FAMPRIDINE VIATRIS LP 10 mg, comprimé à libération prolongée, boîte de 28

FAMPRIDINE VIATRIS LP est indiqué pour améliorer la capacité de marche des patients adultes atteints de sclérose en plaques (SEP) et présentant un handicap à la marche (EDSS 4-7).

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Traitement concomitant avec d'autres médicaments contenant de la fampridine (4-aminopyridine).

Patients épileptiques ou ayant des antécédents d'épilepsie.

Patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine < 50 mL/min).

Utilisation concomitante de fampridine et de médicaments inhibiteurs du transporteur de cations organiques 2 (OCT2) tels que la cimétidine.

Risque de crise d'épilepsie

Le traitement par la fampridine augmente le risque de survenue de crises d'épilepsie (voir rubrique Effets indésirables).

La fampridine doit être administrée avec prudence en présence de tout facteur susceptible d'abaisser le seuil épileptogène.

Il convient d'interrompre le traitement par fampridine chez les patients présentant une crise d'épilepsie sous traitement.

Insuffisance rénale

La fampridine est excrétée principalement sous forme inchangée par voie rénale. Les patients insuffisants rénaux présentent des taux plasmatiques plus élevés, associés à un plus grand nombre d'effets indésirables, en particulier neurologiques. Il est recommandé d'évaluer la fonction rénale avant traitement et de la contrôler régulièrement pendant le traitement chez tous les patients (notamment chez les sujets âgés chez qui la fonction rénale peut être diminuée). On peut estimer la clairance de la créatinine au moyen de la formule de Cockroft-Gault.

La prudence s'impose lorsque la fampridine est prescrite chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou chez les patients traités par des médicaments substrats d'OCT2, comme, par exemple, le carvédilol, le propranolol et la metformine.

Réactions d'hypersensibilité

Depuis la commercialisation, de graves réactions d'hypersensibilité (réaction anaphylactique, notamment) ont été rapportées ; la majorité de ces cas s'est produite dans le courant de la première semaine de traitement. Une attention particulière s'impose chez les patients ayant des antécédents de réactions allergiques. En cas de survenue d'une réaction anaphylactique ou d'une autre réaction allergique grave, il convient d'interrompre le traitement par FAMPRIDINE VIATRIS LP et de ne jamais le réinstaurer.

Autres mises en garde et précautions

La fampridine doit être administrée avec prudence chez les patients ayant des troubles du rythme cardiovasculaire ainsi que chez les patients ayant des troubles de la conduction cardiaque sino‑auriculaire ou auriculo‑ventriculaire (ces effets sont survenus en cas de surdosage). Les informations concernant la sécurité chez ces patients sont limitées.

L'augmentation de l'incidence des sensations vertigineuses et des troubles de l'équilibre observés avec la fampridine peut conduire à un risque de chutes accru. De ce fait, les patients doivent utiliser une aide à la marche si nécessaire.

Dans les études cliniques, des taux faibles de leucocytes ont été observés chez 2,1 % des patients traités par fampridine versus 1,9 % des patients recevant le placebo. Des infections ont été observées dans les études cliniques (voir rubrique Effets indésirables), et une augmentation du taux d'infections et une altération de la réponse immunitaire ne peuvent être exclues.

Résumé du profil de sécurité

La sécurité de la fampridine a été évaluée dans le cadre d'études cliniques contrôlées randomisées, d'études à long terme en ouvert et du suivi post-commercialisation.

Les effets indésirables identifiés sont principalement neurologiques et incluent : crise d'épilepsie, insomnie, anxiété, troubles de l'équilibre, sensations vertigineuses, paresthésies, tremblements, céphalées et asthénie. Ces effets sont dus à l'activité pharmacologique de la fampridine. L'effet indésirable rapporté avec l'incidence la plus élevée durant les essais contrôlés versus placebo, menés chez des patients atteints de sclérose en plaques recevant la fampridine à la dose recommandée, a été une infection des voies urinaires (chez approximativement 12 % des patients).

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et fréquence absolue. Les fréquences sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissant.

Tableau 1 : Liste tabulée des effets indésirables

Description de certains effets indésirables

Hypersensibilité

Depuis la commercialisation, des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées (anaphylaxie, notamment) ; elles s'accompagnaient de l'un ou de plusieurs des symptômes suivants : dyspnée, gêne thoracique, hypotension, angiœdème, rash et urticaire. Pour plus d'informations sur les réactions d'hypersensibilité, se référer aux rubriques Contre-indications et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

ÉVALUATION DU TRAITEMENT (amélioration de la marche) : après une prescription initiale de 2 à 4 semaines de traitement, évaluer la capacité de marche, par exemple le test chronométré «Timed 25 Foot Walk» (T25FW) ou l'échelle d'évaluation de la marche dans la sclérose en plaques à 12 items "Twelve Item Multiple Sclerosis Walking Scale" (MSWS-12), puis réévaluer le traitement régulièrement par la suite.

SURVEILLANCE avant et pendant le traitement : fonction rénale.

Grossesse

Il existe un nombre limité de données sur l'utilisation de la fampridine chez la femme enceinte.

Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser la fampridine pendant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si la fampridine est excrétée dans le lait maternel humain ou animal. La fampridine n'est pas recommandée au cours de l'allaitement.

Fertilité

Des études effectuées chez l'animal n'ont pas montré d'effet sur la fertilité.

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Le traitement concomitant avec d'autres médicaments contenant de la fampridine (4-aminopyridine) est contre‑indiqué (voir rubrique Contre-indications).

La fampridine est principalement éliminée par voie rénale, par sécrétion rénale active à 60 % (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). L'OCT2 est le transporteur responsable de la sécrétion active de la fampridine. C'est pourquoi l'utilisation concomitante de la fampridine et de médicaments inhibant l'OCT2, tels que la cimétidine, est contre‑indiquée (voir rubrique Contre-indications). La prudence s'impose lors de l'utilisation concomitante de la fampridine et de médicaments substrats de l'OCT2, par exemple, le carvédilol, le propranolol et la metformine (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.).

Interféron : la fampridine a été administrée en même temps qu'un traitement par interféron‑bêta : aucune interaction pharmacocinétique avec le médicament n'a été observée.

Baclofène : la fampridine a été administrée en même temps que le baclofène : aucune interaction pharmacocinétique avec le médicament n'a été observée.

Le traitement par FAMPRIDINE VIATRIS LP doit être instauré et surveillé par des médecins ayant l'expérience de la prise en charge de la SEP.

Posologie

La dose recommandée est d'un comprimé de 10 mg deux fois par jour, à 12 heures d'intervalle (un comprimé le matin et un comprimé le soir). FAMPRIDINE VIATRIS LP ne doit pas être administré à une fréquence ou à des doses plus élevées que celles recommandées (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Les comprimés doivent être pris en dehors des repas (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Instauration et évaluation du traitement par FAMPRIDINE VIATRIS LP

• La prescription initiale doit être limitée à deux à quatre semaines de traitement car les bénéfices cliniques sont observés généralement dans les deux à quatre semaines suivant l'instauration de FAMPRIDINE VIATRIS LP.
• Une évaluation de la capacité de marche, par exemple le test chronométré « Timed 25 Foot Walk » (T25FW) ou l'échelle d'évaluation de la marche dans la sclérose en plaques à 12 items « Twelve ItemMultiple Sclerosis Walking Scale » (MSWS-12), est recommandée afin d'évaluer l'amélioration de la marche après deux à quatre semaines de traitement. En l'absence d'amélioration, il convient d'interrompre le traitement par FAMPRIDINE VIATRIS LP.
• Le traitement par FAMPRIDINE VIATRIS LP doit être interrompu en l'absence de bénéfice rapporté par les patients.

Réévaluation du traitement par FAMPRIDINE VIATRIS LP

En cas de réduction de la capacité de marche, les médecins doivent envisager une interruption du traitement afin de réévaluer les bénéfices de la fampridine (voir ci-dessus). La réévaluation doit inclure l'arrêt de FAMPRIDINE VIATRIS LP et une évaluation de la capacité de marche. En l'absence d'un effet bénéfique persistant de FAMPRIDINE VIATRIS LP sur la marche des patients, le traitement devra être interrompu.

Oubli d'une prise

La posologie habituelle doit toujours être suivie. Ne pas prendre de dose double pour compenser la prise oubliée.

Populations particulières

Sujets âgés

Il convient d'évaluer la fonction rénale chez les sujets âgés avant d'instaurer un traitement par fampridine. Il est recommandé de contrôler la fonction rénale afin de détecter une éventuelle insuffisance rénale chez les sujets âgés (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Patients présentant une insuffisance rénale

La fampridine est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine < 50 mL/min) (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Patients présentant une insuffisance hépatique

Il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de la fampridine chez les enfants et les adolescents âgés de 0 à 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

FAMPRIDINE VIATRIS LP doit être administré par voie orale.

Le comprimé doit être avalé entier. Il ne doit pas être coupé, écrasé, dissous, sucé ou mâché.

Durée de conservation :

3 ans.

Précautions particulières de conservation :

À conserver à une température ne dépassant pas 30°C. Conserver les comprimés dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière et de l'humidité.

Sans objet.

Symptômes

Les symptômes aigus de surdosage avec la fampridine correspondent à une hyperstimulation du système nerveux central et incluent : confusion, trémulation, diaphorèse, crise d'épilepsie et amnésie.

Les effets indésirables affectant le système nerveux central déclenchés par de fortes doses de 4-aminopyridine incluent : sensations vertigineuses, confusion, convulsions, état de mal épileptique, mouvements involontaires et choréoathétoïdes. D'autres effets indésirables à fortes doses ont inclus des cas d'arythmies cardiaques (par exemple, tachycardie supraventriculaire et bradycardie) et de tachycardie ventriculaire résultant d'un éventuel allongement du segment QT. Des cas d'hypertension ont également été notifiés.

Prise en charge

En cas de surdosage, les patients doivent recevoir une prise en charge adaptée. Les crises d'épilepsie répétées doivent être traitées par des benzodiazépines, de la phénytoïne ou d'autres traitements antiépileptiques appropriés.

Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments du système nerveux, code ATC : N07XX07.

Effets pharmacodynamiques

La fampridine est un inhibiteur des canaux potassiques. En bloquant les canaux potassiques, la fampridine réduit le courant ionique à travers ces canaux et, par conséquent, prolonge la repolarisation et améliore la formation du potentiel d'action dans les axones démyélinisés ainsi que la fonction neurologique. En améliorant la formation du potentiel d'action, la fampridine pourrait améliorer la conduction dans le système nerveux central.

Efficacité et sécurité clinique

Trois études de confirmation de phase III, randomisées, en double aveugle versus placebo (MS-F203, MS-F204 et 218MS305) ont été réalisées. Le pourcentage de répondeurs était indépendant du traitement immunomodulateur concomitant (incluant interférons, acétate de glatiramère, fingolimod et natalizumab). La dose de fampridine était de 10 mg deux fois par jour.

Etudes MS-F203 et MS-F204

Le critère d'évaluation principal des études MS-F203 et MS-F204 était le taux de répondeurs pour la vitesse de marche, mesurée par l'épreuve chronométrée Timed 25-foot Walk (T25FW). Un répondeur était défini comme un patient dont la vitesse de marche était augmentée lors d'au moins trois des quatre visites effectuées durant la période en double aveugle, comparativement à la valeur maximale mesurée lors des cinq visites sans traitement.

Un pourcentage significativement plus important de patients traités par fampridine était répondeur au traitement, comparé aux patients sous placebo (MS-F203 : 34,8 % vs 8,3 %, p < 0,001 ; MS-F204 : 42,9 % vs 9,3 %, p < 0,001).

La vitesse de marche des patients répondeurs à la fampridine était augmentée en moyenne de 26,3 % versus 5,3 % dans le groupe placebo (p < 0,001) (MS-F203) et de 25,3 % versus 7,8 % (p < 0,001) (MS-F204). L'amélioration est apparue rapidement après l'instauration du traitement par fampridine (après quelques semaines).

Des améliorations statistiquement et cliniquement significatives de la marche ont été observées, en utilisant l'échelle évaluant la marche dans la sclérose en plaques à 12 items.

Tableau 2 : études MS-F203 et MS-F204

Etude 218MS305

L'étude 218MS305 a été menée chez 636 sujets atteints de sclérose en plaques et présentant un handicap à la marche. La durée du traitement en double aveugle était de 24 semaines, avec une période de suivi de 2 semaines après le traitement. Le critère d'évaluation principal était l'amélioration de la capacité de marche, mesurée comme le pourcentage de patients obtenant, sur 24 semaines, une amélioration moyenne ≥ 8 points du score MSWS-12 par rapport au score initial.

Dans cette étude, il a été observé une différence entre traitements statistiquement significative, avec un pourcentage plus élevé de patients présentant une amélioration de la capacité de marche dans le groupe traité par fampridine que dans le groupe recevant le placebo (risque relatif de 1,38 [IC à 95 % : 1,06 ; 1,70]). Les améliorations sont généralement apparues dans les 2 à 4 semaines suivant l'instauration du traitement et ont disparu dans les 2 semaines suivant l'arrêt du traitement.

Les patients traités par fampridine ont également présenté une amélioration statistiquement significative du score du test chronométré de lever d'une chaise Timed Up and Go (TUG), une mesure de l'équilibre statique et dynamique et de la mobilité physique. Pour ce critère d'évaluation secondaire, le pourcentage de patients ayant obtenu, sur une période de 24 semaines, une amélioration moyenne ≥ 15 % de la vitesse par rapport au test TUG réalisé lors de l'inclusion, a été plus élevé dans le groupe traité par fampridine que dans le groupe recevant le placebo. La différence avec l'échelle d'évaluation de l'équilibre Berg Balance Scale (BBS ; une mesure de l'équilibre statique) n'était pas statistiquement significative.

De plus, par rapport aux patients recevant le placebo, les patients traités par fampridine ont présenté une amélioration moyenne statistiquement significative du score du domaine physique de l'échelle d'évaluation de l'impact de la sclérose en plaques Multiple Sclerosis Impact Scale (MSIS-29) par rapport au score initial (différence de la MMC -3,31 ; p < 0,001).

Tableau 3 : Etude 218MS305

* Population en intention de traiter = 633 ; MMC = moyenne des moindres carrés

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le médicament de référence contenant de la fampridine dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique traitée pour une sclérose en plaques et ayant des difficultés pour marcher (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Absorption

La fampridine administrée par voie orale est absorbée rapidement et complètement au niveau gastro-intestinal. La fampridine a un index thérapeutique étroit. La biodisponibilité absolue des comprimés à libération prolongée de fampridine n'a pas été évaluée mais la biodisponibilité relative (comparée à une solution orale aqueuse) est de 95 %. Le comprimé à libération prolongée de fampridine présente un retard dans l'absorption de la fampridine qui se manifeste par une montée plus lente vers un pic de concentration plus faible, sans effet sur l'étendue de l'absorption.

Lorsque les comprimés de fampridine sont pris avec de la nourriture, la réduction de l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (ASC_0-∞) de la fampridine est d'environ 2 à 7 % (dose de 10 mg). La faible réduction de l'ASC ne devrait pas entraîner une réduction de l'efficacité thérapeutique. Cependant, la C_max augmente de 15 à 23 %. Comme il existe une relation claire entre la C_max et les effets indésirables liés à la dose, il est recommandé de prendre la fampridine sans nourriture (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Distribution

La fampridine est une substance active liposoluble traversant facilement la barrière hémato-encéphalique. La fampridine est principalement non liée aux protéines plasmatiques (la fraction liée varie entre 3 et 7 % dans le plasma humain). Le volume de distribution de la fampridine est d'environ 2,6 L/kg.

La fampridine n'est pas un substrat pour la glycoprotéine P.

Biotransformation

Chez l'Homme, la fampridine est métabolisée par oxydation en 3-hydroxy-4-aminopyridine puis conjuguée pour donner le 3-hydroxy-4-aminopyridine-sulfate. In vitro, aucune activité pharmacologique des métabolites de la fampridine n'a été mise en évidence sur les canaux potassiques sélectionnés.

La 3-hydroxylation de la fampridine en 3-hydroxy-4-aminopyridine par les microsomes hépatiques humains semble être catalysée par l'enzyme 2E1 du cytochrome P450 (CYP2E1).

Il existe des preuves d'inhibition directe du CYP2E1 par la fampridine à 30 μM (12 % d'inhibition environ), ce qui équivaut à environ 100 fois la concentration plasmatique moyenne de la fampridine observée avec le comprimé de 10 mg.

Le traitement de cultures d'hépatocytes humains par la fampridine a eu peu ou pas d'effet sur l'induction de l'activité des enzymes CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 ou CYP3A4/5.

Elimination

La principale voie d'élimination de la fampridine est l'excrétion rénale, 90 % environ de la dose étant retrouvés dans les urines sous forme de substance active inchangée dans les 24 heures. La clairance rénale (CLR 370 mL/min) est considérablement plus importante que le débit de filtration glomérulaire puisqu'il existe une filtration glomérulaire de la fampridine et également une sécrétion active par le transporteur rénal OCT2. L'excrétion fécale concerne moins de 1 % de la dose administrée.

La pharmacocinétique de la fampridine est linéaire (proportionnelle à la dose) avec une demi-vie d'élimination terminale d'environ 6 heures. La concentration plasmatique maximale (C_max) et, plus faiblement, l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (ASC) augmentent proportionnellement à la dose. Lorsque la fampridine a été administrée à la dose recommandée chez des patients présentant une fonction rénale normale, il n'a pas été observé de signes cliniques traduisant une accumulation de la fampridine. Chez les insuffisants rénaux, l'accumulation de la fampridine varie selon le degré d'insuffisance rénale.

Populations particulières

Sujets âgés

La fampridine est principalement excrétée sous forme inchangée par les reins et, compte tenu de la diminution de la clairance de la créatinine avec l'âge, il est recommandé de surveiller la fonction rénale des patients âgés (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Patients présentant une insuffisance rénale

La fampridine est principalement éliminée par les reins sous forme inchangée ; il convient donc d'évaluer la fonction rénale des patients chez qui celle-ci pourrait être altérée. Les patients présentant une insuffisance rénale légère pourraient présenter des concentrations de fampridine 1,7 à 1,9 fois plus importantes que celles des patients présentant une fonction rénale normale. La fampridine ne doit pas être administrée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

Aucune donnée n'est disponible.

La fampridine a une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines car la fampridine peut provoquer des sensations vertigineuses (voir rubrique Effets indésirables).

Des études de toxicité après administration orale réitérées de fampridine ont été réalisées chez plusieurs espèces animales.

Les effets indésirables après administration orale de la fampridine se sont manifestés rapidement, le plus souvent dans les 2 premières heures suivant la prise. Les signes cliniques survenus après administration unique de fortes doses ou administrations répétées de doses plus faibles étaient semblables chez toutes les espèces étudiées et comportaient : tremblements, convulsions, ataxie, dyspnée, pupilles dilatées, prostration, vocalisation anormale, accélération de la respiration et hypersalivation. On a également observé des anomalies de la marche ainsi qu'une hyperexcitabilité. Ces signes cliniques étaient attendus et sont dus à une augmentation des effets pharmacologiques de la fampridine. De plus, des cas isolés d'obstruction des voies urinaires d'issue fatale ont été observés chez le rat. La pertinence clinique de ces observations n'est pas encore élucidée, mais un lien de causalité avec le traitement par fampridine ne peut être exclu.

Les études de reproduction chez le rat et le lapin ont montré une réduction du poids et de la viabilité des fœtus et des nouveau-nés après administration de doses maternotoxiques de fampridine chez la mère. Cependant, aucun risque accru de malformations ou d'effets délétères sur la fertilité n'a été observé.

Dans une série d'études in vitro et in vivo, la fampridine n'a pas montré de pouvoir mutagène, clastogène ou carcinogène.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Liste I

Prescription réservée aux spécialistes en neurologie.

Comprimé à libération prolongée.

Comprimé pelliculé blanc à blanc cassé, de forme ovale, biconvexe, portant l'inscription « C51 » d'un côté et lisse sur l'autre côté. Les dimensions du comprimé sont d'environ 13,00 mm (longueur) et 8,00 mm (largeur).

Plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

Taille de conditionnement :

Plaquettes : 28 comprimés.

Chaque comprimé à libération prolongée contient 10 mg de fampridine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Noyau du comprimé

Hypromellose

Cellulose microcristalline

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium

Enrobage du comprimé

Hypromellose

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol 6000

Commercialisation de FAMPRIDINE VIATRIS LP 10 mg, comprimé à libération prolongée, boîte de 28 (34009 3024223 0) et de FAMPRIDINE VIATRIS LP 10 mg, comprimé à libération prolongée, boîte de 56 (34009 3024224 7) le 10/06/2025