AXITINIB TEVA 1 mg, comprimé pelliculé, boîte de 56 plaquettes prédécoupées de 1

AXITINIB TEVA est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de cancer du rein (RCC) avancé après échec d'un traitement antérieur par sunitinib ou cytokine.

Hypersensibilité à l'axatinib ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Des événements spécifiques doivent faire l'objet d'une surveillance avant l'instauration du traitement par axitinib, et régulièrement pendant toute la durée de celui-ci, tel que décrit ci-dessous.

Evénements d'insuffisance cardiaque

Des événements d'insuffisance cardiaque (incluant insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque congestive, insuffisance cardiopulmonaire, dysfonctionnement ventriculaire gauche, diminution de la fraction d'éjection et insuffisance du ventricule droit) ont été rapportés lors d'études cliniques portant sur l'axitinib dans le traitement de patients atteints de RCC (voir rubrique Effets indésirables).

Les signes ou symptômes d'insuffisance cardiaque doivent être surveillés régulièrement pendant le traitement par axitinib. La prise en charge des événements d'insuffisance cardiaque peut nécessiter l'interruption temporaire ou définitive et/ou une diminution de la dose d'axitinib.

Hypertension

Une hypertension a été très fréquemment rapportée au cours des études cliniques portant sur l'axitinib dans le traitement de patients atteints de RCC (voir rubrique Effets indésirables).

Au cours d'une étude clinique contrôlée, une hypertension (pression artérielle systolique > 150 mmHg ou pression artérielle diastolique > 100 mmHg) est survenue en moyenne au cours du premier mois de traitement par axitinib, et des augmentations de la pression artérielle ont été observées dès le quatrième jour suivant le début du traitement.

La pression artérielle doit être correctement contrôlée avant l'instauration du traitement par axitinib. Il conviendra de surveiller la pression artérielle des patients et de les traiter, le cas échéant, par un traitement antihypertenseur standard. La dose d'axitinib doit être réduite si l'hypertension persiste malgré l'instauration d'un traitement antihypertenseur. En cas d'hypertension sévère, le traitement par axitinib doit être interrompu temporairement puis repris à une dose inférieure après normalisation de la pression artérielle. Il conviendra de surveiller les patients recevant un traitement antihypertenseur en raison d'un risque d'hypotension (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

En cas d'hypertension artérielle sévère ou persistante et de symptômes évocateurs d'un syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) (voir ci-dessous), une imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale à visée diagnostique doit être envisagée.

Dysfonctionnement thyroïdien

Des cas d'hypothyroïdie et, moins fréquemment, d'hyperthyroïdie ont été rapportés au cours des études cliniques portant sur l'axitinib dans le traitement de patients atteints de RCC (voir rubrique Effets indésirables).

La fonction thyroïdienne doit être contrôlée avant l'instauration du traitement par axitinib et régulièrement pendant toute la durée de celui-ci. Les patients atteints d'hypothyroïdie ou d'hyperthyroïdie doivent être traités conformément à la pratique médicale standard afin de maintenir un état euthyroïdien.

Evénements artériels emboliques et thrombotiques

Des événements artériels emboliques et thrombotiques (dont accident ischémique transitoire, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral et occlusion de l'artère rétinienne) ont été rapportés au cours des études cliniques portant sur l'axitinib (voir rubrique Effets indésirables).

L'axitinib doit être utilisé avec prudence chez les patients à risque ou présentant des antécédents de ce type d'événement. L'axitinib n'a pas été étudié chez les patients ayant présenté un événement artériel embolique ou thrombotique au cours des 12 mois précédant l'instauration du traitement.

Evénements veineux emboliques et thrombotiques

Des événements veineux emboliques et thrombotiques (dont embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde et occlusion/thrombose de la veine rétinienne) ont été rapportés au cours des études cliniques portant sur l'axitinib (voir rubrique Effets indésirables).

L'axitinib doit être utilisé avec prudence chez les patients à risque ou présentant des antécédents de ce type d'événement. L'axitinib n'a pas été étudié chez les patients ayant présenté un événement veineux embolique ou thrombotique au cours des 6 mois précédant l'instauration du traitement.

Elévation de l'hémoglobine ou de l'hématocrite

Des augmentations de l'hémoglobine ou de l'hématocrite, reflétant des augmentations de la masse des globules rouges, peuvent survenir au cours du traitement par axitinib (voir rubrique Effets indésirables, polycythémie). Une augmentation de la masse des globules rouges peut aggraver le risque d'événements emboliques et thrombotiques.

L'hémoglobine ou l'hématocrite doit être contrôlée avant l'instauration du traitement par axitinib et régulièrement pendant toute la durée de celui-ci. En cas d'élévation de l'hémoglobine ou de l'hématocrite au-dessus de la normale, les patients doivent être traités conformément à la pratique médicale standard afin de ramener l'hémoglobine ou l'hématocrite à une valeur acceptable.

Hémorragie

Des événements hémorragiques ont été rapportés au cours des études cliniques portant sur l'axitinib (voir rubrique Effets indésirables).

L'axitinib n'a pas été étudié chez les patients présentant des métastases cérébrales non traitées ou des hémorragies gastro-intestinales actives récentes, et ne doit pas être administré à ces patients. En cas d'hémorragie nécessitant une intervention médicale, l'administration d'axitinib doit être temporairement interrompue.

Anévrismes et dissections artérielles

L'utilisation d'inhibiteurs des voies du VEGF chez les patients souffrant ou non d'hypertension peut favoriser la formation d'anévrismes et/ou de dissections artérielles. Avant l'instauration d'AXITINIB TEVA, ce risque doit être soigneusement pris en compte chez les patients présentant des facteurs de risque tels que l'hypertension ou des antécédents d'anévrisme.

Perforations gastro-intestinales et formation de fistules

Des cas de perforations intestinales et de fistules ont été rapportés au cours des études cliniques portant sur l'axitinib (voir rubrique Effets indésirables).

Des symptômes de perforation gastro-intestinale ou de fistule doivent être régulièrement recherchés pendant toute la durée du traitement par axitinib.

Complications de la cicatrisation des plaies

Aucune étude formelle de l'effet d'axitinib sur la cicatrisation des plaies n'a été menée.

Le traitement par axitinib doit être interrompu au moins 24 heures avant une intervention chirurgicale programmée. La décision de reprendre le traitement par axitinib après une intervention chirurgicale doit reposer sur l'appréciation clinique de la cicatrisation adéquate de la plaie.

Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)

Des cas de SEPR ont été rapportés au cours des études cliniques portant sur l'axitinib (voir rubrique Effets indésirables).

Le SEPR est un trouble neurologique qui peut se manifester par des céphalées, des convulsions, une léthargie, une confusion, une cécité et d'autres troubles visuels et neurologiques. Une hypertension légère à sévère peut être présente. Une imagerie par résonance magnétique est nécessaire pour confirmer le diagnostic de SEPR. Le traitement par axitinib doit être interrompu temporairement ou définitivement chez les patients présentant des signes ou symptômes de SEPR. La sécurité de la reprise du traitement par axitinib chez les patients ayant déjà présenté un SEPR n'est pas connue.

Protéinurie

Des cas de protéinurie, y compris de sévérité de grade 3 et 4, ont été rapportés au cours des études cliniques portant sur l'axitinib (voir rubrique Effets indésirables).

Il est recommandé de rechercher une protéinurie avant l'instauration du traitement par axitinib, puis régulièrement pendant toute la durée de celui-ci. Une réduction de dose ou une interruption temporaire du traitement par axitinib est recommandée chez les patients présentant une protéinurie modérée à sévère (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Le traitement par axitinib doit être arrêté si le patient développe un syndrome néphrotique.

Effets indésirables hépatiques

Des effets indésirables hépatiques ont été rapportés au cours d'une étude clinique contrôlée évaluant l'axitinib chez des patients atteints de RCC. Les effets indésirables hépatiques les plus fréquemment rapportés ont été des augmentations de l'alanine aminotransférase (ALAT), de l'aspartate aminotransférase (ASAT) et de la bilirubinémie (voir rubrique Effets indésirables). Aucune élévation concomitante de l'ALAT (> 3 fois la limite supérieure de la normale [LSN]) et de la bilirubinémie (> 2 fois la LSN) n'a été observée.

Lors d'une étude clinique de recherche de dose, des élévations concomitantes de l'ALAT (12 fois la LSN) et de la bilirubinémie (2,3 fois la LSN) considérées comme une hépatotoxicité liée au médicament, ont été observées chez un patient qui recevait l'axitinib à une dose initiale de 20 mg deux fois par jour (4 fois la dose initiale recommandée).

Les tests de la fonction hépatique doivent être contrôlés avant l'instauration du traitement par axitinib, puis régulièrement pendant toute la durée de celui-ci.

Insuffisance hépatique

Au cours des études cliniques portant sur l'axitinib, l'exposition systémique à l'axitinib a été environ deux fois plus élevée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) que chez les sujets présentant une fonction hépatique normale. Une diminution de la dose d'axitinib est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

L'axitinib n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) et ne doit pas être utilisé dans cette population.

Personnes âgées (> 65 ans) et origine ethnique

Au cours d'une étude clinique contrôlée portant sur l'axitinib dans le traitement de patients atteints de RCC, 34 % des patients traités par axitinib étaient âgés de > 65 ans. Les patients étaient majoritairement caucasiens (77 %) ou asiatiques (21 %). Bien qu'une sensibilité plus élevée à la survenue d'effets indésirables ne puisse être exclue chez les patients âgés et les patients asiatiques, aucune différence majeure de la sécurité et de l'efficacité d'axitinib n'a été globalement observée entre les patients âgés de > 65 ans et les plus jeunes et entre les patients caucasiens et ceux d'autres origines ethniques.

Aucun ajustement posologique n'est recommandé en fonction de l'âge ou de l'origine ethnique du patient (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Excipients

Lactose

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Résumé du profil de sécurité

Les risques suivants, ainsi que les conduites à tenir appropriées, sont discutés de manière plus détaillée dans la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi : événements d'insuffisance cardiaque, hypertension, dysfonctionnement thyroïdien, événements thrombo-emboliques artériels, événements thrombo-emboliques veineux, élévation de l'hémoglobine ou de l'hématocrite, hémorragie, perforation gastro-intestinale et formation de fistules, complications de la cicatrisation des plaies, SEPR, protéinurie et élévation des enzymes hépatiques.

Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 20 %) observés sous traitement par axitinib ont été : diarrhée, hypertension, fatigue, appétit diminué, nausées, poids diminué, dysphonie, érythrodysesthésie palmo-plantaire (syndrome main-pied), hémorragie, hypothyroïdie, vomissements, protéinurie, toux et constipation.

Tableau listant les effets indésirables

Le tableau 1 présente les effets indésirables rapportés dans un ensemble de données regroupées de 672 patients ayant reçu l'axitinib au cours des études cliniques pour le traitement des patients atteints de RCC (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Les effets indésirables identifiés au cours des études cliniques, après la commercialisation, sont également inclus.

Les effets indésirables sont listés par classe de systèmes d'organes, fréquence et grade de sévérité. Les catégories de fréquence sont définies de la façon suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). La base de données de pharmacovigilance ne permet pas actuellement d'établir la liste des effets indésirables rares et très rares pour l'axitinib.

Des catégories ont été assignées sur la base des fréquences absolues des données d'études cliniques combinées. Dans chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables de fréquence identique sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1. Effets indésirables rapportés au cours des études chez les patients atteints de RCC ayant reçu l'axitinib (N = 672)

^a Les effets indésirables sont présentés par fréquence d'apparition sous traitement, toutes causes confondues.

^bNational Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 3.0.

^c Voir la description des effets indésirables sélectionnés.

^d Des cas fatals (grade 5) ont été rapportés.

^e Incluant leuco-encéphalopathie.

^f Incluant insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque congestive, insuffisance cardiopulmonaire, fraction d'éjection diminuée, dysfonctionnement ventriculaire gauche et insuffisance ventriculaire droite.

^g Incluant hypertension artérielle accélérée, pression artérielle augmentée, hypertension et crise hypertensive.

^h Incluant temps de céphaline activée allongé, hémorragie anale, hémorragie artérielle, présence de sang dans l'urine, hémorragie du système nerveux central, hémorragie cérébrale, durée de coagulation prolongée, hémorragie conjonctivale, contusion, diarrhée hémorragique, métrorragies fonctionnelles, épistaxis, hémorragie gastrique, hémorragie gastro-intestinale, saignement gingival, hématémèse, hématochézie, hématocrite diminué, hématome, hématurie, hémoglobine diminuée, hémoptysie, hémorragie, hémorragie de l'artère coronaire, hémorragie des voies urinaires, hémorragie hémorroïdale, hémostase, tendance ecchymotique augmentée, rapport normalisé international augmenté, hémorragie gastro-intestinale basse, méléna, pétéchies, hémorragie pharyngée, temps de prothrombine allongé, hémorragie pulmonaire, purpura, hémorragie rectale, globules rouges diminués, hémorragie rénale, hémorragie sclérale, hématocèle scrotale, hématome de la rate, hémorragie linéaire sous-unguéale, hémorragie sous-arachnoïdienne, hémorragie de la langue, hémorragie gastro-intestinale haute et hémorragie vaginale.

ⁱ Incluant syndrome de Budd-Chiari, thrombose veineuse profonde, thrombose de la veine jugulaire, thrombose veineuse pelvienne, embolie pulmonaire, occlusion de la veine rétinienne, thrombose de la veine rétinienne, thrombose de la veine sous-clavière, thrombose veineuse et thrombose veineuse d'un membre.

^j Incluant infarctus du myocarde aigu, embolie, infarctus du myocarde, occlusion de l'artère rétinienne et accident ischémique transitoire.

^k Les perforations gastro-intestinales et les fistules incluent les termes préférentiels suivants : abcès abdominal, abcès anal, fistule anale, fistule, fuite d'une anastomose gastro-intestinale, perforation gastro-intestinale, perforation du gros intestin, fistule œsophagobronchique et péritonite.

^l La protéinurie inclut les termes préférentiels suivants : protéine urinaire, présence de protéine dans l'urine et protéinurie.

^m Incluant insuffisance rénale aiguë.

ⁿ Cholécystite incluant cholécystite aiguë, cholécystite, cholécystite infectieuse.

Description des effets indésirables sélectionnés

Evénements d'insuffisance cardiaque (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi)

Au cours d'une étude clinique contrôlée portant sur l'axitinib (N = 359) dans le traitement de patients atteints de RCC, des événements d'insuffisance cardiaque ont été rapportés chez 1,7 % des patients sous axitinib, incluant insuffisance cardiaque (0,6 %), insuffisance cardiopulmonaire (0,6 %), dysfonctionnement ventriculaire gauche (0,3 %) et insuffisance ventriculaire droite (0,3 %). Des effets indésirables d'insuffisance cardiaque de grade 4 ont été rapportés chez 0,6 % des patients sous axitinib. Une insuffisance cardiaque fatale a été rapportée chez 0,6 % des patients sous axitinib.

Au cours des études portant sur l'axitinib en monothérapie (N = 672) dans le traitement de patients atteints de RCC, des événements d'insuffisance cardiaque (incluant insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque congestive, insuffisance cardiopulmonaire, dysfonctionnement ventriculaire gauche, fraction d'éjection diminuée et insuffisance ventriculaire droite) ont été rapportés chez 1,8 % des patients sous axitinib. Des événements d'insuffisance cardiaque de grade 3/4 ont été rapportés chez 1,0 % des patients et des événements d'insuffisance cardiaque fatals ont été rapportés chez 0,3 % des patients sous axitinib.

Dysfonctionnement thyroïdien (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi)

Au cours d'une étude clinique contrôlée portant sur l'axitinib dans le traitement de patients atteints de RCC, une hypothyroïdie a été rapportée chez 20,9 % des patients et une hyperthyroïdie a été rapportée chez 1,1 % des patients. L'effet indésirable « thyrotrophine (TSH) augmentée » a été rapporté chez 5,3 % des patients sous axitinib. Des analyses de laboratoire de routine ont indiqué que, chez des patients présentant un taux de TSH < 5 μU/mL avant traitement, 32,2 % des patients sous axitinib ont présenté des élévations de la TSH ≥ 10 μU/mL.

Au cours des études cliniques combinées portant sur l'axitinib (N = 672) dans le traitement de patients atteints de RCC, l'hypothyroïdie a été rapportée chez 24,6 % des patients sous axitinib. L'hyperthyroïdie a été rapportée chez 1,6 % des patients sous axitinib.

Evénements veineux emboliques et thrombotiques (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi)

Au cours d'une étude clinique contrôlée portant sur l'axitinib dans le traitement de patients atteints de RCC, des événements veineux emboliques et thrombotiques, incluant embolie pulmonaire (2,2 %), occlusion/thrombose de la veine rétinienne (0,6 %) et thrombose veineuse profonde (0,6 %), ont été rapportés chez 3,9 % des patients sous axitinib.

Des événements veineux emboliques et thrombotiques de grade 3/4 ont été rapportés chez 3,1 % des patients sous axitinib. Une embolie pulmonaire fatale a été rapportée chez un patient (0,3 %) sous axitinib.

Au cours des études cliniques combinées portant sur l'axitinib (N = 672) dans le traitement de patients atteints de RCC, des événements veineux emboliques et thrombotiques ont été rapportés chez 2,8 % des patients sous axitinib. Des événements veineux emboliques et thrombotiques de grade 3 ont été rapportés chez 0,9 % des patients. Des événements veineux emboliques et thrombotiques de grade 4 ont été rapportés chez 1,2 % des patients. Des événements veineux emboliques et thrombotiques fatals ont été rapportés chez 0,1 % des patients sous axitinib.

Evénements artériels emboliques et thrombotiques (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi)

Des événements artériels emboliques et thrombotiques, incluant infarctus du myocarde (1,4 %), accident ischémique transitoire (0,8 %) et accident vasculaire cérébral (0,6 %) ont été rapportés chez 4,7 % des patients sous axitinib au cours d'une étude clinique contrôlée portant sur l'axitinib dans le traitement de patients atteints de RCC. Des événements artériels emboliques et thrombotiques de grade 3/4 ont été rapportés chez 3,3 % des patients sous axitinib. Un infarctus du myocarde aigu et un accident vasculaire cérébral fatals ont été rapportés chacun chez un patient (0,3 %). Au cours des études portant sur l'axitinib en monothérapie, des effets indésirables artériels emboliques et thrombotiques (incluant accident ischémique transitoire, infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral) ont été rapportés chez 5,3 % des patients sous axitinib.

Au cours des études cliniques combinées portant sur l'axitinib (N = 672) dans le traitement de patients atteints de RCC, des événements artériels emboliques et thrombotiques ont été rapportés chez 2,8 % des patients sous axitinib. Des événements artériels emboliques et thrombotiques de grade 3 ont été rapportés chez 1,2 % des patients. Des événements artériels emboliques et thrombotiques de grade 4 ont été rapportés chez 1,3 % des patients. Des événements artériels emboliques et thrombotiques fatals ont été rapportés chez 0,3 % des patients sous axitinib.

Polycythémie (voir Elévation de l'hémoglobine ou de l'hématocrite à la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi)

Au cours d'une étude clinique contrôlée portant sur l'axitinib dans le traitement de patients atteints de RCC, une polycythémie a été rapportée chez 1,4 % des patients sous axitinib. Les analyses de laboratoire de routine ont montré une élévation de l'hémoglobine au-dessus de la LSN chez 9,7 % des patients sous axitinib. Au cours de quatre études cliniques portant sur l'axitinib dans le traitement de patients atteints de RCC (N = 537), une élévation de l'hémoglobine au-dessus de la LSN a été observée chez 13,6 % des patients sous axitinib.

Au cours des études cliniques combinées portant sur l'axitinib (N = 672) dans le traitement de patients atteints de RCC, une polycythémie a été rapportée chez 1,5 % des patients sous axitinib.

Hémorragie (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi)

Au cours d'une étude clinique contrôlée portant sur l'axitinib dans le traitement de patients atteints de RCC, où les patients présentant des métastases cérébrales non traitées étaient exclus, des effets indésirables hémorragiques ont été rapportés chez 21,4 % des patients sous axitinib. Les effets indésirables hémorragiques rapportés chez les patients traités par axitinib ont inclus : épistaxis (7,8 %), hématurie (3,6 %), hémoptysie (2,5 %), hémorragie rectale (2,2 %), hémorragie gingivale (1,1 %), hémorragie gastrique (0,6 %), hémorragie cérébrale (0,3 %) et hémorragie gastro-intestinale basse (0,3 %). Des effets indésirables hémorragiques de grade ≥ 3 ont été rapportés chez 3,1 % des patients sous axitinib (incluant hémorragie cérébrale, hémorragie gastrique, hémorragie gastro-intestinale basse et hémoptysie). Une hémorragie fatale a été rapportée chez un patient (0,3 %) sous axitinib (hémorragie gastrique). Dans les études portant sur l'axitinib en monothérapie (N = 850), une hémoptysie a été rapportée chez 3,9 % des patients ; une hémoptysie de grade ≥ 3 a été rapportée chez 0,5 % des patients.

Au cours des études cliniques combinées portant sur l'axitinib (N = 672) dans le traitement de patients atteints de RCC, des événements hémorragiques ont été rapportés chez 25,7 % des patients sous axitinib. Des effets indésirables hémorragiques de grade 3 ont été rapportés chez 3 % des patients. Des effets indésirables hémorragiques de grade 4 ont été rapportés chez 1 % des patients et des hémorragies fatales ont été rapportées chez 0,4 % des patients sous axitinib.

Perforations gastro-intestinales et formation de fistules (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi)

Au cours d'une étude clinique contrôlée portant sur l'axitinib dans le traitement de patients atteints de RCC, des événements de type perforation gastro-intestinale, incluant fistule anale (0,6 %), fistule (0,3 %) et perforation gastro-intestinale (0,3 %), ont été rapportés chez 1,7 % des patients sous axitinib. Au cours des études cliniques portant sur l'axitinib en monothérapie (N = 850), des événements de type perforation gastro-intestinale ont été rapportés chez 1,9 % des patients et une perforation gastro-intestinale fatale a été rapportée chez un patient (0,1 %).

Au cours des études cliniques combinées portant sur l'axitinib (N = 672) dans le traitement de patients atteints de RCC, des perforations gastro-intestinales et des fistules ont été rapportées chez 1,9 % des patients sous axitinib.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

SURVEILLANCE AVANT l'instauration du traitement puis REGULIEREMENT pendant le traitement :

- pression artérielle,

- fonction thyroïdienne,

- hémoglobine,

- hématocrite,

- protéinurie,

- tests de la fonction hépatique.

SURVEILLANCE PENDANT le traitement :

- recherche des symptômes d'insuffisance cardiaque,

- recherche des symptômes de perforation gastro-intestinale ou de fistule.

DEMANDER IMMEDIATEMENT UNE AIDE MEDICALE D'URGENCE ET CONTACTEZ LE MEDECIN en cas de :

- douleur ou d'oppression à la poitrine, douleurs dans les bras, le dos, le cou ou la mâchoire, essoufflement, engourdissement ou faiblesse d'un côté du corps, troubles de la parole, maux de tête, troubles de la vision ou sensations vertigineuses.
- maux de tête, confusion, convulsions (crises d'épilepsie) ou troubles de la vision avec ou sans tension artérielle élevée.
INFORMER LE MEDECIN en cas de :
- saignement ou toux qui ramène du sang ou un crachat sanglant, selles noires ou modification de l'état mental,
- maux de ventre intenses,

- fatigue excessive, gonflement de l'abdomen, des jambes ou des chevilles, essouflement, veines du cou saillantes.
EVITER la prise de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) pendant le traitement (risque de baisse d'efficacité du traitement).
NE PAS PRENDRE ce médicament avec du pamplemousse ou du jus de pamplemousse, car cela peut augmenter le risque d'effets indésirables.

INFORMER le médecin de la prise de ce médicament en cas d'intervention chirurgicale programmée.

CONTRACEPTION des femmes en âge de procréer : Utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à une semaine après la dernière dose.

PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (sensations vertigineuses, fatigue).

Grossesse

Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation de l'axitinib chez la femme enceinte. Compte tenu de ses propriétés pharmacologiques, l'axitinib peut être nocif pour le fœtus s'il est administré pendant la grossesse. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, y compris des malformations (voir rubrique Données de sécurité préclinique). L'axitinib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement par ce médicament.

Les femmes en capacité de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 1 semaine après l'arrêt du traitement.

Allaitement

On ne sait pas si l'axitinib est excrété dans le lait maternel. Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. L'axitinib ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Fertilité

Selon des données non cliniques, l'axitinib pourrait altérer la fonction de reproduction et la fertilité chez l'être humain (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Des données in vitro indiquent que l'axitinib est principalement métabolisé par le CYP3A4/5 et, à un moindre degré, par le CYP1A2, le CYP2C19 et l'uridine diphosphate-glucuronosyltransférase (UGT) 1A1.

Inhibiteurs du CYP3A4/5

Le kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4/5, administré à la dose de 400 mg une fois par jour pendant 7 jours, a augmenté de 2 fois l'aire moyenne sous la courbe (ASC) et de 1,5 fois la C_max de l'axitinib administré à raison d'une dose orale unique de 5 mg à des volontaires sains. Les concentrations plasmatiques de l'axitinib peuvent augmenter en cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4/5 (par exemple, kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, érythromycine, atazanavir, indinavir, néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir et télithromycine).

Le pamplemousse peut également augmenter les concentrations plasmatiques de l'axitinib. Il est recommandé d'opter pour des médicaments concomitants ayant peu ou pas d'effet sur l'inhibition du CYP3A4/5. Si un inhibiteur puissant du CYP3A4/5 doit être administré de façon concomitante, un ajustement posologique de l'axitinib est recommandé (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Inhibiteurs des CYP1A2 et CYP2C19

Les CYP1A2 et CYP2C19 constituent des voies mineures (< 10 %) du métabolisme de l'axitinib. L'effet des inhibiteurs puissants de ces isoenzymes sur la pharmacocinétique de l'axitinib n'a pas été étudié. La prudence est de mise en raison du risque d'augmentation des concentrations plasmatiques de l'axitinib chez les patients prenant des inhibiteurs puissants de ces isoenzymes.

Inducteurs du CYP3A4/5

La rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4/5, administrée à la dose de 600 mg une fois par jour pendant 9 jours, a diminué de 79 % l'ASC moyenne et de 71 % la C_max de l'axitinib administré à raison d'une dose orale unique de 5 mg à des volontaires sains.

Les concentrations plasmatiques de l'axitinib peuvent diminuer en cas d'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4/5 (par exemple, rifampicine, dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifabutine, rifapentine, phénobarbital et Hypericum perforatum [millepertuis]). Il est recommandé d'opter pour des médicaments concomitants ayant peu ou pas d'effet sur l'induction du CYP3A4/5. Si un inducteur puissant du CYP3A4/5 doit être administré de façon concomitante, un ajustement posologique de l'axitinib est recommandé (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Etudes in vitro de l'inhibition et de l'induction du CYP et de l'UGT

Des études in vitro ont indiqué que l'axitinib n'inhibait pas les CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 ou UGT1A1 aux concentrations plasmatiques thérapeutiques.

Des études in vitro ont indiqué que l'axitinib pouvait inhiber le CYP1A2. Par conséquent, l'administration concomitante d'axitinib et de substrats du CYP1A2 (théophylline, par exemple) pourrait donc augmenter les concentrations plasmatiques de ces substrats.

Des études in vitro ont également indiqué que l'axitinib pouvait inhiber le CYP2C8. Cependant, l'administration concomitante d'axitinib et de paclitaxel, substrat connu du CYP2C8, n'a pas entraîné d'augmentation des concentrations plasmatiques du paclitaxel chez des patients atteints de cancer avancé, ce qui témoigne de l'absence d'inhibition clinique du CYP2C8.

Des études in vitro sur des hépatocytes humains ont également indiqué que l'axitinib n'induisait pas les CYP1A1, CYP1A2 ou CYP3A4/5. Par conséquent, l'administration concomitante de l'axitinib ne devrait donc pas réduire la concentration plasmatique de substrats des CYP1A1, CYP1A2 ou CYP3A4/5 in vivo.

Etudes in vitro avec la glycoprotéine P

Des études in vitro ont indiqué que l'axitinib inhibait la glycoprotéine P. Cependant, l'axitinib ne devrait pas inhiber la glycoprotéine P aux concentrations plasmatiques thérapeutiques. L'administration concomitante d'axitinib ne devrait donc pas augmenter la concentration plasmatique de la digoxine ou d'autres substrats de la glycoprotéine P in vivo.

Le traitement par AXITINIB TEVA doit être instauré par un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.

Posologie

La dose d'axitinib recommandée est de 5 mg deux fois par jour.

Le traitement doit être poursuivi tant qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable ne pouvant être prise en charge par des médicaments concomitants ou des ajustements posologiques.

En cas de vomissement ou d'oubli d'une dose, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire. La dose prescrite suivante doit être prise à l'heure habituelle.

Ajustements posologiques

Une augmentation ou une diminution de la dose est recommandée en fonction de la sécurité et de la tolérance individuelles.

Chez les patients qui tolèrent la dose initiale de 5 mg d'axitinib deux fois par jour sans effet indésirable de grade > 2 (c'est-à-dire sans effet indésirable sévère selon la Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version 3.0) pendant deux semaines consécutives, la dose peut être augmentée à 7 mg deux fois par jour, sauf si la pression artérielle du patient est > 150/90 mmHg ou si le patient reçoit un traitement antihypertenseur. Par la suite, selon les mêmes critères, chez les patients qui tolèrent une dose de 7 mg deux fois par jour, la dose d'axitinib peut être augmentée jusqu'à un maximum de 10 mg deux fois par jour.

La prise en charge de certains effets indésirables peut nécessiter l'interruption temporaire ou définitive de l'administration d'axitinib et/ou une réduction de dose (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Si une réduction de dose est nécessaire, la dose d'axitinib peut être diminuée à 3 mg deux fois par jour, puis si nécessaire à 2 mg deux fois par jour.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction de l'âge, de l'origine ethnique, du sexe ou du poids corporel du patient.

Administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4/5

L'administration concomitante d'axitinib et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4/5 peut augmenter les concentrations plasmatiques de l'axitinib (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Il est recommandé d'opter pour un autre médicament concomitant ayant peu ou pas d'effet sur l'inhibition du CYP3A4/5.

Bien que l'ajustement posologique de l'axitinib n'ait pas été étudié chez des patients recevant des inhibiteurs puissants du CYP3A4/5, une diminution d'environ 50 % de la posologie d'axitinib (par exemple, diminution de la dose initiale de 5 mg deux fois par jour à 2 mg deux fois par jour) est recommandée si un inhibiteur puissant du CYP3A4/5 doit être administré de façon concomitante. La prise en charge de certains effets indésirables peut nécessiter l'interruption temporaire ou définitive de l'administration d'axitinib (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Si l'administration concomitante de l'inhibiteur puissant est interrompue, un retour à la dose d'axitinib utilisée avant l'instauration de l'inhibiteur puissant du CYP3A4/5 devra être envisagé (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4/5

L'administration concomitante d'axitinib et d'inducteurs puissants du CYP3A4/5 peut diminuer les concentrations plasmatiques d'axitinib (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Il est recommandé d'opter pour un autre médicament concomitant ayant peu ou pas d'effet sur l'induction du CYP3A4/5.

Bien que l'ajustement posologique de l'axitinib n'ait pas été étudié chez les patients recevant des inducteurs puissants du CYP3A4/5, une augmentation progressive de la dose d'axitinib est recommandée si un inducteur puissant du CYP3A4/5 doit être administré de façon concomitante. Une induction maximale du CYP3A4/5 a été observée au cours de la première semaine de traitement avec les inducteurs du CYP3A4/5 à doses élevées. Si la dose d'axitinib est augmentée, le patient doit faire l'objet d'une étroite surveillance en vue de déceler d'éventuelles toxicités. La prise en charge de certains effets indésirables peut nécessiter l'interruption temporaire ou définitive de l'axitinib et/ou une réduction de dose (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Si l'administration concomitante de l'inducteur puissant est interrompue, un retour à la dose d'axitinib utilisée avant l'instauration de l'inducteur puissant du CYP3A4/5 doit être envisagé (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Populations particulières

Personnes âgées (≥ 65 ans)

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisants rénaux

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Pratiquement aucune donnée n'est disponible concernant le traitement par axitinib chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 15 mL/min.

Insuffisants hépatiques

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lors de l'administration d'axitinib à des patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh). Une diminution de la dose est recommandée lors de l'administration d'axitinib à des patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) (par exemple, réduction de la dose initiale de 5 mg deux fois par jour à 2 mg deux fois par jour). L'axitinib n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) et ne doit pas être administré dans cette population (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'AXITINIB TEVA chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

L'axitinib doit être administré par voie orale. Les comprimés doivent être pris oralement deux fois par jour, à intervalles d'environ 12 heures, au cours ou en dehors des repas (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Ils doivent être avalés entiers avec un verre d'eau.

Durée de conservation :

3 ans

Précautions particulières de conservation :

A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité. Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

Sans objet.

Il n'existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage par axitinib.

Au cours d'une étude clinique contrôlée portant sur l'axitinib dans le traitement de patients atteints de RCC, un patient a accidentellement reçu une dose de 20 mg deux fois par jour pendant 4 jours et a présenté des sensations vertigineuses (grade 1).

Au cours d'une étude clinique de recherche de dose portant sur l'axitinib, des patients ayant reçu une dose initiale de 10 mg d'axitinib deux fois par jour ou de 20 mg deux fois par jour ont présenté des effets indésirables incluant hypertension, convulsions associées à une hypertension et hémoptysie fatale.

En cas de suspicion de surdosage, l'administration d'axitinib doit être suspendue et un traitement symptomatique instauré.

Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques, inhibiteurs de protéine kinase, code ATC : L01EK01.

Mécanisme d'action

L'axitinib est un inhibiteur de tyrosine kinase puissant et sélectif des récepteurs du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGFR-1, VEGFR-2 et VEGFR-3). Ces récepteurs sont impliqués dans l'angiogénèse pathologique, la croissance tumorale et la progression métastatique de cancers. Il a été démontré que l'axitinib inhibait de façon puissante la prolifération et la survie des cellules endothéliales assurées par la médiation du VEGF. L'axitinib a inhibé la phosphorylation du VEGFR-2 dans le système vasculaire tumoral de xénogreffes ayant exprimé la cible in vivo, et a entraîné un retard et une régression de la croissance tumorale et une inhibition des métastases dans de nombreux modèles expérimentaux de cancers.

Effet sur l'intervalle QTc

Au cours d'une étude randomisée et réalisée en cross over, 35 sujets sains ont reçu une dose orale unique d'axitinib (5 mg) en l'absence et en présence de 400 mg de kétoconazole pendant 7 jours. Les résultats de cette étude ont indiqué que des expositions plasmatiques d'axitinib jusqu'à deux fois supérieures aux niveaux thérapeutiques attendus après une dose de 5 mg n'avaient pas induit d'allongement cliniquement significatif de l'intervalle QT.

Efficacité et sécurité clinique

La sécurité et l'efficacité de l'axitinib ont été évaluées au cours d'une étude de phase III multicentrique, randomisée et réalisée en ouvert. Des patients (N = 723) atteints d'un RCC avancé ayant progressé pendant ou après un traitement systémique antérieur à base de sunitinib, bévacizumab, temsirolimus ou cytokine, ont été randomisés (1/1) pour recevoir l'axitinib (N = 361) ou le sorafénib (N = 362). Le critère d'évaluation principal, la survie sans progression (SSP), a été évalué en aveugle par un comité centralisé indépendant.

Les critères d'évaluation secondaires incluaient le taux de réponse objective (TRO) et la survie globale (SG).

Parmi les patients inclus dans cette étude, 389 patients (53,8 %) avaient reçu antérieurement un traitement à base de sunitinib, 251 patients (34,7 %) un traitement à base de cytokine (interleukine-2 ou interféron-alpha), 59 patients (8,2 %) un traitement à base de bévacizumab et 24 patients (3,3 %) un traitement à base de temsirolimus. Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion ont été similaires entre les groupes axitinib et sorafénib en ce qui concerne l'âge, le sexe, l'origine ethnique, l'indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), la région géographique et le traitement antérieur.

Dans la population totale de patients et dans les deux sous-groupes principaux (traitement antérieur par sunitinib et traitement antérieur par cytokine), une amélioration statistiquement significative du critère d'évaluation principal de SSP a été observée sous axitinib par rapport au sorafénib (voir tableau 2 et figures 1, 2 et 3). L'amplitude de l'effet sur la SSP médiane a été différente selon les sous-groupes définis en fonction du traitement antérieur. Les effectifs de deux des sous-groupes ont été trop faibles pour générer des résultats suffisamment fiables (traitement antérieur par temsirolimus ou traitement antérieur par bévacizumab). Il n'a pas été observé de différence statistiquement significative entre les deux bras en termes de SG, que ce soit dans la population globale ou dans les sous-groupes définis en fonction du traitement antérieur.

Tableau 2. Résultats d'efficacité

IC = intervalle de confiance ; HR = Hazard Ratio (axitinib/sorafénib) ; ITT = intention de traiter ; NE = non estimable ; NS = non statistiquement significatif ; TRO = taux de réponse objective ; SG = survie globale ; SSP = survie sans progression.

^a Temps écoulé de la randomisation jusqu'à la progression ou le décès toutes causes confondues selon l'événement survenant en premier. Date du gel des données : 3 juin 2011.

^b Evaluation radiologique par un comité central indépendant selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours).

^c Valeur unilatérale de p issue d'un test du log-rank stratifié selon l'indice de performance ECOG et le traitement antérieur.

^d Date du gel des données : 1^er novembre 2011.

^e Date du gel des données : 31 août 2010.

^f Le rapport de risque est utilisé pour le TRO. Un rapport de risque > 1 indique une probabilité plus élevée de réponse dans le bras axitinib ; un rapport de risque < 1 indique une probabilité plus élevée de réponse dans le bras sorafénib.

^g Valeur unilatérale de p issue d'un test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié selon l'indice de performance ECOG et le traitement antérieur.

^h Valeur unilatérale de p issue d'un test du log-rank stratifié selon l'indice de performance ECOG.

ⁱ Valeur unilatérale de p issue d'un test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié selon l'indice de performance ECOG.

Figure 1. Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression dans la population globale évaluée par un comité indépendant

Figure 2. Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression dans le sous-groupe de traitement antérieur à base de sunitinib évaluée par un comité indépendant

Figure 3. Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression dans le sous-groupe de traitement antérieur à base de cytokine évaluée par un comité indépendant

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec l'axitinib dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement du cancer du rein et du bassinet (à l'exclusion du néphroblastome, de la néphroblastomatose, du sarcome à cellules claires, du néphrome mésoblastique, du carcinome médullaire du rein et de la tumeur rhabdoïde du rein) (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Après administration orale de comprimés d'axitinib, la biodisponibilité absolue moyenne a été de 58 % par rapport à une administration intraveineuse. La demi-vie plasmatique de l'axitinib est de 2,5 à 6,1 heures. L'administration d'axitinib à la dose de 5 mg deux fois par jour n'a pas entraîné un doublement de l'accumulation par rapport à l'administration d'une dose unique. En raison de la courte demi-vie de l'axitinib, l'état d'équilibre est attendu 2 à 3 jours après la dose initiale.

Absorption et distribution

Les concentrations plasmatiques maximales (C_max) de l'axitinib sont généralement atteintes dans les 4 heures suivant l'administration orale d'axitinib, avec un T_max médian allant de 2,5 à 4,1 heures. L'administration d'axitinib au cours d'un repas modérément riche en graisses a entraîné une diminution de l'exposition de 10 % par rapport à l'administration après un jeûne nocturne. Un repas riche en graisses et en calories a entraîné une augmentation de l'exposition de 19 % par rapport à l'administration après un jeûne nocturne. L'axitinib peut être administré au cours ou en dehors des repas (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

La C_max et l'ASC moyennes ont augmenté de façon proportionnelle à la dose d'axitinib dans l'intervalle posologique de 5 à 10 mg.

La liaison in vitro de l'axitinib aux protéines plasmatiques humaines est supérieure à 99 %, avec une liaison préférentielle à l'albumine et une liaison modérée à l'α1-glycoprotéine acide. A la dose de 5 mg deux fois par jour administrée en période postprandiale, les moyennes géométriques des concentrations plasmatiques maximales et de l'ASC sur 24 heures ont été respectivement de 27,8 ng/mL et de 265 ng.h/mL chez des patients atteints de RCC avancé. Les moyennes géométriques de la clairance orale et du volume de distribution apparent ont été respectivement de 38 L/h et de 160 L.

Biotransformation et élimination

L'axitinib est principalement métabolisé dans le foie par le CYP3A4/5 et, dans une moindre mesure, par les CYP1A2, CYP2C19 et UGT1A1.

Après l'administration orale d'une dose de 5 mg d'axitinib radiomarqué, 30 à 60 % de la radioactivité ont été retrouvés dans les fèces et 23 % dans les urines. L'axitinib sous forme inchangée, représentant 12 % de la dose, a été le principal composant identifié dans les fèces. L'axitinib sous forme inchangée n'a pas été retrouvé dans les urines ; les métabolites acide carboxylique et sulfoxyde ont représenté la majorité de la radioactivité dans les urines. Dans le plasma, le métabolite N-glucuronide a représenté la fraction radioactive prédominante (50 % de la radioactivité circulante), et l'axitinib sous forme inchangée et le métabolite sulfoxyde ont représenté chacun approximativement 20 % de la radioactivité circulante.

La puissance inhibitrice in vitro des métabolites sulfoxyde et N-glucuronide sur le VEGFR-2 a été respectivement environ 400 et 8 000 fois inférieure à celle de l'axitinib.

Populations particulières

Personnes âgées, sexe et origine ethnique

Des analyses de pharmacocinétique de population menées chez des patients atteints de cancer avancé (notamment de RCC avancé) et chez des volontaires sains ont indiqué l'absence d'effet cliniquement pertinent de l'âge, du sexe, du poids corporel, de l'origine ethnique, de la fonction rénale, du génotype d'UGT1A1 ou du génotype de CYP2C19.

Population pédiatrique

L'axitinib n'a pas été étudié chez des patients âgés de < 18 ans.

Insuffisants hépatiques

Des données in vitro et in vivo indiquent que l'axitinib est principalement métabolisé par le foie.

Par rapport à des sujets présentant une fonction hépatique normale, l'exposition systémique après prise unique d'axitinib a été similaire chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh), et supérieure (environ deux fois supérieure) chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh). L'axitinib n'a pas été étudié chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) et ne doit pas être administré dans cette population (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les recommandations relatives aux ajustements posologiques).

Insuffisants rénaux

L'axitinib sous forme inchangée n'a pas été détecté dans les urines.

L'axitinib n'a pas été étudié chez les sujets présentant une insuffisance rénale. Au cours des études cliniques portant sur l'axitinib dans le traitement de patients atteints de RCC, les patients présentant une créatinémie > 1,5 fois la LSN ou une clairance de la créatinine calculée < 60 mL/min ont été exclus. Les analyses de pharmacocinétique de population ont révélé que la clairance de l'axitinib n'était pas modifiée chez les sujets présentant une insuffisance rénale et par conséquent, aucun ajustement posologique de l'axitinib n'est nécessaire.

L'axitinib a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être avertis du risque de sensations vertigineuses et/ou de fatigue pendant le traitement par axitinib.

Toxicité de doses répétées

Les principales toxicités observées chez les souris et les chiens suite à l'administration de doses répétées allant jusqu'à 9 mois ont concerné les systèmes gastro-intestinal, hématopoïétique, reproducteur, squelettique et dentaire. La dose sans effet nocif observé (NOAEL, No Observed Adverse Effect Levels) a été approximativement équivalente ou inférieure à l'exposition attendue chez l'être humain à la dose initiale recommandée en clinique (sur la base des valeurs de l'ASC).

Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénicité n'a été menée avec l'axitinib.

Génotoxicité

L'axitinib n'a été ni mutagène ni clastogène lors de tests conventionnels de génotoxicité in vitro. Une augmentation significative de la polyploïdie a été observée in vitro à des concentrations supérieures à 0,22 μg/mL, et une augmentation des érythrocytes polychromatiques micronucléés a été observée in vivo avec une dose sans effet observé (NOEL) correspondant à 69 fois l'exposition attendue chez l'être humain. Les résultats de génotoxicité ne sont pas considérés comme cliniquement pertinents aux niveaux d'exposition observés chez l'être humain.

Toxicité sur la reproduction

Les effets liés à l'axitinib sur les testicules et l'épididyme ont inclus une diminution du poids, une atrophie ou une dégénérescence des organes, une diminution du nombre des cellules germinales, une hypospermie ou des spermatozoïdes de morphologie anormale et une réduction du nombre et de la densité des spermatozoïdes. Ces effets ont été observés chez la souris à des niveaux d'exposition environ 12 fois supérieurs à l'exposition attendue chez l'être humain et chez le chien à des niveaux inférieurs à celle-ci. Aucun effet sur l'accouplement ou la fertilité n'a été constaté chez la souris mâle à des niveaux d'exposition correspondant à environ 57 fois l'exposition attendue chez l'être humain. Les effets observés chez les femelles ont inclus des signes de retard de la maturité sexuelle, une réduction ou une absence des corps jaunes, une diminution du poids de l'utérus et une atrophie utérine à des expositions approximativement équivalentes à l'exposition attendue chez l'être humain. Une réduction de la fertilité et une diminution de la viabilité embryonnaire ont été observées chez les souris femelles à toutes les doses testées, avec des niveaux d'exposition à la plus faible dose correspondant à environ 10 fois l'exposition attendue chez l'être humain.

Des souris gravides exposées à l'axitinib ont révélé une augmentation de l'apparition des malformations à type de fente palatine et de variations de l'ossification du squelette, dont un retard d'ossification, à des niveaux d'exposition inférieurs à l'exposition attendue chez l'être humain. Aucune étude de la toxicité sur le développement périnatal et postnatal n'a été menée.

Observations toxicologiques chez des animaux juvéniles

Une dysplasie physaire réversible a été observée chez la souris et le chien lors de traitements d'au moins 1 mois par axitinib à des niveaux d'exposition environ six fois plus élevés que l'exposition attendue chez l'être humain. Des caries dentaires partiellement réversibles ont été observées chez des souris traitées pendant plus de 1 mois à des niveaux d'exposition similaires à l'exposition attendue chez l'être humain. D'autres toxicités potentiellement préoccupantes pour les patients pédiatriques n'ont pas été évaluées chez des animaux juvéniles.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou aux médecins compétents en cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Comprimé pelliculé.

Comprimé enrobé de couleur rouge, rond, biconvexe, d'environ 6 mm de diamètre, et comportant la mention « A7TI » gravée en creux sur une face et la mention « 1 » gravée en creux sur l'autre face.

Plaquettes prédécoupées unitaires en OPA/Aluminium/PVC/Aluminium (Aluminium/Aluminium) conditionnées dans une boîte en carton. Présentation de 56 × 1 comprimés pelliculés.

Axitinib.................................................................................................................................... 1 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient(s) à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 33 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Noyau du comprimé

Cellulose microcristalline, lactose monohydraté, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium.

Pelliculage du comprimé

Hypromellose, dioxyde de titane (E 171), lactose monohydraté, triacétine (E1518), oxyde de fer rouge (E 172).