ELTROMBOPAG ZENTIVA 50 mg, comprimé pelliculé, boîte de 28

ELTROMBOPAG ZENTIVA est indiqué dans le traitement des patients adultes présentant une thrombopénie immunologique (TI) primaire réfractaire aux autres traitements (par exemple, corticoïdes, immunoglobulines) (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacodynamiques).

ELTROMBOPAG ZENTIVA est indiqué dans le traitement des patients pédiatriques âgés de 1 an et plus présentant une thrombopénie immunologique (TI) primaire diagnostiquée depuis au moins 6 mois et réfractaire aux autres traitements (par exemple, corticoïdes, immunoglobulines) (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacodynamiques).

ELTROMBOPAG ZENTIVA est indiqué dans le traitement de la thrombopénie chez les patients adultes présentant une infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC), lorsque le degré de la thrombopénie est le principal facteur empêchant l'instauration ou limitant la possibilité de maintenir un traitement optimal à base d'interféron (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Hypersensibilité à l'eltrombopag ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Il existe un risque accru d'effets indésirables, incluant une décompensation hépatique et des événements thromboemboliques potentiellement d'issue fatale, chez les patients thrombopéniques infectés par le VHC avec une maladie hépatique chronique avancée, définie par un faible taux d'albumine ≤ 35 g/L ou un score du modèle pour la maladie hépatique au stade terminal « MELD » (« Model for End Stage Liver Disease ») ≥ 10, lorsqu'ils sont traités par eltrombopag en association avec un traitement à base d'interféron. De plus, les bénéfices du traitement en termes de proportion de patients obtenant une réponse virologique soutenue (RVS) par rapport au placebo étaient modestes chez ces patients (en particulier pour ceux présentant un taux d'albumine initial ≤ 35 g/L) par rapport à l'ensemble du groupe. Le traitement par eltrombopag chez ces patients doit être instauré uniquement par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l'hépatite C avancée et uniquement lorsque les risques de thrombopénie ou de suspension du traitement antiviral justifient une intervention. Si le traitement est considéré comme cliniquement justifié, une surveillance étroite de ces patients est nécessaire.

Association avec des agents antiviraux à action directe

La sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies en association avec des agents antiviraux à action directe approuvés dans le traitement de l'infection chronique par l'hépatite C.

Risque d'hépatotoxicité

L'administration d'eltrombopag peut entraîner un dysfonctionnement de la fonction hépatique et une hépatotoxicité sévère, pouvant engager le pronostic vital (voir rubrique Effets indésirables).

Les taux sériques d'alanine aminotransférase (ALAT), d'aspartate aminotransférase (ASAT) et de bilirubine doivent être mesurés avant l'instauration du traitement par eltrombopag, puis toutes les 2 semaines pendant la phase d'adaptation de la dose, et mensuellement une fois la dose stable établie. L'eltrombopag inhibe l'UGT1A1 et l'OATP1B1, ce qui peut entraîner une hyperbilirubinémie indirecte. Si la bilirubine est élevée, un fractionnement doit être effectué. Les tests sériques hépatiques anormaux doivent être contrôlés de façon répétée dans les 3 à 5 jours. Si ces anomalies sont confirmées, les tests sériques hépatiques doivent être contrôlés jusqu'à ce que les résultats redeviennent normaux, stables ou conformes aux taux initiaux. L'eltrombopag doit être arrêté si les taux d'ALAT augmentent (≥ 3 fois la limite supérieure de la normale [× LSN] chez les patients présentant une fonction hépatique normale ou ≥ 3 fois la valeur initiale ou > 5 × LSN, la plus faible valeur étant retenue, chez les patients présentant des élévations des transaminases avant le traitement) et sont :

• progressifs, ou
• persistants pendant ≥ 4 semaines, ou
• associés à une augmentation de la bilirubine directe, ou
• accompagnés de symptômes cliniques de lésion hépatique ou mettant en évidence une décompensation hépatique.

L'eltrombopag doit être administré avec prudence chez les patients présentant une maladie hépatique. Lors de l'administration d'eltrombopag chez les patients présentant une TI ou une AMS, une dose initiale plus faible d'eltrombopag doit être utilisée. Une surveillance étroite est nécessaire lors de l'administration à des patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Décompensation hépatique (utilisation avec interféron)

Décompensation hépatique chez les patients présentant une hépatite C chronique : une surveillance est nécessaire chez les patients présentant un faible taux d'albumine (≤ 35 g/L) ou un score MELD ≥ 10 à l'inclusion.

Les patients présentant une infection chronique par le VHC et une cirrhose hépatique peuvent être à risque de décompensation hépatique lorsqu'ils reçoivent le traitement par interféron alfa. Au cours de deux études cliniques contrôlées chez les patients thrombopéniques infectés par le VHC, une décompensation hépatique (ascite, encéphalopathie hépatique, hémorragie variqueuse, péritonite bactérienne spontanée) est apparue plus fréquemment dans le bras eltrombopag (11 %) par rapport au bras placebo (6 %). Chez les patients présentant un faible taux d'albumine (≤ 35 g/L) ou un score MELD ≥ 10 à l'inclusion, un risque 3 fois plus élevé de décompensation hépatique et une augmentation du risque d'événement indésirable d'issue fatale par rapport aux patients présentant une maladie hépatique moins avancée ont été observés. De plus, les bénéfices du traitement en termes de proportion de patients obtenant une RVS par rapport au placebo ont été modestes chez ces patients (en particulier pour ceux ayant un taux initial d'albumine ≤ 35 g/L) par rapport à l'ensemble du groupe. L'eltrombopag ne doit être administré à ces patients qu'après avoir évalué attentivement les bénéfices attendus par rapport aux risques encourus.

Les patients présentant ces caractéristiques doivent faire l'objet d'une surveillance étroite en vue de détecter tout signe ou symptôme de décompensation hépatique. Le résumé des caractéristiques du produit de l'interféron concerné doit servir de référence pour les critères d'arrêt. L'eltrombopag doit être arrêté si le traitement antiviral est arrêté en raison d'une décompensation hépatique.

Complications thrombotiques/thromboemboliques

Au cours des études contrôlées chez les patients thrombopéniques infectés par le VHC recevant un traitement à base d'interféron (n = 1 439), 38 des 955 patients (4 %) traités par eltrombopag et 6 des 484 patients (1 %) du groupe placebo ont présenté des ETE. Les complications thrombotiques/thromboemboliques rapportées comprenaient des événements à la fois veineux et artériels. La majorité des ETE étaient non graves et résolus à la fin de l'étude. La thrombose veineuse portale était l'ETE le plus fréquent dans les deux groupes de traitement (2 % chez les patients traités par eltrombopag versus <1 % pour le placebo). Aucune relation temporelle spécifique entre le début du traitement et la survenue de l'ETE n'a été observée. Les patients présentant un faible taux d'albumine (≤ 35 g/L) ou un score MELD ≥ 10 avaient un risque 2 fois plus élevé d'ETE que ceux présentant des taux plus élevés d'albumine ; les patients âgés de ≥ 60 ans avaient un risque 2 fois plus élevé d'ETE par rapport aux patients plus jeunes. L'eltrombopag ne doit être administré à ces patients qu'après avoir évalué attentivement les bénéfices attendus par rapport aux risques encourus. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite en vue de détecter tout signe ou symptôme d'ETE.

Le risque d'ETE s'est avéré accru chez les patients présentant une maladie hépatique chronique (MHC), traités par 75 mg d'eltrombopag une fois par jour pendant 2 semaines, dans le cadre de la préparation à des actes chirurgicaux invasifs. Six des 143 patients adultes (4 %) présentant une MHC et recevant l'eltrombopag ont présenté des ETE (tous du système veineux portal) et deux des 145 patients (1 %) du groupe placebo ont présenté des ETE (un ETE du système veineux portal et un infarctus du myocarde). Cinq des 6 patients traités par eltrombopag ont présenté une complication thrombotique à un taux de plaquettes > 200 000/μL, et ce dans les 30 jours suivant l'administration de la dernière dose d'eltrombopag. L'eltrombopag n'est pas indiqué dans le traitement de la thrombopénie chez les patients présentant une maladie hépatique chronique dans le cadre de la préparation à des actes chirurgicaux invasifs.

Au cours des études cliniques réalisées avec l'eltrombopag dans la TI, des événements thromboemboliques ont été observés à des taux de plaquettes faibles et normaux. L'eltrombopag doit être administré avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque connus de thromboembolie, incluant, sans s'y limiter, des facteurs de risque héréditaires (par exemple, facteur V de Leiden) ou des facteurs de risques acquis (par exemple, déficit en ATIII, syndrome des antiphospholipides), un âge avancé, des périodes d'immobilisation prolongées, des tumeurs malignes, la prise de contraceptifs et de traitements hormonaux de substitution, en cas de chirurgie/traumatisme, obésité et tabagisme. Les taux plaquettaires doivent être attentivement contrôlés et une diminution de la dose ou un arrêt du traitement par eltrombopag doit être envisagé si le taux plaquettaire dépasse le taux cible (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Le rapport bénéfice/risque doit être évalué chez les patients à risque d'ETE, quelle qu'en soit l'étiologie.

Aucun cas d'ETE n'a été identifié au cours des études cliniques portant sur l'AMS réfractaire. Cependant, le risque relatif à ces événements ne peut être exclu dans cette population de patients en raison du nombre limité de patients exposés. La dose autorisée la plus élevée étant indiquée chez les patients présentant une AMS (150 mg/jour) et en raison de la nature de la réaction, des ETE peuvent survenir dans cette population de patients.

L'eltrombopag ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une TI et une insuffisance hépatique (score de Child-Pugh ≥ 5), sauf si le bénéfice escompté l'emporte sur le risque identifié de thrombose veineuse portale. Chez des patients présentant une insuffisance hépatique, le traitement par eltrombopag, s'il est jugé approprié, doit être administré avec prudence (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

Saignement après l'arrêt de l'eltrombopag

Chez les patients présentant une TI, la thrombopénie est susceptible de réapparaître à l'arrêt du traitement par eltrombopag. Chez la majorité des patients, les taux plaquettaires après l'arrêt de l'eltrombopag reviennent aux taux initiaux dans les 2 semaines, ce qui augmente le risque de saignement et peut, dans certains cas, entraîner un saignement. Ce risque est accru en cas d'arrêt du traitement par eltrombopag alors qu'un traitement par anticoagulants ou antiagrégants plaquettaires est en cours. En cas d'interruption du traitement par eltrombopag, il est recommandé de reprendre le traitement de la TI selon les recommandations thérapeutiques habituelles. Une prise en charge médicale supplémentaire peut comprendre l'arrêt définitif des anticoagulants et/ou des antiagrégants plaquettaires, des antidotes aux anticoagulants ou des transfusions de plaquettes. Les taux plaquettaires doivent être surveillés chaque semaine pendant 4 semaines après l'arrêt du traitement par eltrombopag.

Au cours des études cliniques portant sur le VHC, une incidence plus élevée de saignements gastro-intestinaux, incluant des cas graves et d'issue fatale, a été rapportée suite à l'arrêt du peginterféron, de la ribavirine et de l'eltrombopag. Après l'arrêt du traitement, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance en vue de détecter tout signe ou symptôme de saignement gastro-intestinal.

Formation de la réticuline dans la moelle osseuse et risque de fibrose de la moelle osseuse

L'eltrombopag peut accroître le risque de développement ou de progression des fibres de réticuline dans la moelle osseuse. Comme avec tous les autres agonistes du récepteur à la thrombopoïétine (TPO-R), la pertinence de ce risque n'a pas encore été établie.

Avant l'instauration du traitement par eltrombopag, les frottis de sang périphérique doivent être attentivement examinés afin d'établir un profil initial des anomalies morphologiques cellulaires. Une fois la dose stable d'eltrombopag établie, un hémogramme complet sera effectué tous les mois. Si des cellules immatures ou dysplasiques sont observées, les frottis de sang périphérique doivent être effectués afin de détecter toute nouvelle anomalie morphologique ou une aggravation des anomalies existantes (par exemple, globules rouges en forme de larme et nucléés, globules blancs immatures) ou une/des cytopénie(s). Dans le cas où le patient développe de nouvelles anomalies morphologiques ou présente une aggravation des anomalies existantes, ou une/des cytopénie(s), le traitement par eltrombopag doit être arrêté et une biopsie médullaire incluant des marqueurs de fibrose doit être envisagée.

Progression d'un syndrome myélodysplasique (SMD) préexistant

En ce qui concerne les agonistes du TPO-R, il existe un risque théorique pouvant favoriser la progression d'hémopathies malignes existantes telles qu'un SMD. Les agonistes du TPO-R sont des facteurs de croissance qui entraînent la prolifération des cellules progénitrices thrombopoïétiques, la différenciation et la production de plaquettes. Le TPO-R est principalement exprimé sur la surface des cellules de la lignée myéloïde.

Au cours des études cliniques réalisées avec un agoniste du TPO-R chez des patients présentant un SMD, des cas d'augmentation transitoire du nombre de cellules blastiques ont été observés et des cas de progression de SMD vers une leucémie aiguë myéloïde (LAM) ont été rapportés.

Le diagnostic de la TI ou de l'aplasie médullaire sévère (AMS) chez les patients adultes et les patients âgés doit être confirmé par l'exclusion de toutes les autres étiologies d'une thrombopénie ; en particulier, tout diagnostic de SMD doit être exclu. La réalisation d'une aspiration et d'une biopsie de moelle osseuse doit être envisagée au cours de la maladie et du traitement, en particulier chez les patients de plus de 60 ans et ceux présentant des symptômes systémiques ou des signes anormaux tels qu'une augmentation des cellules blastiques périphériques.

L'efficacité et la sécurité de l'eltrombopag n'ont pas été établies dans le cadre d'un traitement d'une thrombopénie due à un SMD. ELTROMBOPAG ZENTIVA ne doit pas être utilisé en dehors des études cliniques dans le traitement d'une thrombopénie due à un SMD.

Anomalies cytogénétiques et progression en SMD/LAM chez les patients atteints d'AMS

Des anomalies cytogénétiques peuvent survenir chez les patients atteints d'AMS. Chez ces patients, l'augmentation du risque d'anomalies cytogénétiques lors d'un traitement avec l'eltrombopag n'a pas été démontrée. Au cours de l'étude clinique de phase II chez les patients atteints d'AMS réfractaire traités par eltrombopag avec une dose initiale de 50 mg/jour (augmentée toutes les 2 semaines jusqu'à un maximum de 150 mg/jour) (ELT112523), l'incidence de nouvelles anomalies cytogénétiques a été observée chez 17,1 % des patients adultes [7/41 (parmi lesquels 4 d'entre eux présentaient des modifications du chromosome 7)]. Le délai médian d'apparition d'une anomalie cytogénétique dans l'étude était de 2,9 mois.

Au cours de l'étude clinique de phase II portant sur l'AMS réfractaire avec l'eltrombopag à une dose de 150 mg/jour (avec des modifications relatives à l'âge ou l'origine ethnique tel qu'indiqué) (ELT116826), l'incidence des nouvelles anomalies cytogénétiques a été observée chez 22,6 % des patients adultes [7/31 (parmi lesquels 3 d'entre eux présentaient des modifications du chromosome 7)]. Les 7 patients présentaient une cytogénétique normale à l'inclusion. Six patients ont présenté des anomalies cytogénétiques au Mois 3 du traitement par eltrombopag et un patient a présenté des anomalies cytogénétiques au Mois 6.

Au cours des études cliniques portant sur l'eltrombopag dans l'AMS, un SMD a été diagnostiqué chez 4 % des patients (5/133). Le délai médian pour le diagnostic était de 3 mois à partir du début du traitement par eltrombopag.

Pour les patients atteints d'AMS réfractaires ou lourdement pré-traités par un traitement immunosuppresseur antérieur, des examens cytogénétiques par aspiration de la moelle osseuse sont recommandés avant l'instauration du traitement par eltrombopag, après 3 mois de traitement, puis tous les 6 mois. Si de nouvelles anomalies cytogénétiques sont détectées, il convient d'évaluer si la poursuite du traitement par eltrombopag est appropriée.

Troubles oculaires

Des cataractes ont été observées au cours des études de toxicologie réalisées avec l'eltrombopag chez les rongeurs (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Au cours des études contrôlées chez les patients thrombopéniques infectés par le VHC recevant un traitement par interféron (n = 1 439), la progression de cataracte(s) pré-existante(s) à l'inclusion ou la survenue de cataractes a été rapportée chez 8 % des patients du groupe eltrombopag et 5 % des patients du groupe placebo. Des hémorragies rétiniennes, principalement de grade 1 ou 2, ont été rapportées chez des patients infectés par le VHC recevant de l'interféron, de la ribavirine et de l'eltrombopag (2 % dans le groupe eltrombopag et 2 % dans le groupe placebo). Les hémorragies sont survenues sur la surface de la rétine (pré-rétiniennes), sous la rétine (sous-rétiniennes) ou dans le tissu rétinien. Une surveillance ophtalmique régulière des patients est recommandée.

Allongement de l'intervalle QT/QTc

Une étude sur le QTc chez des volontaires sains à la dose de 150 mg d'eltrombopag par jour n'a pas révélé d'effet cliniquement significatif sur la repolarisation cardiaque. L'allongement de l'intervalle QTc a été rapporté au cours d'études cliniques menées chez des patients présentant une TI et chez des patients thrombopéniques infectés par le VHC. La pertinence clinique de ces événements d'allongement de l'intervalle QTc n'est pas connue.

Perte de réponse thérapeutique au traitement par eltrombopag

En cas de diminution de la réponse ou de l'échec de maintien d'une réponse plaquettaire avec le traitement par eltrombopag dans l'intervalle posologique recommandé, il est nécessaire d'en rechercher l'origine, notamment l'augmentation de réticuline dans la moelle osseuse.

Population pédiatrique

Les mises en garde et les précautions relatives à la TI s'appliquent également à la population pédiatrique.

Interférence avec les examens de laboratoire

L'eltrombopag est très coloré et est donc susceptible d'interférer avec certains examens de laboratoire. Une décoloration du sérum et des interférences avec le test de la bilirubine totale et de la créatinine ont été rapportées chez les patients sous eltrombopag. En cas d'incohérence des résultats de laboratoire et des observations cliniques, un nouvel examen utilisant une autre méthode pourra aider à déterminer la validité du résultat.

Excipients

Isomalt

Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c'est à dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Résumé du profil de sécurité

Thrombopénie immunologique chez les patients adultes et pédiatriques

La sécurité de l'eltrombopag a été évaluée chez des patients adultes (N = 763) à l'aide des études combinées, en double-aveugle, contrôlées contreplacebo, TRA100773A et B, TRA102537 (RAISE) et TRA113765, au cours desquelles 403 patients ont été exposés à l'eltrombopag et 179 patients au placebo, en plus des données issues des études en ouvert terminées (N = 360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) et TRA112940 (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Les patients ont reçu le médicament à l'étude pendant 8 ans maximum (dans EXTEND). Les effets indésirables graves les plus importants étaient l'hépatotoxicité et les événements thrombotiques/thromboemboliques. Les effets indésirables les plus fréquents survenant chez au moins 10 % des patients incluaient les nausées, la diarrhée, l'alanine aminotransférase augmentée et les dorsalgies.

La sécurité de l'eltrombopag chez les patients pédiatriques (âgés de 1 à 17 ans) précédemment traités pour une TI a été démontrée au cours de deux études (N = 171) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). PETIT2 (TRA115450) était une étude en deux parties, l'une en double-aveugle et l'autre en ouvert, randomisée et contrôlée contre placebo. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 2/1 et ont reçu l'eltrombopag (n = 63) ou le placebo (n = 29) jusqu'à 13 semaines pendant la période randomisée de l'étude. PETIT (TRA108062) était une étude en trois parties, échelonnées en cohortes, en ouvert, en double-aveugle, randomisée et contrôlée contre placebo. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 2/1 et ont reçu l'eltrombopag (n = 44) ou le placebo (n = 21) pendant 7 semaines maximum. Le profil des effets indésirables était comparable à celui observé chez les adultes avec quelques effets indésirables supplémentaires marqués ♦ dans le tableau ci-dessous. Les effets indésirables les plus fréquents chez les patients pédiatriques présentant une TI âgés de 1 an et plus (≥ 3 % et supérieur au placebo) étaient l'infection des voies aériennes supérieures, la rhinopharyngite, la toux, la fièvre, les douleurs abdominales, les douleurs oropharyngées, les douleurs dentaires et la rhinorrhée.

Thrombopénie associée à l'infection par le VHC chez les patients adultes

ENABLE 1 (TPL103922 n = 716, 715 traités par eltrombopag) et ENABLE 2 (TPL108390 n = 805) étaient des études randomisées, en double-aveugle, contrôlées contre placebo, multicentriques, étudiant l'efficacité et la sécurité de l'eltrombopag chez des patients présentant une thrombopénie associée à une infection par le VHC et éligibles à l'instauration d'un traitement antiviral. Dans les études portant sur le VHC, la population prise en compte pour l'évaluation de la sécurité comprenait tous les patients randomisés qui recevaient le médicament à l'étude en double-aveugle lors de la partie 2 d'ENABLE 1 (traitement par eltrombopag n = 450, placebo n = 232) et d'ENABLE 2 (traitement par eltrombopag n = 506, placebo n = 252). Les patients étaient analysés selon le traitement reçu (population totale de sécurité dans les études en double aveugle, eltrombopag n = 955 et placebo n = 484). Les effets indésirables graves les plus importants identifiés étaient l'hépatotoxicité et les événements thrombotiques/thromboemboliques. Les effets indésirables les plus fréquents survenant chez au moins 10 % des patients ont inclus les céphalées, l'anémie, l'appétit diminué, la toux, les nausées, la diarrhée, l'hyperbilirubinémie, l'alopécie, le prurit, la myalgie, la fièvre, la fatigue, le syndrome pseudo-grippal, l'asthénie, les frissons et l'œdème.

Aplasie médullaire sévère chez les patients adultes

Dans l'aplasie médullaire sévère, la sécurité de l'eltrombopag a été évaluée dans une étude à bras unique, en ouvert (N = 43) au cours de laquelle 11 patients (26 %) ont été traités pendant > 6 mois et 7 patients (16 %) ont été traités pendant > 1 an. Les effets indésirables les plus fréquents survenant chez au moins 10 % des patients ont inclus les céphalées, les sensations vertigineuses, la toux, les douleurs oropharyngées, la rhinorrhée, les nausées, la diarrhée, les douleurs abdominales, les transaminases augmentées, l'arthralgie, les douleurs dans les extrémités, les spasmes musculaires, la fatigue et la fièvre.

Tableau listant les effets indésirables

Les effets indésirables issus des études portant sur la TI chez l'adulte (N = 763), sur la TI chez l'enfant (N = 171), sur le VHC (N = 1 520) et sur l'AMS (N = 43), et provenant des notifications post-commercialisation sont répertoriés ci-dessous, par classe de systèmes d'organes MedDRA et par fréquence. Dans chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence. La catégorie de fréquence correspondant à chaque effet indésirable repose sur la convention suivante (CIOMS III) : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Population des études portant sur la TI

^♦ Effets indésirables supplémentaires observés dans les études pédiatriques (population âgée de 1 à 17 ans).

^† L'augmentation de l'alanine aminotransférase et de l'aspartate aminotransférase peut survenir simultanément, bien qu'à une fréquence moindre.

^‡ Terme groupé avec les termes préférés atteinte rénale aiguë et insuffisance rénale

Population des études portant sur le VHC (en association avec un traitement antiviral par interféron et ribavirine)

^† Terme groupé avec les termes préférés oligurie, atteinte rénale et insuffisance rénale

Population des études portant sur l'AMS

Description de certains effets indésirables

Evénements thrombotiques/thromboemboliques (ETE)

Au cours de 3 études cliniques contrôlées et de 2 études cliniques non contrôlées, parmi des patients adultes présentant une TI recevant de l'eltrombopag (n = 446), 17 patients ont présenté un total de 19 ETE, ayant inclus (par ordre décroissant d'occurrence) : thrombose veineuse profonde (n = 6), embolie pulmonaire (n = 6), infarctus du myocarde aigu (n = 2), infarctus cérébral (n = 2), embolie (n = 1) (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Au cours d'une étude contrôlée contre placebo (n = 288, population évaluable pour la sécurité), après 2 semaines de traitement dans le cadre de la préparation à des actes chirurgicaux invasifs, 6 des 143 patients adultes (4 %) présentant une maladie hépatique chronique et recevant l'eltrombopag ont présenté 7 ETE du système veineux portal et 2 des 145 patients (1 %) du groupe placebo ont présenté 3 ETE. Cinq des 6 patients traités par eltrombopag ont présenté un ETE à un taux de plaquettes > 200 000/μL.

Aucun facteur de risque spécifique n'a été identifié chez les patients ayant présenté un ETE, à l'exception d'un taux de plaquettes ≥ 200 000/μL (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Au cours des études contrôlées menées chez des patients thrombopéniques infectés par le VHC (n = 1 439), 38 des 955 patients (4 %) traités par eltrombopag ont présenté un ETE et 6 des 484 patients (1 %) du groupe placebo ont présenté un ETE. La thrombose veineuse portale était l'ETE le plus fréquent dans les deux groupes de traitement (2 % chez les patients traités par eltrombopag contre< 1 % pour le placebo) (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Les patients présentant un faible taux d'albumine (≤ 35 g/L) ou un score MELD ≥ 10 présentaient un risque 2 fois plus élevé d'ETE par rapport à ceux présentant des taux d'albumine plus élevés ; les patients âgés de ≥ 60 ans présentaient un risque 2 fois plus élevé d'ETE par rapport aux patients plus jeunes.

Décompensation hépatique (utilisation avec l'interféron)

Les patients présentant une infection chronique par le VHC et atteints de cirrhose peuvent être à risque de décompensation hépatique lorsqu'ils reçoivent un traitement par interféron alfa. Au cours de 2 études cliniques contrôlées chez les patients thrombopéniques infectés par le VHC, une décompensation hépatique (ascite, encéphalopathie hépatique, hémorragie variqueuse, péritonite bactérienne spontanée) a été rapportée plus fréquemment dans le bras eltrombopag (11 %) que dans le bras placebo (6 %). Chez les patients présentant un faible taux d'albumine (≤ 35 g/L) ou un score MELD ≥ 10 à l'inclusion, il existait un risque 3 fois plus élevé de décompensation hépatique et une augmentation du risque d'événement indésirable d'issue fatale par rapport aux patients présentant une maladie hépatique moins avancée. L'eltrombopag ne doit être administré à ces patients qu'après avoir évalué attentivement les bénéfices attendus par rapport aux risques encourus. Les patients présentant ces caractéristiques doivent faire l'objet d'une surveillance étroite en vue de détecter tout signe ou symptôme de décompensation hépatique (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Hépatotoxicité

Au cours des études cliniques contrôlées portant sur la TI avec l'eltrombopag, des augmentations des taux d'ALAT, d'ASAT et de bilirubine sérique ont été observées (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Ces augmentations étaient pour la plupart légères (grade 1-2), réversibles, et n'étaient accompagnées d'aucun symptôme cliniquement significatif pouvant indiquer une fonction hépatique altérée. Au cours des 3 études contrôlées contreplacebo menées chez les adultes présentant une TI chronique, 1 patient du groupe placebo et 1 patient du groupe eltrombopag ont présenté une anomalie des tests de la fonction hépatique de grade 4. Au cours de deux études contrôlées contre placebo menées chez des patients pédiatriques (âgés de 1 à 17 ans) présentant une TI, un taux d'ALAT ≥ 3 × LSN a été rapporté chez 4,7 % et 0 % des patients des groupes eltrombopag et placebo, respectivement.

Au cours de 2 études cliniques contrôlées menées chez des patients infectés par le VHC, des taux d'ALAT ou ASAT ≥ 3 × LSN ont été rapportés chez 34 % et 38 % des patients des groupes eltrombopag et placebo, respectivement. La plupart des patients recevant l'eltrombopag en association avec le peginterféron/ribavirine présenteront une hyperbilirubinémie indirecte.

De façon globale, un taux de bilirubine totale ≥ 1,5 × LSN a été rapporté chez 76 % et 50 % des patients des groupes eltrombopag et placebo, respectivement.

Au cours de l'étude de phase II à bras unique, en monothérapie, portant sur l'AMS réfractaire, des ALAT ou ASAT > 3 × LSN avec une bilirubine totale (indirecte) > 1,5 x LSN ont été rapportées simultanément chez 5 % des patients. Une bilirubine totale > 1,5 × LSN a été observée chez 14 % des patients.

Thrombopénie après l'arrêt du traitement

Au cours des 3 études cliniques contrôlées dans la TI, des diminutions transitoires des taux de plaquettes à des valeurs inférieures à celles à l'inclusion ont été observées après arrêt du traitement dans 8 % et 8 % des groupes eltrombopag et placebo, respectivement (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Augmentation de la réticuline dans la moelle osseuse

Au cours du programme clinique, aucun patient n'a présenté d'anomalies cliniquement significatives de la moelle osseuse ou d'éléments cliniques qui indiqueraient un dysfonctionnement de la moelle osseuse. Chez un petit nombre de patients présentant une TI, le traitement par eltrombopag a été arrêté en raison de réticuline dans la moelle osseuse (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Anomalies cytogénétiques

Au cours de l'étude de phase II portant sur l'AMS réfractaire avec l'eltrombopag avec une dose initiale de 50 mg/jour (augmentation toutes les 2 semaines jusqu'à un maximum de 150 mg/jour) (ELT112523), l'incidence de nouvelles anomalies cytogénétiques a été observée chez 17,1 % des patients adultes [7/41 (dont 4 présentaient des modifications du chromosome 7)]. Le délai médian d'apparition d'une anomalie cytogénétique dans l'étude était de 2,9 mois.

Au cours de l'étude clinique de phase II portant sur l'AMS réfractaire avec l'eltrombopag à une dose de 150 mg/jour (avec des modifications relatives à l'âge ou l'origine ethnique tel qu'indiqué) (ELT116826), l'incidence des nouvelles anomalies cytogénétiques a été observée chez 22,6 % des patients adultes [7/31 (dont 3 présentaient des modifications du chromosome 7)]. Les 7 patients présentaient une cytogénétique normale à l'inclusion. Six patients ont présenté des anomalies cytogénétiques au Mois 3 du traitement par eltrombopag et un patient a présenté des anomalies cytogénétiques au Mois 6.

Hémopathies malignes

Au cours de l'étude en ouvert, à bras unique, portant sur l'AMS, un SMD a été diagnostiqué chez trois patients (7 %) à la suite du traitement par eltrombopag. Au cours des deux études en cours (ELT116826 et ELT116643), 1/28 patients (4 %) et 1/62 patients (2 %) ont reçu un diagnostic de SMD ou de LAM dans chaque étude.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

Ne pas utiliser l'eltrombopag chez les patients présentant une TI et ayant une insuffisance hépatique (score de Child-Pugh ≥5), sauf si le bénéfice escompté l'emporte sur le risque identifié de thrombose veineuse portale.

Grossesse

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de l'eltrombopag chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Le risque potentiel chez l'être humain n'est pas connu.

ELTROMBOPAG ZENTIVA n'est pas recommandé pendant la grossesse.

Femmes en capacité de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes

ELTROMBOPAG ZENTIVA n'est pas recommandé chez les femmes en capacité de procréer n'utilisant pas de contraception.

Allaitement

L'excrétion d'eltrombopag/de ses métabolites dans le lait maternel n'est pas connue. Des études chez l'animal ont révélé que l'eltrombopag était susceptible d'être excrété dans le lait maternel (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Par conséquent, le risque chez l'enfant allaité ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement par ELTROMBOPAG ZENTIVA en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

La fertilité n'a pas été affectée chez les rats mâles et femelles à des expositions qui étaient comparables à l'exposition humaine. Cependant, un risque chez l'être humain ne peut être exclu (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Effets de l'eltrombopag sur d'autres médicaments

Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase

L'administration de 75 mg d'eltrombopag une fois par jour pendant 5 jours avec une dose unique de 10 mg de rosuvastatine substrat de l'OATP1B1 et de la BCRP à 39 sujets sains adultes a entraîné une augmentation de la C_max plasmatique de la rosuvastatine de 103 % (intervalle de confiance [IC] à 90 % : 82 % ; 126 %), ainsi qu'une augmentation de l'ASC_0-∞  de 55 % (IC à 90 % : 42 % ; 69 %). Des interactions sont également attendues avec d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, incluant l'atorvastatine, la fluvastatine, la lovastatine, la pravastatine et la simvastatine. En cas de co-administration avec l'eltrombopag, une dose réduite de statines doit être envisagée et une surveillance attentive doit être effectuée en vue de détecter d'éventuels effets indésirables des statines (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Substrats de l'OATP1B1 et de la BCRP

La prudence est de mise en cas d'administration concomitante d'eltrombopag et de substrats de l'OATP1B1 (par exemple, méthotrexate) et de la BCRP (par exemple, topotécan et méthotrexate) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Substrats du cytochrome P450

Au cours d'études utilisant des microsomes de foie humain, l'eltrombopag (jusqu'à 100 μM) n'a montré aucune inhibition in vitro des enzymes du CYP450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 et 4A9/11, mais est un inhibiteur des CYP2C8 et CYP2C9, tel que mesuré en utilisant le paclitaxel et le diclofénac comme substrats sondes. L'administration de 75 mg d'eltrombopag une fois par jour pendant 7 jours à 24 sujets sains adultes de sexe masculin n'a ni inhibé ni induit le métabolisme des substrats sondes pour 1A2 (caféine), 2C19 (oméprazole), 2C9 (flurbiprofène) ou 3A4 (midazolam) chez l'être humain. Aucune interaction cliniquement significative n'est attendue en cas de co-administration d'eltrombopag et de substrats du CYP450 (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Inhibiteurs de la protéase du VHC

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire lors de la co-administration de l'eltrombopag avec le télaprévir ou le bocéprévir. La co-administration d'une dose unique de 200 mg d'eltrombopag avec 750 mg de télaprévir toutes les 8 heures n'a pas modifié les concentrations plasmatiques du télaprévir.

La co-administration d'une dose unique de 200 mg d'eltrombopag avec 800 mg de bocéprévir toutes les 8 heures n'a pas modifié l'ASC_(0-τ) plasmatique du bocéprévir, mais a augmenté la C_max de 20 % et diminué la C_min de 32 %. La pertinence clinique de la diminution de la C_min n'a pas été établie, une surveillance clinique et biologique renforcée du contrôle virologique du VHC est recommandée.

Effets d'autres médicaments sur l'eltrombopag

Ciclosporine

Une diminution de l'exposition à l'eltrombopag a été observée lors de la co-administration avec 200 mg et 600 mg de ciclosporine (un inhibiteur de la BCRP). La co-administration avec 200 mg de ciclosporine a diminué respectivement la C_max et l'ASC_0-∞ de l'eltrombopag de 25 % et 18 %. La co-administration avec 600 mg de ciclosporine a diminué la C_max et l'ASC_0-∞ de l'eltrombopag de 39 % et 24 %, respectivement. L'adaptation de la dose d'eltrombopag est autorisée au cours du traitement en fonction du taux plaquettaire du patient (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Le taux plaquettaire doit être surveillé au moins de manière hebdomadaire pendant 2 à 3 semaines lorsque l'eltrombopag est co-administré avec la ciclosporine. Il peut être nécessaire d'augmenter la dose d'eltrombopag en fonction du taux plaquettaire.

Cations polyvalents (chélation)

L'eltrombopag chélate les cations polyvalents tels que le fer, le calcium, le magnésium, l'aluminium, le sélénium et le zinc. L'administration d'une dose unique de 75 mg d'eltrombopag avec un antiacide contenant un cation polyvalent (1 524 mg d'hydroxyde d'aluminium et 1 425 mg de carbonate de magnésium) a entraîné une diminution de l'ASC_0-∞ plasmatique de l'eltrombopag de 70 % (IC à 90 % : 64 % ; 76 %) et une diminution de la C_max de 70 % (IC à 90 % : 62 % ; 76 %). L'eltrombopag doit être pris au moins deux heures avant ou quatre heures après des produits tels que des antiacides, des produits laitiers ou des compléments minéraux contenant des cations polyvalents, afin d'éviter une diminution significative de l'absorption de l'eltrombopag du fait de la chélation (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Lopinavir/ritonavir

La co-administration d'eltrombopag et de lopinavir/ritonavir peut entraîner une diminution de la concentration d'eltrombopag. Une étude réalisée chez 40 volontaires sains a révélé que la co-administration d'une dose unique de 100 mg d'eltrombopag et d'une dose répétée de 400/100 mg de lopinavir/ritonavir deux fois par jour avait entraîné une diminution de l'ASC_0-∞ plasmatique de l'eltrombopag de 17 % (IC à 90 % : 6,6 % ; 26,6 %). Par conséquent, la prudence est de mise en cas de co-administration d'eltrombopag et de lopinavir/ritonavir. Le taux de plaquettes doit être étroitement surveillé afin de s'assurer que la dose d'eltrombopag soit la plus appropriée médicalement lors de l'instauration ou de l'arrêt d'un traitement par lopinavir/ritonavir.

Inhibiteurs et inducteurs des cytochromes CYP1A2 et CYP2C8

L'eltrombopag est métabolisé via de multiples voies incluant CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 et UGT1A3 (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les médicaments qui inhibent ou induisent une seule enzyme ne sont pas susceptibles d'affecter significativement les concentrations plasmatiques d'eltrombopag, alors que les médicaments qui inhibent ou induisent de multiples enzymes ont le potentiel d'augmenter (par exemple, fluvoxamine) ou de diminuer (par exemple, rifampicine) les concentrations d'eltrombopag.

Inhibiteurs de protéase du VHC

Les résultats d'une étude pharmacocinétique (PK) d'interactions médicamenteuses révèlent que la co-administration de doses répétées de 800 mg de bocéprévir toutes les 8 heures ou de 750 mg de télaprévir toutes les 8 heures avec une dose unique de 200 mg d'eltrombopag n'a pas modifié de façon cliniquement significative l'exposition plasmatique en eltrombopag.

Médicaments utilisés dans le traitement de la TI

Au cours des études cliniques, les médicaments utilisés dans le traitement de la TI en association avec l'eltrombopag étaient les corticoïdes, le danazol et/ou l'azathioprine, les immunoglobulines intraveineuses (IVIG) et les immunoglobulines anti-D. Le taux plaquettaire doit être surveillé en cas d'association d'eltrombopag avec d'autres médicaments du traitement de la TI afin de s'assurer du maintien des taux de plaquettes dans l'intervalle recommandé (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Interaction avec la nourriture

L'administration d'eltrombopag sous forme de comprimé ou de poudre pour suspension buvable avec un repas riche en calcium (par exemple, un repas comprenant des produits laitiers) a réduit de manière significative l'ASC_0-∞ et la C_max plasmatiques de l'eltrombopag. En revanche, l'administration d'eltrombopag 2 heures avant ou 4 heures après un repas riche en calcium ou pauvre en calcium [< 50 mg de calcium] n'a pas altéré de manière cliniquement significative l'exposition plasmatique en eltrombopag (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

L'administration d'une dose unique de 50 mg d'eltrombopag sous forme de comprimé au cours d'un petit-déjeuner standard riche en calories et en graisses, comprenant des produits laitiers, a réduit l'ASC_0-∞ plasmatique moyenne de l'eltrombopag de 59 % et la C_max moyenne plasmatique de 65 %.

L'administration d'une dose unique de 25 mg d'eltrombopag sous forme de poudre pour suspension buvable avec un repas riche en calcium, modéré en graisses et modéré en calories a réduit l'ASC_0-∞ plasmatique moyenne de l'eltrombopag de 75 % et la C_max plasmatique moyenne de 79 %. Cette diminution de l'exposition a été atténuée lorsqu'une dose unique de 25 mg d'eltrombopag sous forme de poudre pour suspension buvable a été administrée 2 heures avant un repas riche en calcium (l'ASC_0-∞ moyenne était diminuée de 20 % et la C_max moyenne de 14 %).

Une alimentation pauvre en calcium (< 50 mg de calcium) notamment constituée de fruits, de jambon maigre, de bœuf et de jus de fruits non enrichis (pas de calcium, de magnésium ou de fer ajoutés), de lait de soja non enrichi et de céréales non enrichies, n'a pas eu d'impact significatif sur l'exposition à l'eltrombopag plasmatique, indépendamment de la teneur en calories et en graisses (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Le traitement par eltrombopag doit être instauré et maintenu sous la surveillance d'un médecin spécialisé dans le traitement des maladies hématologiques ou la prise en charge de l'hépatite C chronique et de ses complications.

Posologie

Le schéma posologique d'eltrombopag doit être individualisé sur la base du taux plaquettaire du patient. L'objectif du traitement par eltrombopag n'est pas de normaliser le taux plaquettaire.

L'eltrombopag est disponible sous forme de poudre pour suspension buvable sous d'autres noms de marque. La poudre pour suspension buvable peut entraîner une exposition plus élevée à l'eltrombopag que la forme comprimé (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Lors du changement de la forme comprimé à la forme poudre pour suspension buvable, le taux plaquettaire doit être contrôlé chaque semaine pendant 2 semaines.

Thrombopénie immunologique (primaire)

La dose la plus faible d'eltrombopag permettant d'obtenir et de maintenir un taux plaquettaire ≥ 50 000/μL doit être utilisée. Les adaptations posologiques sont basées sur la réponse obtenue en termes de taux plaquettaires. L'eltrombopag ne doit pas être utilisé pour normaliser les taux plaquettaires. Dans les études cliniques, les taux de plaquettes ont augmenté en général dans les 1 à 2 semaines après l'instauration du traitement par eltrombopag, et diminué dans les 1 à 2 semaines après l'arrêt du traitement.

Adultes et population pédiatrique âgée de 6 à 17 ans

La dose initiale recommandée d'eltrombopag est de 50 mg une fois par jour. Pour les patients originaires d'Asie de l'Est/Sud-Est, l'eltrombopag doit être instauré à une dose réduite de 25 mg une fois par jour (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique âgée de 1 à 5 ans

La dose initiale recommandée d'eltrombopag est de 25 mg une fois par jour.

Surveillance et adaptation posologique

Après la période d'instauration du traitement par eltrombopag, la dose doit être adaptée afin d'obtenir et de maintenir un taux plaquettaire ≥ 50 000/μL, taux nécessaire pour réduire le risque de saignements. La dose journalière ne doit pas dépasser 75 mg.

L'examen clinique et les tests hépatiques doivent être régulièrement contrôlés tout au long du traitement par eltrombopag et le schéma posologique de l'eltrombopag modifié en fonction du taux plaquettaire comme indiqué dans le tableau 1. Pendant le traitement par eltrombopag, un hémogramme complet, incluant taux plaquettaire et frottis de sang périphérique doit être effectué chaque semaine, jusqu'à obtention d'un taux plaquettaire stable (≥ 50 000/μL pendant au moins 4 semaines). Par la suite, des hémogrammes incluant taux plaquettaire et frottis de sang périphérique doivent être réalisés mensuellement.

Tableau 1 Adaptations posologiques de l'eltrombopag chez les patients présentant une TI

* Pour les patients prenant 25 mg d'eltrombopag une fois tous les deux jours, augmenter la dose à 25 mg une fois par jour.

^♦ Pour les patients prenant 25 mg d'eltrombopag une fois par jour, l'administration d'une dose de 12,5 mg une fois par jour ou d'une dose de 25 mg une fois tous les deux jours doit être envisagée.

L'eltrombopag peut être administré en association avec d'autres médicaments pour le traitement de la TI. Le schéma posologique des traitements concomitants pour la TI doit être modifié de manière médicalement appropriée, afin d'éviter des augmentations excessives des taux plaquettaires pendant le traitement par eltrombopag.

Toute adaptation de la posologie nécessite un délai d'attente d'au moins 2 semaines afin d'évaluer son effet sur la réponse plaquettaire du patient avant d'envisager une nouvelle adaptation de la posologie.

Une adaptation posologique standard d'eltrombopag, qu'il s'agisse d'une diminution ou d'une augmentation, est de 25 mg une fois par jour.

Arrêt du traitement

Le traitement par eltrombopag doit être interrompu si, après 4 semaines de traitement par eltrombopag à la posologie de 75 mg une fois par jour, le taux de plaquettes n'augmente pas jusqu'à un niveau suffisant permettant d'éviter les saignements cliniquement importants.

Une évaluation clinique des patients doit être effectuée régulièrement et la poursuite du traitement doit être envisagée au cas par cas par le médecin traitant. Chez les patients non splénectomisés, l'intérêt de la splénectomie doit être évalué. La réapparition d'une thrombopénie est possible à l'arrêt du traitement (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Thrombopénie associée à l'hépatite C (VHC) chronique

Lors de l'administration d'eltrombopag en association avec des traitements antiviraux, les résumés des caractéristiques du produit de chacun des médicaments co-administrés doivent servir de référence pour disposer de l'ensemble des informations relatives à la sécurité ou les contre-indications.

Dans les études cliniques, les taux de plaquettes ont en général commencé à augmenter dans la première semaine suivant l'instauration du traitement par eltrombopag. L'objectif du traitement par eltrombopag est d'obtenir le niveau minimum du taux de plaquettes nécessaire pour instaurer un traitement antiviral, en accord avec les recommandations de pratique clinique. Pendant le traitement antiviral, l'objectif du traitement doit être de maintenir un taux plaquettaire à un niveau prévenant le risque de complications hémorragiques, en principe autour de 50 000-75 000/μL. Les taux plaquettaires > 75 000/μL doivent être évités. La dose la plus faible d'eltrombopag nécessaire à l'obtention du taux plaquettaire cible doit être utilisée. Les adaptations posologiques sont basées sur la réponse obtenue en termes de taux plaquettaires.

Schéma posologique initial

Le traitement par eltrombopag doit être instauré à la dose de 25 mg une fois par jour. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients infectés par le VHC, originaires d'Asie de l'Est/Sud-Est ou présentant une insuffisance hépatique légère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Surveillance et adaptation posologique

La dose d'eltrombopag doit être adaptée par palier de 25 mg toutes les 2 semaines dans le but d'obtenir le taux plaquettaire cible requis pour instaurer un traitement antiviral. Le taux plaquettaire doit être contrôlé chaque semaine avant de débuter un traitement antiviral. Une chute du taux de plaquettes pouvant survenir à l'instauration du traitement antiviral, des adaptations immédiates de la dose d'eltrombopag doivent par conséquent être évitées (voir tableau 2).

Pendant le traitement antiviral, la dose d'eltrombopag doit être adaptée de manière à éviter des réductions de dose de peginterféron dues à une diminution du taux plaquettaire pouvant entraîner un risque de saignement pour les patients (voir tableau 2). Le taux de plaquettes doit être contrôlé chaque semaine pendant le traitement antiviral jusqu'à obtention d'un taux plaquettaire stable, en principe autour de 50 000-75 000/μL. Par la suite, des hémogrammes complets incluant taux plaquettaire et frottis de sang périphérique doivent être réalisés mensuellement. Des diminutions de la dose journalière par palier de 25 mg doivent être envisagées si le taux de plaquettes dépasse la valeur cible. Il est recommandé d'attendre 2 semaines pour évaluer les effets de cette diminution et d'envisager toute adaptation ultérieure de la posologie.

La dose journalière d'eltrombopag ne doit pas dépasser 100 mg.

Tableau 2 Adaptations posologiques de l'eltrombopag chez les patients infectés par le VHC pendant le traitement antiviral

* Pour les patients prenant 25 mg d'eltrombopag une fois par jour, la réintroduction du traitement à une dose de 25 mg tous les deux jours doit être envisagée.

^♦ Une chute du taux de plaquettes pouvant survenir à l'instauration du traitement antiviral, des diminutions immédiates de la dose d'eltrombopag doivent par conséquent être évitées.

Arrêt du traitement

Si après 2 semaines de traitement par eltrombopag à la posologie de 100 mg, le taux de plaquettes requis pour instaurer un traitement antiviral n'est pas obtenu, l'eltrombopag doit être arrêté.

Le traitement par eltrombopag doit être arrêté lorsque le traitement antiviral est arrêté sauf justification contraire. Des réponses excessives du taux de plaquettes ou des anomalies hépatiques sévères nécessitent également l'arrêt du traitement.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale. L'eltrombopag doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, et une surveillance étroite de ces patients doit être réalisée, en contrôlant par exemple le taux de créatinine sérique et/ou en réalisant une analyse d'urine (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

L'eltrombopag ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une TI et une insuffisance hépatique (score de Child-Pugh ≥ 5), sauf si le bénéfice escompté l'emporte sur le risque identifié de thrombose veineuse portale (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Si l'utilisation de l'eltrombopag est jugée nécessaire chez les patients présentant une TI et une insuffisance hépatique, la dose initiale doit être de 25 mg une fois par jour. Après l'instauration de la dose d'eltrombopag chez les patients présentant une insuffisance hépatique, un délai de 3 semaines doit être respecté avant d'augmenter la dose.

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients thrombopéniques présentant une infection chronique par le VHC et une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh ≤ 6). Les patients présentant une infection chronique par le VHC avec insuffisance hépatique doivent débuter le traitement par eltrombopag à la dose de 25 mg une fois par jour (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Après l'instauration de la dose d'eltrombopag chez les patients présentant une insuffisance hépatique, un délai de 2 semaines doit être respecté avant d'augmenter la dose.

Il existe un risque accru d'événements indésirables, incluant une décompensation hépatique et des événements thromboemboliques (ETE), chez les patients thrombopéniques présentant une maladie hépatique chronique avancée, traités par eltrombopag, soit dans le cadre de la préparation à un acte chirurgical invasif soit chez les patients infectés par le VHC recevant un traitement antiviral (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Effets indésirables).

Personnes âgées

Les données sur l'utilisation de l'eltrombopag chez les patients présentant une TI, âgés de 65 ans et plus, sont limitées et aucune donnée clinique n'est disponible chez les patients présentant une TI, âgés de plus de 85 ans. Les études cliniques portant sur l'eltrombopag n'ont globalement pas révélé de différences cliniquement significatives vis-à-vis de la sécurité de l'eltrombopag entre les patients âgés de 65 ans et plus et les patients plus jeunes. D'autres expériences cliniques rapportées n'ont pas identifié de différences dans les réponses au traitement entre les personnes âgées et les patients plus jeunes, bien qu'une exacerbation de la sensibilité ne puisse être exclue chez certains patients plus âgés (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Les données sur l'utilisation de l'eltrombopag chez les patients infectés par le VHC âgés de plus de 75 ans sont limitées. La prudence est de mise chez ces patients (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Patients originaires d'Asie de l'Est/Sud-Est

Pour les patients adultes et pédiatriques originaires d'Asie de l'Est/Sud-Est y compris ceux présentant une insuffisance hépatique, le traitement par eltrombopag doit être instauré à une dose de 25 mg une fois par jour (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

La surveillance du taux plaquettaire des patients doit être maintenue et les adaptations ultérieures des doses doivent suivre les critères standard.

Population pédiatrique

En raison de données de sécurité et d'efficacité insuffisantes, l'utilisation de l'eltrombopag n'est pas recommandée chez les enfants âgés de moins d'un an présentant une TI. La sécurité et l'efficacité de l'eltrombopag n'ont pas été établies chez les enfants et les adolescents (< 18 ans) présentant une thrombopénie associée à une infection par le VHC chronique. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Voie orale.

Les comprimés doivent être pris au moins deux heures avant ou quatre heures après la prise de produits tels que des antiacides, des produits laitiers (ou tout autre aliment contenant du calcium), ou des compléments minéraux contenant des cations polyvalents (par exemple, fer, calcium, magnésium, aluminium, sélénium et zinc) (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacocinétiques).

Durée de conservation :

2 ans

Précautions particulières de conservation :

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Sans objet.

En cas de surdosage, le taux de plaquettes peut augmenter de façon excessive et entraîner des complications thrombotiques/thromboemboliques. En cas de surdosage, l'administration par voie orale d'une préparation contenant un cation métallique telle qu'une préparation à base de calcium, d'aluminium ou de magnésium, doit être envisagée afin de chélater l'eltrombopag et d'en limiter ainsi l'absorption. Le taux plaquettaire doit être attentivement surveillé. Le traitement par eltrombopag doit être réintroduit conformément aux recommandations de posologie et d'administration (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Au cours des études cliniques, un cas de surdosage a été rapporté chez un patient ayant ingéré 5 000 mg d'eltrombopag. Les effets indésirables rapportés ont inclus un rash léger, une bradycardie transitoire, une augmentation des taux d'ALAT et d'ASAT et une fatigue. Les enzymes hépatiques mesurées entre le Jour 2 et le Jour 18 suivant l'ingestion ont atteint des taux maximum de 1,6 fois la LSN d'ASAT, 3,9 fois la LSN d'ALAT et 2,4 fois la LSN de bilirubine totale. Dix-huit jours après l'ingestion, le taux de plaquettes était de 672 000/μL, sachant que le taux plaquettaire maximal atteint était de 929 000/μL. Tous les événements se sont résolus sans séquelle après le traitement.

L'eltrombopag n'étant pas excrété de manière significative par voie rénale et étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il n'est pas attendu que l'hémodialyse soit une méthode efficace permettant d'augmenter l'élimination de l'eltrombopag.

Classe pharmacothérapeutique : Antihémorragiques, autres hémostatiques systémiques, code ATC : B02BX05.

Mécanisme d'action

La TPO est la cytokine principale impliquée dans la régulation de la mégacaryopoïèse et dans la production plaquettaire, et est le ligand endogène du TPO-R. L'eltrombopag interagit avec le domaine transmembranaire du TPO-R humain et initie des cascades de signalisation similaires mais non identiques à celles de la thrombopoïétine endogène (TPO), induisant la prolifération et la différenciation à partir des précurseurs de la moelle osseuse.

Efficacité et sécurité clinique

Etudes dans la thrombopénie immunologique (TI) (primaire)

Deux études randomisées de phase III, en double aveugle, contrôlées contre placebo RAISE (TRA102537) et TRA100773B et deux études en ouvert REPEAT (TRA108057) et EXTEND (TRA105325) ont évalué la sécurité et l'efficacité de l'eltrombopag chez des patients adultes préalablement traités pour une TI. Au total, l'eltrombopag a été administré pendant au moins 6 mois à 277 patients présentant une TI et pendant au moins 1 an à 202 patients. L‘étude à bras unique de phase II TAPER (CETB115J2411) a évalué la sécurité et l'efficacité de l'eltrombopag et sa capacité à maintenir une réponse après l'arrêt du traitement chez 105 patients adultes présentant une TI ayant rechuté ou n'ayant pas répondu à une première ligne de traitement par corticoïdes.

Etudes en double aveugle, contrôlées contre placebo

RAISE :

197 patients présentant une TI ont été randomisés selon un rapport de 2/1, eltrombopag (n = 135) et placebo (n = 62), et la randomisation a été stratifiée sur la base du statut de splénectomie, de l'utilisation de médicaments pour la TI à l'inclusion et du taux de plaquettes à l'inclusion. La dose d'eltrombopag a été adaptée au cours de la période de 6 mois de traitement sur la base des taux de plaquettes individuels. Tous les patients ont débuté le traitement par eltrombopag à 50 mg. Du Jour 29 à la fin du traitement, 15 à 28 % des patients traités par eltrombopag ont été maintenus à la dose ≤ 25 mg et 29 à 53 % ont reçu la dose de 75 mg.

De plus, les patients pouvaient réduire les médicaments concomitants pour la TI et recevoir des traitements de secours selon les pratiques médicales standard. Plus de la moitié des patients dans chaque groupe de traitement ont reçu ≥ 3 traitements antérieurs pour la TI et 36 % ont présenté auparavant une splénectomie.

Les taux plaquettaires médians à l'inclusion étaient de 16 000/µL pour les deux groupes de traitement. Dans le groupe eltrombopag, les taux plaquettaires médians étaient maintenus au-dessus de 50 000/μL à toutes les visites à partir du Jour 15 et au cours du traitement. En revanche, les taux plaquettaires médians dans le groupe placebo étaient restés < 30 000/μL tout au long de l'étude.

Pendant la période de 6 mois de traitement, une réponse plaquettaire entre 50 000 et 400 000/µL a été atteinte en l'absence de traitement de secours, par un nombre significativement plus élevé de patients dans le groupe traité par eltrombopag, p < 0,001. Après 6 semaines de traitement, 54 % des patients traités par eltrombopag et 13 % des patients recevant le placebo ont atteint ce niveau de réponse. Tout au long de l'étude, une réponse plaquettaire similaire a été maintenue, avec 52 % des patients répondeurs à la fin de la période de 6 mois de traitement dans le groupe eltrombopag et 16 % des patients dans le groupe placebo.

Tableau 4 Résultats d'efficacité selon les critères secondaires de RAISE

^a Modèle de régression logistique ajustée sur des variables de stratification de la randomisation^b 21 des 63 (33 %) patients traités par eltrombopag et prenant un médicament pour la TI à l'inclusion ont définitivement arrêté tous les médicaments initiaux pour la TI.

A l'inclusion, plus de 70 % des patients présentant une TI dans chaque groupe de traitement ont rapporté un saignement (grades OMS 1-4) et plus de 20 % ont rapporté un saignement cliniquement significatif (grades OMS 2-4), respectivement. La proportion des patients traités par eltrombopag, tous saignements confondus (grades 1-4) et saignements cliniquement significatifs (grades 2-4) a été réduite par rapport à l'inclusion d'environ 50 % du Jour 15 à la fin du traitement tout au long de la période de traitement de 6 mois.

TRA100773B :

Le critère d'efficacité principal a été la proportion des répondeurs, définis comme les patients présentant une TI et ayant eu une augmentation des taux de plaquettes ≥ 50 000/µL au Jour 43 à partir d'un niveau initial < 30 000/µL ; les patients ayant arrêté prématurément l'étude en raison d'un taux plaquettaire > 200 000/µL ont été considérés comme répondeurs, ceux ayant arrêté l'étude pour toute autre raison ont été considérés comme non répondeurs quel que soit le taux plaquettaire. Un total de 114 patients présentant une TI préalablement traité ont été randomisés selon un rapport de 2/1 eltrombopag (n = 76) et placebo (n = 38).

Tableau 5 Résultats d'efficacité de TRA100773B

a Modèle de régression logistique ajustée sur des variables de stratification de la randomisation

Dans les deux études RAISE et TRA100773B, la réponse à l'eltrombopag par rapport au placebo a été similaire indépendamment de l'utilisation de médicaments concomitants pour la TI, du statut vis-à-vis de la splénectomie et du taux de plaquettes initial (≤ 15 000/μL, > 15 000/μL) à la randomisation.

Au cours des études RAISE et TRA100773B, dans le sous-groupe de patients présentant une TI avec un taux de plaquettes initial ≤ 15 000/μL, le taux plaquettaire médian n'a pas atteint le niveau cible (> 50 000/μL), alors que dans les deux études, une réponse a été obtenue chez 43 % de ces patients traités par eltrombopag, après 6 semaines de traitement. De plus, dans l'étude RAISE, une réponse a été obtenue à la fin de la période de 6 mois de traitement chez 42 % des patients présentant un taux de plaquettes initial < 15 000/μL et traités par eltrombopag. Au cours de l'étude RAISE, 42 à 60 % des patients traités par eltrombopag ont reçu la dose de 75 mg du Jour 29 à la fin du traitement.

Etudes en ouvert non-contrôlées

REPEAT (TRA108057) :

Cette étude en ouvert à doses répétées (3 cycles de 6 semaines de traitement, suivis par 4 semaines sans traitement) n'a révélé aucune perte de réponse suite à l'utilisation épisodique d'eltrombopag lors de cycles multiples.

EXTEND (TRA105325) :

L'eltrombopag a été administré à 302 patients présentant une TI dans cette étude d'extension en ouvert, 218 patients ont terminé une année de traitement, 180 ont terminé 2 années, 107 ont terminé 3 années, 75 ont terminé 4 années, 34 ont terminé 5 années et 18 ont terminé 6 années de traitement. Le taux de plaquettes initial médian était de 19 000/μL avant l'administration de l'eltrombopag. Les taux de plaquettes médians à 1, 2, 3, 4, 5, 6 et 7 années de l'étude ont été de 85 000/μL, 85 000/μL, 105 000/μL, 64 000/μL, 75 000/μL,119 000/μL et 76 000/μL, respectivement.

TAPER (CETB115J2411) :

Il s'agissait d'une étude de phase II à bras unique incluant des patients traités pour une TI avec l'eltrombopag après échec d'une première ligne de traitement avec des corticoïdes quel que soit le délai écoulé depuis le diagnostic. Au total, 105 patients ont été recrutés dans cette étude et ont débuté le traitement par eltrombopag à la dose de 50 mg une fois par jour (25 mg une fois par jour pour les patients originaires d'Asie de l'Est/Sud-Est). La dose d'eltrombopag était ajustée durant la période de traitement sur la base du taux plaquettaire individuel avec l'objectif d'atteindre un taux plaquettaire ≥ 100 000/μL.

Sur les 105 patients qui ont été recrutés dans l'étude et qui ont reçu au moins une dose d'eltrombopag, 69 patients (65,7 %) ont terminé le traitement et 36 patients (34,3 %) l'ont arrêté prématurément.

Analyse du maintien de la réponse après arrêt du traitement

Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients ayant maintenu une réponse après arrêt du traitement jusqu'au Mois 12. Les patients ayant obtenu un taux de plaquettes ≥ 100 000/μL, qui s'est maintenu autour de 100 000/μL pendant 2 mois (aucun taux inférieur à 70 000/μL) étaient éligibles à une réduction de la dose d'eltrombopag et à un arrêt du traitement. Pour être considéré comme ayant maintenu une réponse après l'arrêt du traitement, le patient devait maintenir son taux de plaquettes ≥ 30 000/μL et ce, en l'absence d'événements hémorragiques ou d'utilisation d'un traitement de secours, à la fois pendant la période de réduction de dose du traitement et après l'arrêt du traitement jusqu'au Mois 12.

La durée de la réduction de dose a été personnalisée en fonction de la dose initiale et de la réponse du patient. Le schéma de réduction de dose recommandait des réductions de 25 mg toutes les 2 semaines si les taux de plaquettes étaient stables. Une fois la dose journalière réduite à 25 mg pendant 2 semaines, la dose de 25 mg était ensuite administrée uniquement tous les deux jours pendant 2 semaines jusqu'à l'arrêt du traitement. La réduction de dose était effectuée avec des plus petits paliers de 12,5 mg toutes les deux semaines pour les patients originaires d'Asie de l'Est/Sud-Est. En cas de rechute (définie comme un taux de plaquettes < 30 000/μL), les patients ont eu la possibilité de recevoir un nouveau cycle d'eltrombopag à la dose initiale appropriée.

Quatre-vingt-neuf patients (84,8 %) ont obtenu une réponse complète (taux de plaquettes ≥ 100 000/μL) (étape 1, tableau 6) et 65 patients (61,9 %) ont maintenu la réponse complète pendant au moins 2 mois sans aucun taux de plaquettes inférieur à 70 000/μL (étape 2, tableau 6). Quarante-quatre patients (41,9 %) ont pu bénéficier d'une réduction de dose d'eltrombopag jusqu'à l'arrêt du traitement tout en maintenant des taux de plaquettes ≥ 30 000/μL et ce, en l'absence d'événements hémorragiques ou d'utilisation d'un traitement de secours (étape 3, tableau 6).

L'étude a atteint l'objectif principal en démontrant que l'eltrombopag était capable d'induire une réponse maintenue après arrêt du traitement et ce, en l'absence d'événements hémorragiques ou d'utilisation d'un traitement de secours, au Mois 12 chez 32 des 105 patients recrutés (30,5 % ; p < 0,0001 ; IC à 95 % : 21,9 ; 40,2) (étape 4, tableau 6). Au Mois 24, 20 des 105 patients recrutés (19,0 % ; IC à 95 % : 12,0 ; 27,9) ont maintenu une réponse après arrêt du traitement et ce, en l'absence d'événements hémorragiques ou d'utilisation d'un traitement de secours (étape 5, tableau 6).

La durée médiane du maintien de la réponse après arrêt du traitement au Mois 12 était de 33,3 semaines (min. ; max. : 4 ; 51), et la durée médiane du maintien de la réponse après arrêt du traitement au Mois 24 était de 88,6 semaines (min. ; max. : 57 ; 107).

Après la réduction de dose et l'arrêt du traitement par eltrombopag, 12 patients ont présenté une perte de réponse, 8 d'entre eux ont repris le traitement par eltrombopag dont 7 ont présenté une nouvelle réponse.

Au cours des 2 ans de suivi, 6 des 105 patients (5,7 %) ont présenté des événements thromboemboliques, dont 3 patients (2,9 %) une thrombose veineuse profonde, 1 patient (1,0 %) une thrombose veineuse superficielle, 1 patient (1,0 %) une thrombose du sinus caverneux, 1 patient (1,0 %) un accident vasculaire cérébral et 1 patient (1,0 %) une embolie pulmonaire. Sur les 6 patients, 4 patients ont présenté des événements thromboemboliques rapportés comme étant de grade 3 ou plus, et 4 patients des événements thromboemboliques rapportés comme étant graves. Aucun cas d'issue fatale n'a été rapporté.

Vingt des 105 patients (19,0 %) ont présenté des événements hémorragiques légers à sévères sous traitement avant le début de la réduction de dose. Cinq des 65 patients (7,7 %) ayant commencé la réduction de dose ont présenté des événements hémorragiques légers à modérés pendant la réduction de dose. Aucun événement hémorragique sévère ne s'est produit pendant la réduction de dose. Deux des 44 patients (4,5 %) ayant réduit leur dose et ayant arrêté le traitement par eltrombopag ont présenté des événements hémorragiques légers à modérés après l'arrêt du traitement jusqu'au Mois 12. Aucun événement hémorragique sévère ne s'est produit pendant cette période. Aucun des patients ayant arrêté l'eltrombopag et ayant participé au suivi la seconde année n'a présenté d'événement hémorragique pendant la seconde année. Deux événements hémorragiques intracrâniens d'issue fatale ont été rapportés au cours des 2 ans de suivi. Ces deux événements se sont produits sous traitement, et non dans le contexte de réduction de dose. Les événements n'ont pas été considérés comme étant liés au traitement à l'étude.

L'analyse globale de la sécurité est en accord avec les données précédemment rapportées et l'évaluation du rapport bénéfice/risque demeure inchangée dans le cadre de l'utilisation de l'eltrombopag chez des patients présentant une TI.

Tableau 6 Proportion de patients ayant maintenu une réponse après l'arrêt du traitement au Mois 12 et au Mois 24 (ensemble d'analyse complet) dans l'étude TAPER

N : nombre total de patients dans le groupe de traitement. Il s'agit du dénominateur pour le calcul des pourcentages (%).

n : nombre de patients dans la catégorie correspondante.

L'IC à 95 % pour la distribution de la fréquence a été calculé à l'aide de la méthode exacte de Clopper-Pearson. Le test de Clopper-Pearson a été utilisé pour savoir si la proportion de répondeurs était > 15 %. L'IC et la valeur de p sont indiqués.

* Indique la signification statistique (unilatérale) au niveau 0,05.

Résultats de l'analyse de la réponse sous traitement en fonction du délai écoulé depuis le diagnostic de la TI

Une analyse ad-hoc a été menée sur n = 105 patients en fonction du délai écoulé depuis le diagnostic de la TI pour évaluer la réponse à l'eltrombopag au sein de quatre catégories définies en fonction du délai écoulé depuis le diagnostic de la TI (TI nouvellement diagnostiquée < 3 mois, TI persistante de 3 à < 6 mois, TI persistante de 6 à ≤ 12 mois et TI chronique > 12 mois). 49 % des patients (n = 51) avait une TI diagnostiquée < 3 mois, 20 % (n = 21) de 3 à < 6 mois, 17 % (n = 18) de 6 à ≤ 12 mois et 14 % (n = 15) > 12 mois.

Jusqu'à la date de gel des données (22-oct-2021), les patients étaient exposés à l'eltrombopag pour une durée médiane (Q1-Q3) de 6,2 mois (2,3-12,0 mois). La médiane (Q1-Q3) du taux plaquettaire à l'inclusion était de 16 000/μL (7 800-28 000/µL).

La réponse sur le taux plaquettaire (définie comme un taux plaquettaire ≥ 50 000/µL au moins une fois à la Semaine 9 sans traitement de secours) a été atteinte chez 84 % (IC à 95 % : 71 % à 93 %) des patients présentant une TI nouvellement diagnostiquée, chez 91 % (IC à 95 %: 70 % à 99 %) et 94 % (IC à 95 %: 73 % à 100 %) des patients présentant une TI persistante (TI diagnostiquée depuis 3 à < 6 mois et 6 à ≤ 12 mois, respectivement) et chez 87 % (IC à 95 % : 60 % à 98 %) des patients présentant une TI chronique.

Le taux de réponse complète, défini comme un taux plaquettaire ≥ 100 000/μL au moins une fois à la Semaine 9 sans traitement de secours était de 75 % (IC à 95 % : 60 % à 86 %) chez les patients présentant une TI nouvellement diagnostiquée, de 76 % (IC à 95 % : 53 % à 92 %) et de 72 % (IC à 95 % : 47 % à 90 %) chez les patients présentant une TI persistante (TI diagnostiquée depuis 3 à < 6 mois et 6 à ≤ 12 mois, respectivement) et de 87 % (IC à 95 % : 60 % à 98 %) chez les patients présentant une TI chronique.

Le taux de réponse durable, défini comme un taux plaquettaire ≥ 50 000/μL lors d'au moins 6 évaluations consécutives sur 8 sans traitement de secours au cours des 6 premiers mois de l'étude, était de 71 % (IC à 95 % : 56 % à 83 %) chez les patients présentant une TI nouvellement diagnostiquée, de 81 % (IC à 95 % : 58 % à 95 %) et 72 % (IC à 95 % : 47 % à 90,3 %) chez les patients présentant une TI persistante (TI diagnostiquée depuis 3 à < 6 mois et 6 à ≤ 12 mois, respectivement) et de 80 % (IC à 95 % : 52 % à 96 %) chez les patients présentant une TI chronique.

Lors de l'évaluation avec l'échelle de saignement de l'OMS, la proportion de patients présentant une TI nouvellement diagnostiquée et persistante sans saignement à la Semaine 4 était comprise entre 88 % et 95 % par rapport à la proportion à l'inclusion qui était comprise entre 37 % et 57 %. Pour les patients présentant une TI chronique, elle était de 93 % par rapport à 73 % à l'inclusion.

La sécurité de l'eltrombopag était cohérente au sein de toutes les catégories de TI et conforme avec le profil de sécurité connu.

Des études cliniques comparant l'eltrombopag aux autres options thérapeutiques (par exemple, la splénectomie) n'ont pas été réalisées. La sécurité à long terme de l'eltrombopag doit être prise en compte avant de débuter le traitement.

Population pédiatrique (âgée de 1 à 17 ans)

La sécurité et l'efficacité d'eltrombopag chez les patients pédiatriques ont été évaluées au cours de deux études.

TRA115450 (PETIT2) :

Le critère d'évaluation principal était une réponse maintenue, définie comme la proportion de patients recevant de l'eltrombopag, par rapport au placebo, et ayant atteint un taux plaquettaire ≥ 50 000/μL pendant au moins 6 semaines sur 8 (en l'absence de traitement de secours), entre les Semaines 5 et 12 pendant la période randomisée en double aveugle. Les patients avaient reçu un diagnostic de TI chronique depuis au moins 1 an et étaient réfractaires ou en récidive après au moins un traitement antérieur pour la TI ou avaient arrêté leurs autres traitements pour la TI pour une raison médicale et avaient un taux plaquettaire < 30 000/μL. Quatre-vingt-douze patients ont été randomisés par stratification en trois cohortes d'âge (2/1) pour l'eltrombopag (n = 63) ou le placebo (n = 29). La dose d'eltrombopag pouvait être ajustée en fonction des taux plaquettaires individuels.

Globalement, une proportion significativement supérieure de patients sous eltrombopag (40 %) a atteint le critère d'évaluation principal par rapport aux patients sous placebo (3 %) (Odds Ratio : 18,0 [IC à 95 % : 2,3 ; 140,9] p < 0,001) ; cette proportion était similaire dans les trois cohortes d'âge (tableau 7).

Tableau 7 Taux de réponse plaquettaire maintenue par cohorte d'âge chez les patients pédiatriques présentant une TI chronique

Un nombre statistiquement inférieur de patients sous eltrombopag a nécessité un traitement de secours pendant la période randomisée par rapport aux patients sous placebo (19 % [12/63] vs 24 % [7/29], p = 0,032).

A l'inclusion, 71 % des patients du groupe eltrombopag et 69 % du groupe placebo ont rapporté un saignement (grades OMS 1-4). A la Semaine 12, la proportion de patients sous eltrombopag ayant rapporté un saignement avait diminué de moitié par rapport à l'inclusion (36 %). Par comparaison, à la Semaine 12, 55 % de patients sous placebo avaient rapporté un saignement.

Les patients étaient autorisés à réduire ou arrêter le traitement de la TI à l'inclusion uniquement pendant la phase en ouvert de l'étude et 53 % (8/15) des patients ont été en mesure de réduire (n = 1) ou d'arrêter (n = 7) le traitement de la TI à l'inclusion, principalement des corticoïdes, sans nécessiter de traitement de secours.

TRA108062 (PETIT) :

Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients ayant obtenu des taux plaquettaires ≥ 50 000/μL au moins une fois entre les Semaines 1 et 6 de la période randomisée. Les patients avaient reçu un diagnostic de TI depuis au moins 6 mois et étaient réfractaires ou en récidive après au moins un traitement antérieur de la TI avec un taux plaquettaire < 30 000/μL (n = 67). Pendant la période randomisée de l'étude, les patients étaient randomisés par stratification dans trois cohortes d'âge (2/1) pour l'eltrombopag (n = 45) ou le placebo (n = 22). La dose d'eltrombopag pouvait être ajustée en fonction du taux plaquettaire individuel.

Globalement, une proportion significativement supérieure de patients sous eltrombopag (62 %) a atteint le critère d'évaluation principal par rapport aux patients sous placebo (32 %) (Odds Ratio : 4,3 [IC à 95 % : 1,4 ; 13,3] p = 0,011).

La réponse maintenue a été observée chez 50 % des répondeurs initiaux pendant 20 semaines sur les 24 semaines dans l'étude PETIT2 et pendant 15 semaines sur les 24 semaines dans l'étude PETIT.

Etudes dans la thrombopénie associée à l'hépatite C chronique

L'efficacité et la sécurité de l'eltrombopag dans le traitement de la thrombopénie chez les patients présentant une infection par le VHC ont été évaluées au cours de deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo. Dans ENABLE 1, le peginterféron alfa-2a plus ribavirine étaient utilisés comme traitement antiviral, et dans ENABLE 2, le peginterféron alfa-2b plus ribavirine étaient utilisés. Les patients n'ont pas reçu d'agents antiviraux à action directe. Dans les deux études, les patients ayant un taux de plaquettes < 75 000/μL ont été inclus et une stratification en fonction du taux plaquettaire (< 50 000/μL et de ≥ 50 000/μL à < 75 000/μL), de l'ARN du VHC lors de la sélection (< 800 000 UI/mL et ≥ 800 000 UI/mL), et du génotype du VHC (génotype 2/3 et génotype 1/4/6) a été effectuée.

Les caractéristiques des malades à l'inclusion étaient similaires dans les deux études et étaient celles attendues d'une population de patients infectés par le VHC avec une cirrhose compensée. La majorité des patients étaient infectés par un VHC de génotype 1 (64 %) et avaient une fibrose en pont/cirrhose. Trente-et-un pour cent des patients avaient précédemment été traités avec des traitements contre le VHC, principalement l'interféron pégylé plus ribavirine. Le taux de plaquettes initial médian était de 59 500/μL dans les deux groupes de traitement : 0,8 %, 28 % et 72 % des patients recrutés avaient une numération plaquettaire < 20 000/μL, < 50 000/μL et ≥ 50 000/μL, respectivement.

Les études comprenaient deux phases : une phase préalable au traitement antiviral et une phase de traitement antiviral. Dans la phase préalable au traitement antiviral, les patients ont reçu l'eltrombopag en ouvert afin d'augmenter le taux de plaquettes à ≥ 90 000/μL pour ENABLE 1 et ≥ 100 000/μL pour ENABLE 2. Le délai médian d'obtention du taux cible de plaquettes ≥ 90 000/μL (ENABLE 1) ou ≥ 100 000/μL (ENABLE 2) a été de 2 semaines.

Le critère d'efficacité principal pour les deux études était une réponse virologique soutenue (RVS), définie comme le pourcentage de patients sans ARN-VHC détectable à 24 semaines après la fin de la période de traitement prévue.

Au cours des deux études portant sur le VHC, une proportion significativement plus élevée de patients traités par eltrombopag (n = 201, 21 %) a obtenu une RVS par rapport à ceux ayant reçu le placebo (n = 65, 13 %) (voir tableau 8). L'amélioration de la proportion de patients ayant obtenu une RVS était constante dans tous les sous-groupes des strates de randomisation (taux plaquettaire à l'inclusion [< 50 000 vs > 50 000], charge virale [< 800 000 UI/mL vs ≥ 800 000 UI/mL] et génotype [2/3 vs 1/4/6]).

Tableau 8 Réponse virologique chez les patients infectés par le VHC dans ENABLE 1 et ENABLE 2

^a L'eltrombopag administré en association avec le peginterféron alfa-2a (180 μg une fois par semaine pendant 48 semaines pour les génotypes 1/4/6 ; 24 semaines pour les génotypes 2/3) plus ribavirine (800 à 1 200 mg par jour par voie orale en 2 doses séparées)^b L'eltrombopag administré en association avec le peginterféron alfa-2b (1,5 μg/kg une fois par semaine pendant 48 semaines pour les génotypes 1/4/6 ; 24 semaines pour les génotypes 2/3) plus ribavirine (800 à 1 400 mg par voie orale en 2 doses séparées)^c Le taux de plaquettes cible était ≥ 90 000/μL pour ENABLE 1 et ≥ 100 000/μL pour ENABLE 2. Pour ENABLE 1, 682 patients ont été randomisés dans la phase de traitement antiviral ; cependant, 2 patients ont ensuite retiré leur consentement avant de recevoir le traitement antiviral^d Valeur de p < 0,05 pour eltrombopag versus placebo^e 64 % des patients participant à ENABLE 1 et ENABLE 2 étaient de génotype 1^f Analyses post-hoc

Les autres observations secondaires des études comprenaient ce qui suit : un nombre significativement inférieur de patients traités par eltrombopag a arrêté prématurément le traitement antiviral par rapport au placebo (45 % vs 60 %, p =< 0,0001). Une plus grande proportion de patients sous eltrombopag n'a pas nécessité de réduction de la dose de traitement antiviral par rapport à ceux sous placebo (45 % vs 27 %). Le traitement par eltrombopag a retardé et réduit le nombre de diminutions des doses de peginterféron.

Propriétés pharmacocinétiques

Les données concernant la concentration plasmatique d'eltrombopag en fonction du temps recueillies chez 88 patients atteints de TI dans les études TRA100773A et TRA100773B ont été combinées avec les données provenant de 111 sujets sains adultes dans une analyse pharmacocinétique de population. Les estimations de l'ASC_(0-τ) et de C_max plasmatiques d'eltrombopag chez les patients ayant une TI sont présentées (tableau 9).

Tableau 9 Moyenne géométrique (intervalles de confiance à 95 %) des paramètres pharmacocinétiques d'eltrombopag plasmatiques, à l'état d'équilibre, chez des sujets adultes atteints de TI

^a ASC_(0-τ) et C_max basées sur des estimations post-hoc de pharmacocinétique de population.

Les concentrations plasmatiques d'eltrombopag en fonction du temps, recueillies chez 590 patients présentant une infection par le VHC inclus dans les études de phase III TPL103922/ENABLE 1 et TPL108390/ENABLE 2 ont été combinées avec les données provenant de patients atteints de VHC inclus dans l'étude de phase II TPL102357 et des sujets sains adultes dans une analyse pharmacocinétique de population. Les estimations de l'ASC_(0-τ) et de la C_max plasmatiques d'eltrombopag chez les patients ayant une infection par le VHC inclus dans les études de phase III sont présentées pour chaque dose étudiée dans le tableau 10.

Tableau 10 Moyenne géométrique (IC à 95 %) des paramètres pharmacocinétiques d'eltrombopag plasmatiques, à l'état d'équilibre, chez des patients atteints d'hépatite C chronique.

Données présentées comme une moyenne géométrique (IC à 95 %).

ASC_(0-τ) et C_max basées sur des estimations post-hoc de pharmacocinétique de population à la dose la plus élevée parmi les données de chaque patient.

Absorption et biodisponibilité

L'eltrombopag est absorbé avec une concentration maximale survenant 2 à 6 heures après l'administration orale. L'administration concomitante d'eltrombopag avec des antiacides et d'autres produits contenant des cations polyvalents tels que les produits laitiers et les compléments minéraux, réduit significativement l'imprégnation en eltrombopag (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Dans une étude sur la biodisponibilité relative chez les adultes, l'eltrombopag sous forme de poudre pour suspension buvable produisait une ASC_(0-∞) plasmatique de 22 % supérieure à celle de la forme comprimé pelliculé. La biodisponibilité orale absolue d'eltrombopag après administration chez l'être humain n'a pas été établie. En se basant sur l'excrétion urinaire et les métabolites éliminés dans les fèces, l'absorption orale des dérivés liés au médicament après administration d'une dose unique de 75 mg de solution d'eltrombopag était estimée à au moins 52 %.

Distribution

L'eltrombopag est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (> 99,9 %), principalement à l'albumine. L'eltrombopag est un substrat de la BCRP, mais n'est pas un substrat de la glycoprotéine P ou de l'OATP1B1.

Biotransformation

L'eltrombopag est principalement métabolisé par clivage, oxydation et conjugaison avec l'acide glucuronique, le glutathion ou la cystéine. Au cours d'une étude radiomarquée réalisée chez l'être humain, l'eltrombopag représentait environ 64 % de l'ASC_(0-∞) du radiocarbone plasmatique. Des métabolites mineurs issus de la glucuronoconjugaison et de l'oxydation ont également été détectés. Des études in vitro suggèrent que le CYP1A2 et le CYP2C8 sont responsables du métabolisme oxydatif de l'eltrombopag. Les uridine diphosphoglucuronyl transférases UGT1A1 et UGT1A3 sont responsables de la glucuronoconjugaison, et les bactéries situées au niveau du tractus gastro-intestinal inférieur peuvent être responsables du processus de clivage.

Elimination

L'eltrombopag absorbé est largement métabolisé. Les fèces constituent la principale voie d'excrétion de l'eltrombopag (59 %), et 31 % de la dose est retrouvé dans les urines sous forme de métabolites. Le composé parent inchangé (eltrombopag) n'est pas détecté dans les urines. L'eltrombopag sous forme inchangée excrété dans les fèces représente approximativement 20 % de la dose. La demi-vie d'élimination plasmatique de l'eltrombopag est d'environ 21-32 heures.

Interactions pharmacocinétiques

D'après une étude réalisée chez l'être humain avec de l'eltrombopag radiomarqué, la glucuronoconjugaison joue un rôle mineur dans le métabolisme de l'eltrombopag. Les études sur le microsome de foie humain ont identifié UGT1A1 et UGT1A3 comme étant les enzymes responsables de la glucuronoconjugaison de l'eltrombopag. L'eltrombopag était un inhibiteur d'un certain nombre d'enzymes UGT in vitro. Des interactions médicamenteuses cliniquement significatives impliquant la glucuronoconjugaison ne sont pas attendues en raison de la contribution limitée des enzymes individuelles UGT dans la glucuronoconjugaison de l'eltrombopag.

Environ 21 % d'une dose d'eltrombopag pourrait faire l'objet d'un métabolisme oxydatif. Des études sur le microsome de foie humain ont identifié les enzymes CYP1A2 et CYP2C8 comme étant responsables de l'oxydation de l'eltrombopag. D'après les données in vitro et in vivo, l'eltrombopag n'inhibe pas et n'induit pas les enzymes du CYP (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Des études in vitro ont démontré que l'eltrombopag était un inhibiteur du transporteur OATP1B1 et un inhibiteur du transporteur BCRP, et une étude d'interaction médicamenteuse clinique a révélé que l'eltrombopag augmentait l'exposition à la rosuvastatine substrat de l'OATP1B1 et de la BCRP (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Dans des études cliniques menées avec l'eltrombopag, une réduction de la dose de statines de 50 % était recommandée.

L'eltrombopag chélate les cations polyvalents tels que le fer, le calcium, le magnésium, l'aluminium, le sélénium et le zinc (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Des études in vitro ont démontré que l'eltrombopag n'était pas un substrat de l'OATP1B1, un transporteur polypeptide des anions organiques, mais un inhibiteur de ce transporteur (valeur IC₅₀ de 2,7 μM [1,2 μg/mL]). Des études in vitro ont également démontré que l'eltrombopag était un substrat et un inhibiteur de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP) (valeur IC₅₀ de 2,7 μM [1,2 μg/mL]).

Populations de patients particulières

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique de l'eltrombopag a été étudiée après l'administration de l'eltrombopag chez des patients adultes présentant une insuffisance rénale. Suite à l'administration d'une dose unique de 50 mg, l'ASC_0-∞ de l'eltrombopag était 32 % à 36 % plus faible chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, et 60 % plus faible chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, par rapport aux volontaires sains. Une variabilité substantielle et un chevauchement significatif des expositions entre les patients présentant une insuffisance rénale et les volontaires sains ont été observés. Les concentrations d'eltrombopag non lié (actif) n'ont pas été mesurées pour ce médicament fortement lié aux protéines. Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, l'eltrombopag doit être utilisé avec prudence et sous surveillance étroite, par un contrôle du taux de créatinine sérique par exemple et/ou la réalisation d'une analyse d'urine (voir rubrique Posologie et mode d'administration). L'efficacité et la sécurité de l'eltrombopag n'ont pas été établies chez les patients présentant à la fois une insuffisance rénale modérée à sévère et une insuffisance hépatique.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de l'eltrombopag a été étudiée après l'administration de l'eltrombopag chez des patients adultes présentant une insuffisance hépatique. Suite à l'administration d'une dose unique de 50 mg, l'ASC_0-∞ de l'eltrombopag était 41 % supérieure chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère et 80 à 93 % supérieure chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère, par rapport aux volontaires sains. Une variabilité substantielle et un chevauchement significatif des expositions entre les patients présentant une insuffisance hépatique et les volontaires sains ont été observés. Les concentrations d'eltrombopag non lié (actif) n'ont pas été mesurées pour ce médicament fortement lié aux protéines.

L'impact de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de l'eltrombopag suite à une administration répétée a été évalué, via une analyse de pharmacocinétique de population, chez 28 adultes sains et 714 patients présentant une insuffisance hépatique (673 patients infectés par le VHC et 41 patients présentant une maladie hépatique chronique d'une autre étiologie). Parmi ces 714 patients, 642 présentaient une insuffisance hépatique légère, 67 une insuffisance hépatique modérée, et 2 une insuffisance hépatique sévère. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, les valeurs de l'ASC_(0-τ) plasmatique de l'eltrombopag étaient augmentées d'environ 111 % (IC à 95 % : 45 % à 283 %) par rapport aux volontaires sains. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, les valeurs de l'ASC_(0-τ) plasmatique de l'eltrombopag étaient augmentées d'environ 183 % (IC à 95 % : 90 % à 459 %) par rapport aux volontaires sains.

Par conséquent, l'eltrombopag ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une TI et une insuffisance hépatique (score de Child-Pugh ≥ 5), sauf si le bénéfice escompté l'emporte sur le risque identifié de thrombose veineuse portale (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Pour les patients infectés par le VHC, l'eltrombopag doit être instauré à la dose de 25 mg une fois par jour (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Origine ethnique

L'influence de l'ethnie d'Asie de l'Est sur la pharmacocinétique de l'eltrombopag a été évaluée à l'aide d'une analyse de pharmacocinétique de population réalisée chez 111 adultes sains (31 d'Asie de l'Est) et 88 patients présentant une TI (18 d'Asie de l'Est). Sur la base des estimations issues de l'analyse pharmacocinétique de population, les patients d'Asie de l'Est présentant une TI avaient des valeurs de l'ASC_(0-τ) plasmatique de l'eltrombopag environ 49 % supérieures à celles des patients non originaires d'Asie de l'Est qui étaient principalement Caucasiens (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

L'influence de l'ethnie d'Asie de l'Est/Sud-Est sur la pharmacocinétique de l'eltrombopag a été évaluée à l'aide d'une analyse de pharmacocinétique de population réalisée chez 635 patients infectés par le VHC (145 d'Asie de l'Est et 69 patients d'Asie du Sud-Est). Sur la base des estimations issues de l'analyse pharmacocinétique de population, les patients d'Asie de l'Est/Sud-Est avaient des valeurs de l'ASC_(0-τ) plasmatique de l'eltrombopag environ 55 % supérieures à celles des patients d'autres origines qui étaient principalement Caucasiens (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Sexe

L'influence du sexe des patients sur la pharmacocinétique de l'eltrombopag a été évaluée à l'aide d'une analyse de pharmacocinétique de population réalisée chez 111 adultes sains (14 de sexe féminin) et 88 patients présentant une TI (57 de sexe féminin). Sur la base des estimations issues de l'analyse pharmacocinétique de population, les patients de sexe féminin présentant une TI avaient une ASC_(0-τ) plasmatique de l'eltrombopag environ 23 % supérieure à celle des patients de sexe masculin, sans ajustement en fonction des différences pondérales.

L'influence du sexe des patients sur la pharmacocinétique de l'eltrombopag a été évaluée à l'aide d'une analyse de pharmacocinétique de population réalisée chez 635 patients présentant une infection par le VHC (260 de sexe féminin). Sur la base des estimations du modèle, les patients de sexe féminin présentant une infection par le VHC avaient une ASC_(0-τ) plasmatique de l'eltrombopag environ 41 % supérieure à celle des patients de sexe masculin.

Age

L'influence de l'âge sur la pharmacocinétique de l'eltrombopag a été évaluée à l'aide d'une analyse de pharmacocinétique de population réalisée chez 28 sujets sains, 673 patients infectés par le VHC et 41 patients présentant une maladie hépatique chronique d'une autre étiologie, âgés de 19 à 74 ans. Il n'existe pas de données de pharmacocinétique sur l'utilisation de l'eltrombopag chez les patients âgés de ≥ 75 ans. Sur la base des estimations du modèle, les patients âgés (≥ 65 ans) avaient une ASC_(0-τ) plasmatique de l'eltrombopag environ 41 % supérieure à celle des patients plus jeunes (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Population pédiatrique (âgée de 1 à 17 ans)

La pharmacocinétique de l'eltrombopag a été évaluée chez 168 patients pédiatriques présentant une TI avec une administration une fois par jour dans deux études, TRA108062/PETIT et TRA115450/PETIT-2. La clairance plasmatique apparente de l'eltrombopag après l'administration orale (CL/F) a augmenté avec l'augmentation du poids corporel. Les effets de l'origine ethnique et du sexe sur les estimations de la CL/F plasmatique de l'eltrombopag étaient cohérents entre les patients pédiatriques et adultes. Les patients pédiatriques d'Asie de l'Est/Sud-Est présentant une TI avaient des valeurs de ASC_(0-τ) plasmatique de l'eltrombopag environ 43 % supérieures à celles des patients non originaires d'Asie. Les patients pédiatriques de sexe féminin présentant une TI avaient des valeurs de ASC_(0-τ) plasmatique de l'eltrombopag environ 25 % supérieures à celles des patients de sexe masculin.

Les paramètres pharmacocinétiques de l'eltrombopag chez les patients pédiatriques atteints de TI sont présentés dans le tableau 11.

Tableau 11 Moyenne géométrique (IC à 95 %) des paramètres pharmacocinétiques de l'eltrombopag plasmatique à l'état d'équilibre chez des patients pédiatriques présentant une TI (schéma posologique de 50 mg une fois par jour)

Données présentées comme une moyenne géométrique (IC à 95 %). ASC_(0-τ) et C_max basées sur des estimations post-hoc de la pharmacocinétique de population.

L'eltrombopag a un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. L'état clinique du patient et le profil des effets indésirables de l'eltrombopag, incluant des sensations vertigineuses et un manque de vigilance, doivent être pris en compte lors de l'évaluation de la capacité du patient à effectuer des tâches qui requièrent des aptitudes de jugement, motrices ou cognitives.

Pharmacologie de sécurité et toxicité à doses répétées

L'eltrombopag ne stimule pas la production de plaquettes chez la souris, le rat et le chien, en raison de la spécificité propre au récepteur à la TPO. Par conséquent, les données issues de ces espèces animales ne sont pas totalement représentatives des effets indésirables potentiels liés à la pharmacologie de l'eltrombopag chez l'être humain, y compris en ce qui concerne les études de reproduction et de cancérogenèse.

Des cataractes liées au traitement ont été détectées chez les rongeurs et ont été dose- et temps-dépendantes. Des cataractes ont été observées chez la souris après 6 semaines d'administration, et chez le rat après 28 semaines à une exposition ≥ 6 fois l'exposition clinique humaine pour les patients adultes présentant une TI traités à 75 mg/jour et à une exposition 3 fois l'exposition clinique humaine pour les patients adultes infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC. Des cataractes ont été observées chez la souris après 13 semaines d'administration, et chez le rat après 39 semaines à une exposition ≥ 4 fois l'exposition clinique humaine pour les patients présentant une TI traités à 75 mg/jour et à une exposition 2 fois l'exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC. Aux doses non tolérées chez des rats juvéniles avant sevrage avec administration à partir des Jours 4-32 (équivalant approximativement à un être humain âgé de 2 ans à la fin de la période d'administration), des opacités oculaires ont été observées (histologie non effectuée) à 9 fois l'exposition clinique humaine maximale chez des patients pédiatriques présentant une TI à 75 mg/jour, sur la base de l'ASC. Toutefois, des cataractes n'ont pas été observées chez des rats juvéniles auxquels ont été administrées des doses tolérées de 5 fois l'exposition clinique humaine pour les patients pédiatriques présentant une TI, sur la base de l'ASC. Aucune cataracte n'a été observée chez le chien adulte après 52 semaines d'administration d'eltrombopag à 2 fois l'exposition clinique humaine pour les patients adultes ou pédiatriques présentant une TI traités à 75 mg/jour et à une exposition équivalente à l'exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC.

Une toxicité tubulaire rénale a été observée au cours d'études durant jusqu'à 14 jours chez la souris et le rat, à des expositions généralement associées à une morbidité et une mortalité. Une toxicité tubulaire a également été observée au cours d'une étude de cancérogenèse orale de 2 ans réalisée chez la souris à des doses de 25, 75 et 150 mg/kg/jour. Les effets se sont avérés moins sévères à des doses plus faibles, et étaient caractérisés par un spectre de modifications régénératives. L'exposition à la dose la plus faible correspondait à 1,2 ou 0,8 fois l'exposition clinique humaine, sur la base de l'ASC, pour les patients adultes ou pédiatriques présentant une TI traités à la dose de 75 mg/jour et 0,6 fois l'exposition clinique humaine, sur la base de l'ASC, pour les patients infectés par le VHC traités à la dose de 100 mg/jour. Aucun effet rénal n'a été observé chez le rat après 28 semaines, ni chez le chien après 52 semaines à une exposition 4 et 2 fois l'exposition clinique humaine pour les patients adultes présentant une TI et 3 et 2 fois l'exposition clinique humaine chez les patients pédiatriques présentant une TI traités à 75 mg/jour, et à une exposition 2 fois l'exposition clinique humaine et une exposition équivalente à l'exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC.

Une dégénérescence et/ou une nécrose hépatocytaire, souvent accompagnée d'une augmentation des enzymes sériques hépatiques, a été observée chez la souris, le rat et le chien, à des doses associées à une morbidité et une mortalité ou mal tolérées. Aucun effet hépatique n'a été observé après administration chronique chez le rat (28 semaines) et chez le chien (52 semaines) à 4 ou 2 fois l'exposition clinique humaine pour les patients adultes présentant une TI et 3 ou 2 fois l'exposition clinique humaine chez les patients pédiatriques présentant une TI traités à 75 mg/jour, et à une exposition 2 fois l'exposition clinique humaine et une exposition équivalente à l'exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC.

A des doses mal tolérées chez le rat et chez le chien (> 10 ou 7 fois l'exposition clinique humaine pour les patients adultes ou pédiatriques présentant une TI traités à 75 mg/jour et > 4 fois l'exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC), une diminution du nombre de réticulocytes et une hyperplasie érythroïde régénérative de la moelle osseuse (rat uniquement) ont été observées au cours d'études à court terme. Aucun effet significatif n'a été observé sur la masse de globules rouges ni sur le nombre de réticulocytes après une administration allant jusqu'à 28 semaines chez le rat, 52 semaines chez le chien et 2 ans chez la souris et le rat, aux doses maximales tolérées, correspondant à 2 à 4 fois l'exposition clinique humaine pour les patients adultes ou pédiatriques présentant une TI traités à 75 mg/jour et ≤ 2 fois l'exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC.

Une hyperostose endostale a été observée au cours d'une étude de toxicité de 28 semaines chez le rat, à une dose non tolérée de 60 mg/kg/jour (6 fois ou 4 fois l'exposition clinique humaine pour les patients adultes ou pédiatriques présentant une TI traités à 75 mg/jour et 3 fois l'exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC). Aucune modification osseuse n'a été observée chez les souris et les rats après exposition durant toute la durée de vie (2 ans) à 4 fois ou 2 fois l'exposition clinique humaine pour les patients adultes ou pédiatriques présentant une TI traités à 75 mg/jour et 2 fois l'exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC.

Carcinogénicité et mutagénicité

L'eltrombopag n'était pas cancérogène chez la souris à des doses allant jusqu'à 75 mg/kg/jour, ni chez le rat à des doses allant jusqu'à 40 mg/kg/jour (expositions jusqu'à 4 ou 2 fois l'exposition clinique humaine pour les patients adultes ou pédiatriques présentant une TI traités à 75 mg/jour et 2 fois l'exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC). L'eltrombopag n'était ni mutagène, ni clastogène lors d'un test de mutation bactérienne, ni lors de deux tests in vivo chez le rat (micronoyau et synthèse non programmée de l'ADN, 10 fois ou 8 fois l'exposition clinique humaine pour les patients adultes ou pédiatriques présentant une TI traités à 75 mg/jour et 7 fois l'exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de la C_max). Lors du test in vitro sur lymphome de souris, l'eltrombopag était marginalement positif (< 3 fois la fréquence de mutation). Ces résultats in vitro et in vivo suggèrent que l'eltrombopag ne présente pas de risque génotoxique chez l'être humain.

Toxicité pour la reproduction

L'administration de l'eltrombopag chez le rat à des doses allant jusqu'à 20 mg/kg/jour (2 fois l'exposition clinique humaine pour les patients adultes ou adolescents [12-17 ans] présentant une TI traités à 75 mg/jour et équivalant à l'exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC) n'a révélé aucun impact sur la fertilité des femelles, ni sur le développement embryonnaire précoce ou le développement embryofoetal. De même, aucun effet sur le développement embryofoetal des lapins n'a été observé à des doses allant jusqu'à 150 mg/kg/jour, la dose la plus élevée testée (0,3 à 0,5 fois l'exposition clinique humaine pour les patients présentant une TI traités à 75 mg/jour et pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC). Toutefois, à une dose maternotoxique de 60 mg/kg/jour (6 fois l'exposition clinique humaine pour les patients présentant une TI traités à 75 mg/jour et 3 fois l'exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC) chez le rat, le traitement par eltrombopag a été associé à une embryo-létalité (augmentation des pertes pré- et post- implantatoires), une diminution du poids des fœtus et du poids de l'utérus des femelles gravides durant l'étude de fertilité, une faible incidence de côtes cervicales ainsi qu'une diminution du poids fœtal durant l'étude de développement embryo-fœtal. L'eltrombopag ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le fœtus (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement). L'eltrombopag chez le rat à des doses allant jusqu'à 40 mg/kg/jour, la dose la plus élevée testée (3 fois l'exposition clinique humaine pour les patients présentant une TI traités à 75 mg/jour et 2 fois l'exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC) n'a révélé aucun impact sur la fertilité des rats mâles. Durant l'étude de développement pré- et post-natal chez le rat, il n'y a eu aucun effet indésirable sur la grossesse, la parturition ou l'allaitement des rats femelles (F₀) à des doses non maternotoxiques (10 et 20 mg/kg/jour), et aucun effet sur la croissance, le développement, la fonction neuro-comportementale ou reproductive de la descendance (F₁). L'eltrombopag a été détecté dans le plasma de tous les ratons (F₁) tout au long de la période de prélèvement de 22 heures, suite à l'administration du médicament aux mères (F₀), suggérant une exposition des ratons à l'eltrombopag via l'allaitement.

Phototoxicité

Des études in vitro réalisées avec l'eltrombopag suggèrent un risque phototoxique potentiel. Toutefois, aucune phototoxicité cutanée n'a été mise en évidence chez les rongeurs (10 ou 7 fois l'exposition clinique humaine pour les patients adultes ou pédiatriques présentant une TI à 75 mg/jour et 5 fois l'exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC), ni aucune phototoxicité oculaire (≥ 4 fois l'exposition clinique humaine pour les patients adultes ou pédiatriques présentant une TI à 75 mg/jour et 3 fois l'exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC). De plus, une étude de pharmacologie clinique menée chez 36 sujets n'a pas révélé d'augmentation de la photosensibilité suite à l'administration de 75 mg d'eltrombopag. Ceci a été mesuré par le retard de l'indice de phototoxicité. Néanmoins, un risque potentiel de photoallergie ne peut être exclu, aucune étude préclinique spécifique n'ayant pu être réalisée.

Etudes chez l'animal juvénile

Des opacités oculaires ont été observées à des doses non tolérées chez les rats en pré-sevrage. Aucune opacité oculaire n'a été observée à des doses tolérées (voir sous-rubrique ci-dessus « Pharmacologie de sécurité et toxicité à doses répétées »). En conclusion, en tenant compte de la marge d'exposition basée sur l'ASC, un risque de cataracte liée à l'eltrombopag ne peut être exclu chez les patients pédiatriques. On ne dispose pas de résultats chez des rats juvéniles pouvant suggérer un risque supérieur de toxicité du traitement par eltrombopag chez les patients pédiatriques présentant une TI par rapport aux patients adultes présentant une TI.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en hématologie, en médecine interne, en gastro-entérologie et hépatologie, en infectiologie ou en pédiatrie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Remboursement en fonction de l'indication (JO du 30/07/2025) :
La seule indication thérapeutique ouvrant droit à la prise en charge ou au remboursement par l'assurance maladie est :

traitement des patients âgés de 1 an et plus présentant une thrombopénie immunologique (TI) primaire diagnostiquée depuis au moins 6 mois et réfractaire aux autres traitements (par exemple corticoïdes, immunoglobulines).

Comprimé pelliculé (comprimé).

Comprimé pelliculé rose, rond, biconvexe, comportant la mention « III » gravée en creux sur une face et mesurant environ 10 mm de diamètre.

Plaquettes en (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium) conditionnées dans une boîte contenant 28 comprimés pelliculés.

Eltrombopag (sous forme d'eltrombopag olamine).................................................................... 50 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire :

Chaque comprimé pelliculé contient 117 mg d'isomalt.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Noyau du comprimé

Cellulose microcristalline, mannitol, povidone, isomalt (E 953), silicate de calcium, glycolate d'amidon sodique, stéarate de magnésium.

Pelliculage du comprimé

Hypromellose, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172), triacétine.