AFFECTION chronique invalidante, la sclérose en plaques (SEP) est responsable de déficiences multiples et variables selon l'évolution de la maladie et les patients. Il existe une grande variabilité dans la sévérité de la maladie avec des formes bénignes peu invalidantes et des formes sévères pouvant conduire en quelques années à des handicaps lourds.
Dans la SEP, la migration des leucocytes à travers la barrière hémato-encéphalique entraîne le recrutement d'autres cellules à l'origine d'une cascade inflammatoire qui conduit à la démyélinisation et à la dégénérescence neuronale. Cette migration leucocytaire implique l'interaction entre des molécules d'adhésion, les intégrines alpha 4 bêta, présentes sur les cellules endothéliales ; cette interaction est une composante importante de l'inflammation pathologique cérébrale.
Inhibiteur sélectif des molécules d'adhésion.
Premier anticorps monoclonal, utilisé dans le traitement de la SEP, le natalizumab (Tysabri) est le premier inhibiteur sélectif des molécules d'adhésion dans la SEP. En se fixant à la surface des sous-unités alpha 4 des intégrines alpha 4 bêta 1, fortement exprimé à la surface de tous les leucocytes, le natalizumab bloque l'interaction entre l'intégrine alpha 4 bêta 1 et son récepteur endothélial, le VCAM1. Cette inhibition sélective en amont de la cascade inflammatoire intracérébrale empêche la migration des leucocytes à travers la barrière hémato-encéphalique vers le tissu cérébral. Ainsi, le natalizumab limite l'activité inflammatoire cérébrale chez les patients atteints de SEP et contribue à diminuer la formation ou l'extension des lésions de SEP.
Médicament réservé à l'usage hospitalier et dont la prescription est réservée aux neurologues, Tysabri (natalizumab) a obtenu son AMM en 2006. Il est indiqué en monothérapie chez deux populations de patients atteints de SEP rémittente. La première population est représentée par les patients présentant une forme très active de SEP rémittente malgré un traitement par interféron bêta (survenue d'au moins une poussée sous traitement au cours de l'année précédente et, à l'IRM cérébrale, la mise en évidence d'au moins une lésion rehaussée après injection de Gadolinium [Gd +] ou au moins 9 lésions hyperintenses en T2). La deuxième population est représentée par les patients qui présentent une SEP sévère d'évolution rapide définie par au moins deux poussées invalidantes au cours de l'année précédente, et à l'IRM cérébrale, au moins une lésion Gd + ou une augmentation significative de la charge lésionnelle en T2, par rapport à une IRM antérieure récente.
L'étude AFFIRM.
L'efficacité du natalizumab a été démontrée dans l'étude pivot AFFIRM, auprès de 942 patients présentant une SEP rémittente, suivis pendant deux ans. Dans la population générale, le taux annualisé de poussées à 1 an a été réduit de 68 % vs placebo, cette réduction se maintenant à deux ans.
A deux ans, le pourcentage de patients ayant eu une progression du handicap (aggravation du score EDSS confirmée à trois mois) a été de 17 % sous natalizumab vs 29 % sous placebo, soit une réduction du risque de progression du handicap de 42 % par rapport au placebo sur deux ans (p < 0,001). L'efficacité du natalizumab a été encore plus importante dans le sous-groupe de patients ayant une SEP rémittente sévère d'évolution rapide. Dans ce sous-groupe, le taux annualisé de poussées à deux ans a été réduit de 81 %. Concernant le risque de progression du handicap, la réduction sur deux ans sous natalizumab a été de 53 % pour un score EDSS maintenu à trois mois (critère principal de l'étude) et de 64 % pour un score EDSS maintenu à six mois.
Le profil de tolérance du natalizumab a été déterminé sur les données d'études cliniques contrôlées vs placebo. Les derniers résultats présentés lors du récent congrès de l'ECTRIMS (Prague) ont confirmé la bonne tolérance du natalizumab sur les 26 200 patients déjà exposés depuis le début des essais cliniques ; en particulier, aucun cas d'infection opportuniste sévère n'a été rapporté.
D'après les communications de D. Horakova, X. Montalban, E. Frohman, D. Bates, S. Galetta, B. Kieseier, A. Jawad lors d'un symposium Biogen Idec & Elan, dans le cadre du congrès de l'ECTRIMS (Prague).
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