Une nouvelle mutation identifiée dans la maladie de Parkinson

EN OCTOBRE 2004, Andrew Singleton (National Institute on Aging, Etats-Unis) a découvert, chez des familles atteintes de forme à transmission autosomique dominante, une mutation sur un gène du chromosome 12 (12p11.2 et 12q13.1). Ce gène, appelé LRRK2 (Leucin-Rich Repeat Kinase 2), code pour une protéine auquelle a été donné le nom de dardarine, par référence au mot basque « dardara », qui signifie tremblement, en raison de l'implication de cette protéine dans la maladie de Parkinson.
Trois études publiées dans le « Lancet » du 19 janvier montrent, en effet, qu'une mutation de cette protéine est responsable de cas aussi bien familiaux que sporadiques de la maladie.

Des individus porteurs d'une copie héritée de la mutation.
Dans la première étude, V. Bonifati et coll. ont analysé le gène LRRK2 dans 61 familles, dont certains membres souffraient de maladie de Parkinson. Des individus appartenant à quatre familles différentes étaient porteurs d'une copie héritée de la mutation, ce qui montre que cette dernière est impliquée dans des formes héréditaires de l'affection.
L'équipe de NW Wood et coll. a, de son côté, procédé à l'analyse du gène LRRK2 chez 482 patients parkinsoniens sans antécédents familiaux de la maladie. La mutation a été mise en évidence chez huit patients, ce qui implique qu'elle peut être également liée à des formes sporadiques de la maladie de Parkinson.
Enfin, l'équipe de William C. Nichols (Indiana University School of Medicine) a mesuré la fréquence de la mutation du gène LRRK2 dans des formes familiales de la maladie. Parmi les 767 patients parkinsoniens, issus de 358 familles, qui ont été étudiés, 35 sujets appartenant à 20 familles différentes étaient porteurs d'une ou de deux copies de la mutation et présentaient les signes cliniques typiques de la maladie.
Ces résultats laissent à penser que la mutation ponctuelle du gène LRRK2 serait en cause dans 5 % des cas familiaux. Le principal objectif est désormais de savoir comment des mutations du gène LRRK2 conduisent à une neurodégénérescence, l'enjeu étant à terme le développement de nouvelles armes préventives et thérapeutiques.

Une expression clinique classique.
Il semble que cette mutation de LRRK2 soit la plus fréquente des mutations identifiées à ce jour ; en effet, elle serait en cause dans 3 à 40 % des formes familiales autosomiques dominantes selon les pays.
Surtout, son expression clinique serait classique, marquée par un début tardif, entre 50 et 60 ans, l'existence d'un tremblement de repos, une bonne réponse à la L-dopa, puis une évolution marquée par des complications motrices sans déclin cognitif. Il existe cependant des formes atypiques, comportant des troubles de la marche précoce, une obésité associée, des dystonies ou un simple tremblement longtemps isolé.
Si la fréquence de cette mutation se confirmait, cela pourrait justifier un conseil génétique dans les formes familiales. D'ailleurs, cette mutation du gène LRRK2 pourrait être également assez fréquente dans les formes sporadiques et mériterait donc d'être recherchée plus systématiquement.