Par le Pr ROLAND CHAPURLAT*
L'ESSAI PROFIDYS teste l'efficacité du risédronate à la posologie de 30 mg par jour pendant 8 semaines, deux fois par an. Cet essai doit inclure 156 patients dans 5 pays européens dans les trois ans qui viennent.
La recherche clinique sur les maladies rares s'avère particulièrement ardue, car les connaissances physiopathologiques sur la question sont mal définies, et il est généralement impossible de conduire des essais de qualité suffisante pour répondre aux questions cliniques. En effet, la mise au point de molécules adaptées s'avère souvent utopique du fait du manque de débouchés pour l'industrie, car la commercialisation d'un médicament est extrêmement coûteuse. Surtout, la possibilité de conduire un essai clinique d'une qualité considérée comme standard aujourd'hui, c'est-à-dire randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo, ne peut pas se concrétiser du fait de la difficulté à inclure un nombre adéquat de patients. Les mesures peuvent être difficiles à standardiser, la généralisation des résultats encore plus délicate que dans les maladies fréquentes, et les circonstances de réalisation des études peuvent se révéler tendues compte tenu de la pression psychologique qui pèse sur des patients qui n'ont aucune - ou peu - d'options thérapeutiques.9Divers types d'essais thérapeutiques adaptés aux maladies rares ont été décrits, mais l'essai thérapeutique contrôlé contre placebo, en double aveugle, demeure une référence de qualité dans les pathologies rares comme dans les pathologies habituelles.
Etat des lieux.
La dysplasie fibreuse des os (DF) est une maladie osseuse rare focale, due à un défaut de différentiation des ostéoblastes à l'origine de l'apparition dans une ou plusieurs pièces osseuses d'un tissu fibreux mal minéralisé et désorganisé. La maladie est mono- ou polyostotique. La DF se caractérise cliniquement par des déformations osseuses, des fractures, des douleurs osseuses, des compressions neurologiques liées à la déformation et à l'hypertrophie osseuses. Plus rarement, des anomalies endocriniennes et des taches café-au-lait s'associent à la DF pour réaliser le syndrome de McCune-Albright. Cette maladie de l'ostéoblaste est due à une mutation de la sous-unité a de la protéine G activatrice, à l'origine d'un emballement du métabolisme de l'AMPc intracellulaire entraînant un excès d'activation de c-fos.
Même s'il s'agit d'une maladie de l'ostéoblaste, on relève aussi une hyperrésorption osseuse au sein ou en périphérie des lésions osseuses, en liaison avec des cytokines produites par les cellules ostéoblastiques, et activant ainsi les ostéoclastes. De ce fait, par analogie avec la maladie de Paget, les bisphosphonates ont été proposés comme traitement de la DF. Le pamidronate (Aredia) a ainsi été utilisé depuis une quinzaine d'années, afin de réduire l'excès de remodelage osseux et les douleurs, d'améliorer l'aspect radiologique, et donc, peut-être, assurer une meilleure résistance osseuse (1-3).
Risédronate contre placebo.
Les résultats observés avec le panidromate sont obtenus dans le cadre d'études ouvertes. L'existence d'un effet antalgique, ou son amplitude, ne pourrait être établie que par un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo. De même, l'évaluation de l'effet radiologique requiert ce type d'essai. Dans certaines études ouvertes, par ailleurs, les auteurs ne parviennent pas à retrouver d'effet bénéfique net des perfusions de panidronate chez des enfants et des adolescents (3).
L'étude PROFIDYS a donc été conçue pour répondre à ces deux questions : un bisphosphonate peut-il réduire les douleurs osseuses induites par la DF et peut-il améliorer l'aspect radiologique ? En pratique, l'étude comporte donc deux essais, testant chacune des hypothèses (figure 1). L'étude 1 s'adresse aux patients atteints de DF et ayant une douleur osseuse lors de l'inclusion, avec un traitement par risédronate (ou placebo identique) 30 mg par jour pendant 8 semaines, deux fois par an, pendant un an. L'étude 2 concerne les patients n'ayant pas de douleur à l'inclusion, mais présentant des lésions ostéolytiques susceptibles d'être limitées par un produit anti-résorptif. La dose sera la même, mais administrée pendant trois ans, compte tenu de la lenteur de l'effet radiologique observé dans les études pilotes ouvertes. Les 156 patients nécessaires seront recrutés dans 5 pays européens (France, Allemagne, Belgique, Pays-Bas et Royaume-Uni), pour moitié dans l'étude 1 et l'étude 2. Le suivi sera semestriel. Les enfants pourront être inclus à partir de l'âge de 8 ans, avec une adaptation de la dose de risédronate.
Tous les patients - sous risédronate ou sous placebo - recevront en outre un supplément en calcium et vitamine D, ainsi que du phosphore en cas de perte urinaire significative, comme cela est fréquent dans les formes polyostotiques de DF.
Grâce au soutien institutionnel de l'Inserm, cet essai bénéficie des critères de qualité indispensables dans tous les essais, avec un comité de pilotage et un comité de surveillance indépendant. En France, trois centres cliniques sont disponibles, à l'hôpital Lariboisière, à l'hôpital Cochin et à l'hôpital Edouard-Herriot à Lyon, où se trouve également le centre de coordination européen.
La recherche clinique dans le domaine des maladies rares ne pourra progresser qu'en établissant des collaborations internationales permettant de rassembler des cohortes de patients suffisantes pour élucider les problèmes physiopathologiques et thérapeutiques posés par ces pathologies. Le respect de règles strictes de qualité des études est également un atout essentiel.
*Inserm U831 et Université Claude Bernard-Lyon 1, Centre national de référence pour les dysplasies fibreuses des os, hôpital Edouard-Herriot, Lyon.
(1) Liens D, Delmas PD, Meunier PJ. Long-term effects of intravenous pamidronate in fibrous dysplasia of bone. Lancet. 1994; 343: 953-4.
(2) Medical therapy in adults with fibrous dysplasia of bone. J Bone Miner Res. 2006; 21 (Suppl 2): 114-9.
(3) Glorieux FH, Rauch F. Medical of children with fibrous dysplasia. J Bone Miner Res. 2006; 21 (Suppl 2): 110-3.
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