Ponatinib (Iclusig), le fil d’Ariad

Ponatinib (Iclusig), le fil d’Ariad

05.01.2015

Fondée en 1991 par le Pr Harvey Berger, Ariad illustre parfaitement la force innovante des start-ups américaines et, en particulier, de celles qui ont grandi autour, et avec le prestigieux MIT de Cambridge (MA), avec la découverte du ponatinib (Iclusig) qui permet de prolonger l’offre thérapeutique dans la leucémie chronique (LMC) ou la leucémie Lymphoplastique Aigue Ph+ (LALPh+)*.

La recherche développée par Ariad repose sur le « structure-based drug design », ce qui consiste à créer une molécule à partir de la connaissance de la protéine cible. Le premier objectif étant les LMC en échec thérapeutique avec les traitements pharmacologiques disponibles (imatinib, nilotinib et dasatinib) et plus particulièrement la mutation T315I qui, dans 15 à 20 % des cas, fait échec à ces traitements.

Après plusieurs tentatives infructueuses, les chercheurs d’Ariad découvrent le ponatinib, premier inhibiteur de la protéine BCR-ABL mutée ou non mutée. L’essai pivot Pace devant confirmer l’efficacité du produit chez des patients atteints de maladie et chez les patients porteurs de la mutation T315I :
- 54 % de réponses cytogénétiques (dont 44 % de réponses complètes) sur les formes chroniques et 70 % chez les patients porteurs de la mutation T315I.
- 58 % de réponses hématologiques dans 58 % des phases accélérées et 31 % des phases blastiques.

La survie à 3 ans atteint 82 % dans les phases chroniques et 59 % dans les phases d’accélération, la médiane de survie globale étant de 7,5 mois pour les formes blastiques.

Les risques du métier

De tels résultats ont conduit à des enregistrements accélérés aux USA et en Europe (AMM en juillet 2013) d’autant que pour de tels patients la seule alternative était la greffe de moelle… avec une mortalité de 30-40 % à un an.

Le développement du ponatinib semblait sans histoire, d’autant que dans l’étude Pace le profil de tolérance apparaissait équivalent à celui des autres anti-tyrosine-kynase. Mais le suivi post-AMM a révélé, dans 20 % des cas, des événements vasculaires occlusifs (EVO), ce qui a conduit à une réévaluation du produit. Celle-ci, effectuée par l’EMEA, n’a pas fait remettre en cause le rapport bénéfice/risque du produit, après échec des autres traitements pharmacologiques.

Iclusig, toujours distribué selon le système dérogation post-ATU devrait donc bientôt être commercialisé en France (il l’est déjà dans plusieurs pays européens). Parallèlement, les responsables d’Ariad élaborent, avec les équipes soignantes, des stratégies pour réduire le risque d’EVO, une piste intéressante pouvant être la réduction des posologies (actuellement 45 mg/j).

* Conférence de presse organisée par Ariad

Ariad en bref
Ariad est un vrai laboratoire de recherche puisque les deux tiers des 300 collaborateurs s’y consacrent. Avec des résultats probants et des promesses importantes : nouvelles indications du ponatinib ( GIST), l’AP26113 dans le cancer du poumon non à petites cellules… sans compter deux molécules qui seront développées sous licences…
La production étant complètement externalisée, les autres collaborateurs d’Ariad animent les sièges de la société aux USA et dans 9 pays d’Europe (16 personnes en France…). On est très loin des modèles de la Big-Pharma !
Dr Alain Marié
Source : Lequotidiendumedecin.fr

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