Le diabète de type 1 (DT1) induit par les inhibiteurs de checkpoint est un effet indésirable rare de cette immunothérapie du cancer (1 à 2 % des patients). Des chercheurs du Health Jonsson Comprehensive Cancer Center à l’Université de Californie (UCLA) ont découvert que l’administration concomitante d’inhibiteurs de la Janus Kinase (JAKi) peut stopper l’attaque auto-immune contre les cellules bêta des îlots de Langerhans dans le pancréas et, dans certains cas, réparer les dommages déjà causés.
Une avancée notable alors que le DT1 induit par les inhibiteurs de checkpoint est habituellement permanent et expose les patients à des complications potentiellement mortelles (80 à 90 % des patients en acidocétose).
Ces observations, publiées dans JCI Insights, ont été faites dans des modèles précliniques et l’équipe travaille désormais au lancement d’un premier essai clinique chez l’humain. Les chercheurs assurent par ailleurs que les JAKi ne compromettent pas l’efficacité des traitements anticancéreux. « C'est l'une des premières fois que nous avons trouvé un moyen d'intervenir de manière significative sur ces toxicités, a déclaré la Pr Melissa Lechner, autrice senior de l'étude dans un communiqué de l’UCLA. Alors que de plus en plus de patients reçoivent une immunothérapie pour des cancers à un stade précoce et potentiellement curables, la prévention des dommages auto-immuns à long terme devient une partie essentielle des soins de survie. Cette étude nous rapproche de la protection des patients sans compromettre les avantages vitaux de leur traitement. »
Les JAKi sont indiqués en France dans plusieurs maladies inflammatoires chroniques telles que la polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique, l’arthrite juvénile idiopathique, la rectocolite hémorragique, la dermatite atopique ou encore la pelade.
L'étude a été financée en partie par des subventions des National Institutes of Health (NIH), de la Doris Duke Charitable Foundation, de la Aramont Charitable Foundation et du Parker Institute for Cancer Immunotherapy.
Identification des lymphocytes T CD4 +
Alors que les recherches antérieures s'étaient concentrées sur les lymphocytes T CD8+, l'équipe a découvert que l’expansion des cellules T folliculaires auxiliaires (Tfh) CD4+ exprimant l’IL-21 et les interférons gamma (IFNγ) jouait un rôle majeur dans l'attaque auto-immune contre les cellules bêta. Or les JAKi bloquent les voies de l’IL-21 et des IFNγ.
Après avoir administré du ruxolitinib (JAKi 1/2) à des souris sous inhibiteurs de checkpoint, les chercheurs ont constaté que le JAKi bloquait bien les cytokines et empêchait l’apparition du DT1. Le nombre de cellules Tfh infiltrant les îlots a diminué, ce qui signifie que le JAKi était capable de bloquer la production de cytokines, mais aussi la différenciation cellulaire de la population lymphocytaire. Enfin, chez les souris dont le DT1 était déclaré, la glycémie s’est normalisée, « laissant entrevoir la possibilité non seulement de prévenir la maladie, mais aussi de l’inverser ». « Il s'agit de la première étude à identifier les cellules Tfh et la voie IL-21/IFNγ comme des facteurs clés du DT1 induit par les inhibiteurs de points de contrôle », a fait valoir la Pr Lechner.
Et la toxicité thyroïdienne des inhibiteurs de checkpoint ?
Précédemment, l’équipe de recherche californienne avait montré que la population des cellules T folliculaires auxiliaires (Tfh) était impliquée dans la toxicité thyroïdienne liée aux inhibiteurs de checkpoint. Ces nouvelles découvertes suggèrent un mécanisme commun à de multiples effets secondaires auto-immuns. Ces cellules pourraient être utilisées comme biomarqueur prédictif du risque de toxicité.
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