Le gène d'une forme de Charcot-Marie-Tooth est identifié

LE GROUPE des maladies de Charcot-Marie-Tooth (CMT) constitue un ensemble hétérogène de maladies héréditaires qui touchent les nerfs périphériques. A ce jour, une cinquantaine de formes ont été décrites. Une personne sur 2 500 est touchée par une CMT, toutes formes confondues. Ce qui représente environ 30 000 personnes en France.

Ces maladies sont responsables principalement d'un déficit musculaire, associé parfois à des troubles de la sensibilité à des degrés divers.

Les premières manifestations consistent généralement en des troubles de la marche : retard à l'acquisition de la marche chez l'enfant, chutes. Le premier signe d'appel est souvent un steppage par déficit des muscles releveurs du pied. Une déformation des pieds, qui prennent une forme de pied creux, est une conséquence de la faiblesse musculaire distale. Une atrophie distale progressive s'installe, plus marquée aux membres inférieurs.

L'atteinte des mains n'est pas systématique. Elle apparaît généralement après plusieurs années d'évolution. Les mouvements fins deviennent plus difficiles à exécuter, les doigts peuvent se mettre « en griffe ». L'amyotrophie peut provoquer la perte de la fonction de pince et le plus souvent un affaiblissement des membres supérieurs.

Une distinction selon le mode de transmission.

On distingue les TMC en s'appuyant sur plusieurs critères. Selon la nature de l'atteinte du nerf : axonale ou myélinique, on parle alors de CMT1 ou de CMT2. On fait une autre distinction en s'intéressant au mode de transmission génétique. Les CMT sont le plus souvent à transmission autosomique dominante. Mais certaines formes sont liées au sexe – CMTX –, et d'autres se transmettent sur un mode autosomique récessif, ce qui est le cas du groupe des CMT4. Les formes CMT4 ont en général une présentation clinique plus sévère que les autres, avec un mode de progression plus rapide.

L'équipe dirigée par le Pr Nicolas Lévy à Marseille (UMR491 Inserm, université de la Méditerranée, unité génétique médicale et développement, travail financé en partie par l'AFM), en collaboration avec le Pr André Mégarbané (université Saint-Joseph, Beyrouth), a étudié deux familles consanguines libanaise et algérienne, comportant un total de 12 individus atteints de CMT. Cela leur avait permis en 2005 de localiser un gène en cause sur le chromosome 12.

Ils publient l'identification de ce gène, dont les mutations sont responsables d'une nouvelle forme démyélinisante à transmission autosomique récessive, la CMT4H. Le gène muté, nommé FGDA, code pour une protéine dénommée FGDA/FRABIN. La protéine FRABIN appartient à une famille de protéines, les Rho GEFs, facteurs d'activation des Rho GTPases, elles-mêmes impliquées dans divers processus cellulaires fondamentaux.

C'est la première fois que des chercheurs démontrent qu'un membre de cette famille de protéines Rho GEF est impliqué dans l'apparition de la maladie de Charcot-Marie-Tooth. La connaissance précise du gène responsable de la forme CMT4H va permettre de poser son diagnostic.

Cette découverte se révèle, de plus, importante pour mieux comprendre la physiopathologie de la maladie de Charcot-Marie-Tooth. FRABIN et les protéines de type Rho GEF pourraient avoir un rôle prépondérant dans l'apparition des CMT, estiment les chercheurs.

Mais d'un point de vue plus large, elle devrait permettre de connaître des éléments des relations qui lient deux types de cellules, les neurones et les cellules de Schwann, qui synthétisent la gaine de myéline.

L'identification du gène CMT4H porte à trente le nombre des gènes connus comme responsables d'une maladie de Charcot-Marie-Tooth. La liste des gènes connus peut être consultée à l'adresse suivante : http://www.afm-france.org/ e_upload/pdf/maladies_de_charcot-marie-tooth.pdf

Ces travaux, financés en partie par l'AFM, grâce aux dons du Téléthon, sont consultables sur le site Internet de la revue « The American Journal of Human Genetics ».