillé d’adresser les patients dans les centres spécialisés qui offrent des séances d’éducation thérapeutique.
Concernant les mesures hygiénodiététiques, insistez sur l’arrêt des boissons (alcools forts, bière et sodas sucrés) associé à une alimentation diversifiée et limitée en protéine animale (comme recommandé en population générale). Un régime hypocalorique est conseillé chez des patients obèses. Arrêter les aliments déclencheurs de crise s’ils sont identifiés par les patients.
En résumé
■ La goutte est une maladie sévère à ne pas négliger. Mal prise en charge, elle augmente la mortalité. À l’inverse, une prise en charge optimale permet la guérison.
■ Un THU est préconisé dès après la première crise, afin de dissoudre les cristaux pathogènes en abaissant de façon prolongée l’uricémie en dessous de 50 mg/L (300 µmol/L) voire plus bas chez certains patients.
■ Le THU nécessite toujours une titration avec augmentation progressive. Il est associé à une prophylaxie des crises par faible dose de colchicine jusqu’à disparition des dépôts, vérifiée par échographie.
■ L’hyperuricémie isolée n’est pas une indication à un THU.
■ Pour le traitement de la crise, de faibles doses de colchicine sont aussi efficaces que des doses plus fortes avec moins d’effets indésirables digestifs.
■ Avant toute prescription de la colchicine, vérifier les interactions médicamenteuses.
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