Une équipe française de l’Institut Cochin (INSERM, CNRS, Université Paris-Descartes) a réussi à reconstituer in vitro un tissu muqueux urétral et à filmer le passage du VIH d’un lymphocyte T infecté, mimant ceux qu'on trouve dans tous les fluides génitaux infectieux, à une cellule épithéliale via une synapse virologique, puis la transcytose du virus à travers la cellule épithéliale, avant d’atteindre la cellule cible, le macrophage tissulaire. Cette découverte a été publiée dans « Cell Reports ». Morgane Bomsel, biologiste moléculaire à l’institut Cochin et auteure principale de l’article, présente au « Quotidien » les implications de cette découverte.
La transmission sexuelle du VIH est le mode d’infection le plus courant mais les premières étapes de l’infection des tissus génitaux muqueux, masculins encore moins que féminins, sont mal compris. L’équipe a tout d’abord construit in vitro un modèle de muqueuse urétrale pour pouvoir observer la transmission du VIH. « Nous avions par le passé construit une seule couche de cellules épithéliales et montré que les cellules T étaient capables de produire du virus localement et que celui-ci passait à travers l’épithélium, mais c’était sur des cellules isolées, grâce à des mesures biochimiques de protéines virales, ou morphologiquement après avoir fixé les cellules, et nous n'avions pas pris en compte l’architecture du tissu muqueux », indique Morgane Bomsel au « Quotidien ». « Pour observer les premières étapes de l'infection muqueuse, nous avons voulu recréer ce tissu de manière plus complexe. Nous avons donc formé une sous-couche du tissu (le stroma), dans laquelle sont insérées des cellules immunitaires (ici, des macrophages), et sur laquelle a été posée une couche étanche de cellules épithéliales, l’ensemble étant capable de secréter des chimiokines et des cytokines. »
Synapse virologique et transcytose à travers des cellules épithéliales
Les chercheurs ont choisi comme cellules immunitaires des macrophages car ce sont les cellules qui sont présentes au niveau de l’urètre (et non des cellules de Langherans, qui sont les cellules cibles au niveau du prépuce ou de la muqueuse vaginale). « On savait depuis longtemps que la transmission de cellule à cellule, par synapse virologique, était plus efficace qu’avec un virus libre dans le sang », rappelle Morgane Bomsel. « En recréant in vitro ce tissu muqueux, nous avons observé en temps réel le contact étroit entre la cellule infectée et la cellule épithéliale à la surface de la muqueuse via cette synapse virologique qui induit la sécrétion massive polarisée vers l’épithélium de virus. Le virus traverse ensuite l’épithélium sans l’infecter et ressort dans le stroma pour infecter immédiatement la cellule cible, ici le macrophage. »
Étonnamment, le macrophage est comme attiré sous la cellule épithéliale, juste sous celle-ci, où la synapse s’est formée de l’autre côté de la cellule, où il « attend » le virus. « On pensait que, le macrophage étant une cellule assez dynamique, il était infecté par exemple en émettant des pseudopodes, ou en passant au niveau des jonctions épithéliales, mais en fait, il est là à attendre, de manière assez statique, mais au bon endroit, jusqu’à l’arrivée du virus », ajoute la chercheuse.
Vue d’un lymphocyte T (en vert) au contact d’une cellule épithéliale urétrale et qui forme une synapse virologique permettant de transférer le virus (d’autres vidéos sont disponibles dans l’article de Cell Reports)
Shock and kill
Les chercheurs ont confirmé que les macrophages étaient bien infectés et produisaient du virus et qu’ils ne capturaient pas seulement ce dernier. « Et comme tous les macrophages, après environ trois semaines d’infection, ils cessent de produire du virus (contrairement aux lymphocytes T qui en produisent jusqu’à leur mort) : ils deviennent alors des réservoirs pour le virus, ce qui empêche son éradication dans l’organisme », souligne Morgane Bomsel. « Or, nous avons pu réactiver les macrophages sur cette muqueuse in vitro et redémarrer une infection. Le but est à terme d’utiliser un vaccin prophylactique au niveau de la muqueuse pour mener à bien la stratégie du shock and kill. »
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