L'ANALYSE de biomarqueurs sanguins pourrait permettre l'obtention de précieuses informations sur l'évolution de la maladie de Huntington chez les patients porteurs de la mutation du gène de la huntingtine, qu'ils soient encore au stade précoce et asymptomatique de la maladie ou qu'ils aient déjà commencé à développer les symptômes de cette pathologie neurodégénérative. Une équipe de chercheurs américains a en effet identifié un ensemble de douze biomarqueurs sanguins grâce auxquels il semble possible de suivre la progression de la maladie. Ces biomarqueurs pourraient en outre faciliter l'évaluation des traitements en cours de développement.
Dérégulation de l'activité transcriptionnelle.
Il est récemment apparu que des dérégulations transcriptionnelles et la perte de fonction de protéines coactivatrices de la transcription sont impliquées dans la pathogenèse de la maladie de Huntington : les molécules de huntingtine mutantes semblent capables de déréguler l'activité transcriptionnelle des cellules du système nerveux central dès les stades les plus précoces de la maladie. Les protéines mutantes agiraient en interférant avec l'activité d'enzymes impliquées dans la régulation de l'expression de différents groupes de gènes.
L'expression de la huntingtine étant ubiquitaire, l'effet dérégulateur des molécules mutantes doit théoriquement être retrouvé à l'extérieur du système nerveux central. C'est pourquoi Borovecki et coll. ont décidé de rechercher des changements de l'activité transcriptionnelle dans le sang de patients porteurs de la mutation responsable de la maladie de Huntington. En utilisant des puces à ADN, les chercheurs ont comparé l'expression génétique des cellules de sujets témoins à celle des cellules de sujets porteurs de la mutation à différents stades de la maladie.
Lors d'une première série d'expériences, Borovecki et coll. ont pu identifier 322 gènes dont l'expression est significativement altérée dans le groupe des patients. Les protéines codées par ces gènes sont impliquées dans divers processus biologiques, en particulier dans la régulation de la transcription, dans la signalisation cellulaire et dans le trafic intracellulaire. Les altérations de leur expression notées dans les échantillons des patients correspondent généralement à une augmentation de l'activité transcriptionnelle.
Parmi ces 322 gènes, les chercheurs ont recherché quels étaient ceux qui pouvaient servir de biomarqueurs, capables de différencier les patients des témoins. Leurs efforts les ont conduits à établir une liste de 12 gènes dont le profil d'expression permet non seulement de prédire si un individu est porteur de la mutation responsable de la maladie de Huntington, mais qui permet aussi de différencier les patients symptomatiques des patients présymptomatiques et les présymptomatiques au stade précoce des présymptomatiques au stade tardif.
L'évaluation de l'efficacité des médicaments.
Par ailleurs, l'analyse de ces douze biomarqueurs pourrait servir à l'évaluation de l'efficacité des traitements. Borovecki et coll. ont en effet observé que le profil d'expression de ces douze gènes tend à se normaliser chez les malades qui suivent un traitement au sodium phénylbutyrate (traitement dont l'efficacité est en cours d'évaluation dans le cadre d'un essais clinique de phase 1).
Borovecki F et coll., « Proc Natl Acad Sci USA » du 2 août 2005, pp. 11023-11028.
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