Une équipe de la Cleveland Clinic établit un lien entre les bactéries tumorales et la résistance à l'immunothérapie dans les carcinomes épidermoïdes de la tête et du cou. Dans deux études publiées dans Nature Cancer, les scientifiques montrent que les bactéries présentes au sein de la tumeur installent une immunosuppression et favorisent l’émergence de résistance à l’immunothérapie. Selon eux, ces découvertes ouvrent désormais la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques de sélection des patients et d’antibiothérapies ciblées.
« Ces études attirent l'attention de la recherche sur la résistance à l'immunothérapie au-delà de la génétique tumorale, vers des facteurs inattendus tels que le microbiome tumoral », a déclaré le Dr Timothy Chan, auteur principal de l'un des articles, dans un communiqué de la Cleveland Clinic. « Les efforts visant à comprendre cette variabilité [de réponse] se sont largement concentrés sur la génétique de l’hôte et de la tumeur, mais l’attention se tourne de plus en plus vers les caractéristiques du micro-environnement tumoral, y compris les micro-organismes infiltrant la tumeur », soulignent les Drs Sachin Jhawar et Daniel Spakowicz dans un commentaire paru dans Nature Cancer également.
Un biomarqueur plus puissant que le score PD-1
Dans le premier article, les scientifiques ont effectué une analyse des données de l'essai clinique de phase 3 Javelin HN100 (n = 600) qui visait à déterminer si l'ajout d'une immunothérapie anti-PD-L1 (avélumab) à la chimioradiothérapie standard améliorait les résultats chez les patients atteints d'un carcinome épidermoïde de la tête et du cou. Ils ont ainsi révélé que les patients présentant des niveaux élevés de bactéries tumorales obtiennent de moins bons résultats avec l'immunothérapie qu'avec la chimioradiothérapie standard avec une survie sans progression moins bonne.
L’équipe a également observé que, chez les patients répondant à l’immunothérapie, l’infiltration lymphoïde est prédominante tandis que chez les non-répondeurs, elle est myéloïde et/ou stromale avec une présence locale accrue de neutrophiles. De plus, les chercheurs relèvent une association entre réponse à l’avélumab et présence de Fusobacterium, une bactérie typiquement élevé dans les tumeurs ORL ; toutefois, ils concluent que la quantité de bactéries (autrement dit la communauté bactérienne) serait plus significative que le type de bactéries présentes.
Dans le deuxième article, les chercheurs ont analysé les données génétiques provenant d'échantillons de tumeurs de patients traités par inhibiteurs de check-point (issus de l’essai Ciao évaluant le durvalumab, un anti-PD-L1 associé ou non au trémélimumab, un anti-CTLA-4, n = 28). D’après leurs observations, certains présentent des niveaux bactériens plus élevés, ce qui est prédictif de la réponse au traitement. La charge bactérienne, indépendamment des espèces présentes, s’est même révélée être un biomarqueur plus performant que ceux utilisés en routine comme la charge mutationnelle tumorale, le score PD-1 ou encore le statut HPV.
Dans des modèles précliniques, ils ont ensuite constaté que les antibiotiques réduisent la taille tumorale et améliorent la réponse immunitaire, tandis que l'ajout de bactéries rend les tumeurs résistantes à l'immunothérapie. Des résultats confirmés dans des échantillons provenant d’essais cliniques menés chez des patients atteints d’un cancer de la tête et du cou (Hartwig Medical Foundation).
Un essai clinique en cours évaluant l’antibiothérapie
Forte de ces deux études, l’équipe de la Cleveland Clinic conclut que, dans les carcinomes épidermoïdes de la tête et du cou, des niveaux élevés de bactéries dans la tumeur attirent les neutrophiles qui, en luttant contre les infections bactériennes, affaiblissent le système immunitaire localement (suppression des lymphocytes T CD8+), ce qui entraîne une résistance à l’immunothérapie.
À partir de ces premières données, une co-autrice a annoncé – dans un communiqué de presse la Cleveland Clinic – avoir lancé un essai clinique afin de tester si les antibiotiques peuvent réduire les niveaux de microbiome tumoral et stimuler la réponse à l'immunothérapie chez les patients atteints d'un carcinome épidermoïde de la tête et du cou. Parallèlement, un autre co-auteur étudie désormais comment les bactéries influencent le développement du cancer et pourquoi certaines tumeurs abritent davantage de bactéries.
Le Dr Chan, quant à lui, explore comment les bactéries pourraient induire des mutations de l'ADN dans les tumeurs. « Ces recherches élargissent notre perspective sur le traitement du cancer et ouvrent la voie au développement de thérapies personnalisées afin d'améliorer les résultats pour les patients », a déclaré le Dr Daniel McGrail. « Ces données font passer le microbiome tumoral du stade d’idée spéculative à celui de composante fonctionnelle de l’écosystème tumoral, avec des implications pratiques dans le développement de biomarqueurs et de stratégies thérapeutiques. Le microbiome tumoral pourrait jouer un rôle clé dans les traitements personnalisés », concluent les Drs Jhawar et Spakowicz.
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