LE PSCA est surexprimé dans un tiers des cancers primitifs de la prostate, il est constamment présent dans les métastases osseuses et il existe une bonne corrélation entre ses concentrations et le stade de la tumeur. Les auteurs ont récemment découvert un homologue murin (mPSCA) très proche de la protéine humaine. Le mPSCA est exprimé dans les cellules tumorales du modèle murin TRAMP (TRansgenic Adenocarcinoma Mouse Prostate). C'est chez ce type de souris que les chercheurs ont testé l'efficacité d'une stratégie vaccinale hétérologue primo-injection/rappel fondée sur la délivrance d'ADN complémentaire de PSCA par gene gun, suivie, pour le rappel, de l'administration de particules de réplicon d'alphavirus (virus de l'encéphalite équine du Venezuela) encodant le PSCA.
Les Américains montrent d'abord que ce vaccin induit la production de cellules CD4 et CD8 entravant la croissance tumorale. Ainsi, 19 des 25 souris vaccinées n'avaient pas développé de tumeur 52 jours après un challenge par des cellules de cancer prostatique murin TRAMP-C2. Une quantification par cytométrie de flux met en évidence un accroissement significatif du nombre de cellules CD4 (p = 0,0244) chez les animaux vaccinés, par rapport aux contrôles. D'autres expérimentations suggèrent que les cellules CD4 comme les cellules CD8 ont un rôle essentiel dans la régulation de l'immunité protectrice antitumorale.
Ces travaux indiquent aussi que la vaccination induit une expression du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) de classe 1 (expression quasi absente chez les souris TRAMP non stimulées) et une production de cytokines (INF-gamma, TNF-alpha, IL2, IL4 et IL5) au sein de la tumeur prostatique.
Il est également intéressant de noter que les cellules T CD8 mises en évidence chez les souris vaccinées sont spécifiques de l'antigène PSCA murin (évaluations ELISPOT et CTL).
Néoplasie intraépithéliale.
Pour tester la capacité de protection du vaccin, les chercheurs ont inoculé ce dernier à des souris TRAMP âgées de 8 à 10 semaines, après que les animaux eurent développé une néoplasie intra-épithéliale prostatique. Le vaccin à base d'ADN de mPSCA était administré à J0 et un rappel effectué à J16 (le rappel du vaccin contrôle, GFR-VRP, était fait à J60). La survie des souris vaccinées contre l'antigène mPSCA était significativement supérieure à celle des contrôles (p = 0,035) : à J320, 4 souris sur 20 dans le groupe traité ( vs 16/20 dans le groupe contrôle) succombaient à un adénocarcinome prostatique. Globalement, le taux de survie des souris vaccinées contre l'antigène était de 90 % à l'âge de 12 mois.
Par ailleurs, le score de Gleason (évaluation du degré de sévérité du cancer) était beaucoup plus bas, et les colorations PSCA des cellules cancéreuses moins marquées, chez les souris vaccinées par rapport aux contrôles. Les analyses cytologiques mettent aussi en évidence la grande richesse des tissus des souris vaccinées en cellules immunitaires (macrophages, cellules dendritiques, CD4 et CD8 exprimant l'INF-gamma).
Enfin, comme le vaccin mPSCA provoque une réponse immunitaire spécifique contre l'antigène, ne risque-t-il pas d'induire une réaction auto-immune dans les autres tissus où le PSCA est exprimé ? Les auteurs ont évalué les taux du facteur rhumatoïde et des anticorps anti-ssDNA chez les souris vaccinées et chez des souris MRL/lpr âgées comme contrôles. Les titres de ces anticorps étaient, chez la plupart des animaux vaccinés, comparables à ceux trouvés chez les contrôles. Il n'a, par ailleurs, été retrouvé aucune infiltration cellulaire au niveau des organes où s'exprime le PSCA (reins, testicules, côlon, prostate). Il semble donc que la vaste majorité des souris immunisées ne produit pas d'auto-anticorps.
Des perspectives au stade précoce chez l'homme.
Cette étude confirme ainsi l'efficacité du schéma vaccinal hétérologue, où l'ADN de l'antigène et le vecteur viral sont administrés à tour de rôle, en montrant une corrélation entre la production accrue de cellules CD4 et CD8 et l'amélioration de la survie et le ralentissement de la croissance tumorale. Le fait que ces bons résultats ont été obtenus chez des animaux atteints de néoplasie intra-épithéliale prostatique, plutôt qu'un cancer à un stade avancé, suggère qu'un protocole vaccinal de ce type devrait être appliqué, chez l'homme, à un stade précoce du cancer de la prostate, soit quand on observe une élévation du taux de l'antigène spécifique de la prostate (PSA), et avant l'apparition des symptômes de cancer.
(1) M de la Luz Garcia-Hernandez, A Gray, B Hubby, OJ Klinger, WM Kast. « Cancer Res » 2008 ; 68 : (3). Publié en ligne.
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