PERINDOPRIL TOSILATE-AMLODIPINE TEVA 10 mg-10 mg, comprimé, boîte de 3 piluliers de 30

PERINDOPRIL TOSILATE/AMLODIPINE TEVA est indiqué comme traitement de substitution de l'hypertension artérielle essentielle et/ou de la maladie coronaire stable, chez les patients déjà contrôlés par le périndopril et l'amlodipine administrés simultanément à la même posologie.

Liées au périndopril

• Hypersensibilité à la substance active ou à tout autre IEC (inhibiteur de l'enzyme de conversion).
• Antécédents d'angiœdème associés à un traitement antérieur par IEC (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
• Angiœdème héréditaire ou idiopathique.
• Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Fertilité, grossesse et allaitement).
• Utilisation concomitante de l'association périndopril/amlodipine avec des produits contenant de l'aliskiren chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 mL/min/1,73 m²) (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacodynamiques).
• Utilisation concomitante avec un traitement par sacubitril/valsartan. L'association périndopril/amlodipine ne doit pas être instaurée moins de 36 heures après l'administration de la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
• Traitements par circulation extra-corporelle entraînant un contact du sang avec des surfaces chargées négativement (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
• Sténose bilatérale importante de l'artère rénale ou sténose de l'artère rénale sur rein fonctionnellement unique (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Liées à l'amlodipine

• Hypersensibilité à la substance active ou aux dérivés de la dihydropyridine.
• Hypotension sévère.
• Etat de choc, y compris choc cardiogénique.
• Obstruction au niveau du système d'éjection du ventricule gauche (par exemple, degré élevé de sténose aortique).
• Insuffisance cardiaque hémodynamiquement instable après un infarctus aigu du myocarde.

Liées à PERINDOPRIL TOSILATE/AMLODIPINE TEVA

Toutes les contre-indications relatives à chacune des substances actives, telles qu'elles sont énumérées ci-dessus, doivent également s'appliquer à l'association fixe de périndopril et d'amlodipine.

• Hypersensibilité à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Toutes les mises en garde relatives à chacune des substances actives, telles qu'elles sont énumérées ci-dessous, doivent également s'appliquer à l'association fixe de périndopril et d'amlodipine.

Liées au périndopril

Mises en garde spéciales

Hypersensibilité/Angiœdème

Un angiœdème du visage, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, de la langue, de la glotte et/ou du larynx a été rarement rapporté chez des patients traités par IEC, y compris le périndopril (voir rubrique Effets indésirables). Ce phénomène peut survenir à tout moment du traitement. Dans de tels cas, l'association périndopril/amlodipine doit être rapidement interrompue et une surveillance appropriée doit être mise en place et poursuivie jusqu'à la disparition complète des symptômes. Dans les cas où le gonflement était limité au visage et aux lèvres, l'affection s'est généralement résolue sans traitement, bien que les antihistaminiques aient été utiles pour soulager les symptômes.

L'angiœdème associé à un œdème laryngé peut être d'issue fatale. En cas d'atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx susceptible de provoquer une obstruction des voies aériennes, un traitement d'urgence doit être administré rapidement. Ce dernier peut inclure l'administration d'adrénaline et/ou le dégagement des voies aériennes. Le patient doit faire l'objet d'une surveillance médicale étroite jusqu'à la disparition complète et prolongée des symptômes.

Les patients ayant des antécédents d'angiœdème non associés à un traitement par IEC peuvent présenter un risque accru d'angiœdème sous IEC (voir rubrique Contre-indications).

Un angiœdème intestinal a été rarement rapporté chez des patients traités par IEC. Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements) ; dans certains cas, ce n'était pas précédé d'angiœdème facial et les taux de C-1 estérase étaient normaux. Le diagnostic a été établi grâce à la réalisation d'un scanner abdominal, d'une échographie, ou au cours d'un acte chirurgical. Les symptômes ont disparu à l'arrêt de l'IEC. L'angiœdème intestinal doit faire partie du diagnostic différentiel en cas de douleurs abdominales chez des patients sous IEC (voir rubrique Effets indésirables).

L'association du périndopril avec le sacubitril/valsartan est contre-indiquée en raison du risque accru d'angiœdème (voir rubrique Contre-indications). Le traitement par sacubitril/valsartan ne doit être instauré que 36 heures après la prise de la dernière dose de périndopril. En cas d'arrêt du traitement par sacubitril/valsartan, le traitement par périndopril ne devra être instauré que 36 heures après la prise de la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

L'utilisation concomitante d'IEC et d'inhibiteurs de l'EPN (par exemple, racécadotril), d'inhibiteurs de la mTOR (par exemple, sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et de gliptines (par exemple, linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine) peut entraîner un risque accru d'angiœdème (par exemple, gonflement des voies aériennes ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). La prudence est de mise lors de l'instauration d'un traitement par racécadotril, inhibiteurs de la mTOR (par exemple, sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et gliptines (par exemple, linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine) chez un patient déjà sous IEC.

Réactions anaphylactoïdes au cours d'une aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL)

Dans de rares cas, des patients recevant des IEC au cours d'une aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL) avec adsorption sur du sulfate de dextran ont présenté des réactions anaphylactoïdes pouvant engager le pronostic vital. Ces réactions ont pu être évitées en interrompant provisoirement le traitement par IEC avant chaque aphérèse.

Réactions anaphylactoïdes au cours d'une désensibilisation

Des cas de réactions anaphylactoïdes ont été rapportés lors de l'administration d'IEC pendant un traitement de désensibilisation (par exemple, venin d'hyménoptère). Ces réactions ont pu être évitées chez ces patients en interrompant provisoirement le traitement par IEC, mais elles sont cependant réapparues lors de la reprise accidentelle du traitement.

Neutropénie/Agranulocytose/Thrombopénie/Anémie

Des cas de neutropénie/agranulocytose, de thrombopénie et d'anémie ont été rapportés chez des patients recevant des IEC. Chez les patients dont la fonction rénale est normale et qui ne présentent pas d'autres facteurs de complication, une neutropénie est rarement observée. Le périndopril doit être utilisé avec une extrême prudence chez les patients présentant une maladie vasculaire du collagène, recevant un traitement immunosuppresseur, un traitement par allopurinol ou procaïnamide, ou une association de ces facteurs de risque, en particulier en cas d'altération préexistante de la fonction rénale. Certains de ces patients ont développé des infections graves, qui, dans quelques cas, n'ont pas répondu à une antibiothérapie intensive. En cas d'utilisation du périndopril chez ces patients, un contrôle périodique de la numération des globules blancs est recommandé et les patients devront être informés qu'ils devront signaler tout signe d'infection (par exemple, maux de gorge, fièvre).

Hypertension rénovasculaire

Chez les patients présentant une sténose artérielle rénale bilatérale ou une sténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique traités par IEC, le risque d'hypotension et d'insuffisance rénale est majoré (voir rubrique Contre-indications). Le traitement par diurétiques peut être un facteur contributif. Une perte de la fonction rénale peut survenir avec uniquement des modifications mineures de la créatinine sérique, même chez les patients présentant une sténose artérielle rénale unilatérale.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l'utilisation concomitante d'IEC, d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II) ou d'aliskiren augmente le risque d'hypotension, d'hyperkaliémie et d'altération de la fonction rénale (y compris le risque d'insuffisance rénale aiguë). Le double blocage du SRAA par l'utilisation combinée d'IEC, d'ARA II ou d'aliskiren n'est donc pas recommandé (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacodynamiques).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d'un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l'ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients présentant une néphropathie diabétique.

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients atteints d'hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant par inhibition du système rénine-angiotensine. Par conséquent, l'utilisation de ce produit n'est pas recommandée chez ces patients.

Grossesse

Les IEC ne doivent pas être instaurés au cours de la grossesse. A moins que la poursuite du traitement par IEC ne soit considérée comme essentielle, il est recommandé aux patientes qui planifient une grossesse de remplacer leur traitement antihypertenseur par un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être immédiatement interrompu et, le cas échéant, un traitement alternatif doit être instauré (voir rubriques Contre-indications et Fertilité, grossesse et allaitement).

Précautions d'emploi

Hypotension

Les IEC peuvent provoquer une chute de la pression artérielle. L'hypotension symptomatique est rarement observée chez les patients hypertendus ne présentant aucune complication et est plus susceptible de se produire chez les patients ayant une déplétion volémique, par exemple ceux traités par un diurétique, sous régime restrictif en sel, sous dialyse, ayant des diarrhées ou vomissements ou chez ceux présentant une hypertension sévère rénine-dépendante (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Effets indésirables). Chez les patients présentant un risque élevé d'hypotension symptomatique, un contrôle strict de la pression artérielle, de la fonction rénale et du potassium sérique doit être réalisé pendant le traitement par l'association périndopril/amlodipine.

Les mêmes précautions sont nécessaires pour les patients présentant une ischémie cardiaque ou une maladie cérébrovasculaire chez lesquels une chute tensionnelle trop importante peut entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

En cas d'hypotension, le patient doit être placé en décubitus dorsal et, si nécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %). Une réponse hypotensive transitoire n'est pas une contre-indication à la poursuite du traitement, qui pourra être généralement poursuivi sans difficulté une fois la pression artérielle remontée suite à l'augmentation de la volémie.

Sténose de la valve mitrale et aortique/Cardiomyopathie hypertrophique

Comme les autres IEC, le périndopril doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une sténose de la valve mitrale et une obstruction au niveau du système d'éjection du ventricule gauche telles qu'une sténose aortique ou une cardiomyopathie hypertrophique.

Insuffisance rénale

En cas d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 60 mL/min), une adaptation individuelle de la dose de chacune des substances actives est recommandée (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Un contrôle régulier du potassium et de la créatinine fait partie des examens de routine chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique Effets indésirables).

Des augmentations de l'urée sanguine et de la créatinine sérique, généralement réversibles à l'arrêt du traitement, ont été observées chez certains patients présentant une sténose de l'artère rénale bilatérale ou une sténose de l'artère sur rein unique, traités par IEC, en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale. En cas d'hypertension rénovasculaire, le risque d'hypotension sévère et d'insuffisance rénale est majoré. Des augmentations généralement faibles et transitoires des taux d'urée sanguine et de créatinine sérique, en particulier en cas d'association du périndopril à un diurétique, ont été observées chez certains patients hypertendus sans antécédents de maladie rénovasculaire. Ce phénomène est plus susceptible de se produire chez les patients présentant une insuffisance rénale préexistante.

Insuffisance hépatique

Dans de rares cas, les IEC ont été associés à un syndrome débutant par un ictère cholestatique et évoluant vers une hépatite nécrosante fulminante et (parfois) le décès. Le mécanisme de ce syndrome n'est pas élucidé. Les patients sous IEC qui présentent un ictère ou une élévation importante des enzymes hépatiques doivent arrêter le traitement par IEC et bénéficier d'un suivi médical approprié (voir rubrique Effets indésirables).

Origine ethnique

Les IEC provoquent un taux plus élevé d'angiœdème chez les patients noirs que chez les patients non noirs.

Comme les autres IEC, l'efficacité du périndopril peut être moindre sur la diminution de la pression artérielle chez les patients noirs, sans doute en raison de la plus grande prévalence de taux faibles de rénine dans la population noire hypertendue.

Toux

Une toux a été rapportée lors de l'utilisation d'IEC. De manière caractéristique, la toux est non productive, persistante et disparaît à l'arrêt du traitement. La toux induite par les IEC doit faire partie du diagnostic différentiel de la toux.

Intervention chirurgicale/Anesthésie

Chez les patients devant subir une intervention chirurgicale importante ou une anesthésie par des agents provoquant une hypotension, l'association périndopril/amlodipine peut bloquer la production de l'angiotensine II secondaire à la libération compensatoire de rénine. Le traitement doit être interrompu un jour avant l'intervention chirurgicale. Si une hypotension survient et qu'elle est attribuée à ce mécanisme, elle peut être corrigée par une augmentation de la volémie.

Hyperkaliémie

Des élévations de la kaliémie ont été observées chez certains patients traités par IEC, y compris le périndopril. Les IEC peuvent provoquer une hyperkaliémie parce qu'ils inhibent la libération de l'aldostérone. L'effet n'est généralement pas significatif chez les patients dont la fonction rénale est normale. Les facteurs de risque de développement d'une hyperkaliémie comprennent l'insuffisance rénale, l'altération de la fonction rénale, l'âge (> 70 ans), le diabète, les événements intercurrents tels que la déshydratation, la décompensation cardiaque aiguë, l'acidose métabolique et l'utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium (par exemple, spironolactone, éplérénone, triamtérène, ou amiloride), de suppléments potassiques ou de substituts du sel contenant du potassium, ou la prise d'autres médicaments associés à des augmentations de la kaliémie (par exemple, héparine, cotrimoxazole également connu sous le nom de triméthoprime/sulfaméthoxazole) et en particulier les antagonistes de l'aldostérone ou les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine. L'utilisation de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs de potassium ou de substituts de sel contenant du potassium, en particulier chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, peut provoquer une élévation significative de la kaliémie.

L'hyperkaliémie peut provoquer des arythmies graves, parfois d'issue fatale. Les diurétiques épargneurs de potassium et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine doivent être utilisés avec prudence chez les patients recevant des IEC, et la kaliémie et la fonction rénale doivent être surveillées. Si l'utilisation concomitante du périndopril et des agents mentionnés ci-dessus est jugée appropriée, ils doivent être utilisés avec prudence et un contrôle fréquent de la kaliémie doit être effectué (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Patients diabétiques

Chez les patients diabétiques sous antidiabétiques oraux ou insuline, la glycémie doit être étroitement surveillée, en particulier pendant le premier mois de traitement par IEC (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Liées à l'amlodipine

Précautions d'emploi

La sécurité et l'efficacité de l'amlodipine au cours d'une crise hypertensive n'ont pas été établies.

Insuffisance cardiaque

Les patients présentant une insuffisance cardiaque doivent être traités avec prudence.

Au cours d'une étude à long-terme, contrôlée contre placebo, menée chez des patients présentant une insuffisance cardiaque sévère (classe III et IV de la NYHA), l'incidence rapportée d'œdème pulmonaire a été plus élevée dans le groupe traité par amlodipine que dans le groupe placebo (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Les inhibiteurs calciques, y compris l'amlodipine, doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive, car ils peuvent augmenter le risque d'événements cardiovasculaires et de mortalité.

Insuffisance hépatique

La demi-vie de l'amlodipine est prolongée et les valeurs de l'ASC (aire sous la courbe) sont plus élevées chez les patients présentant une insuffisance hépatique ; les recommandations posologiques n'ont pas été établies. L'amlodipine doit donc être instaurée à la dose efficace la plus faible et avec prudence, aussi bien pendant l'instauration du traitement que lors de l'augmentation de la dose. Une augmentation posologique lente et une surveillance attentive peuvent s'avérer nécessaires chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Personnes âgées

Chez les personnes âgées, l'augmentation de la posologie doit être effectuée avec prudence (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

L'amlodipine peut être utilisée chez ces patients à des doses normales. Les variations des concentrations plasmatiques d'amlodipine ne sont pas corrélées au degré d'insuffisance rénale.

L'amlodipine n'est pas dialysable.

Liées à l'association périndopril/amlodipine

Toutes les mises en garde relatives à chacune des substances actives, telles qu'elles sont énumérées ci-dessous, doivent également s'appliquer à l'association fixe de périndopril et d'amlodipine.

Précautions d'emploi

Interactions

L'utilisation concomitante de l'association périndopril/amlodipine avec du lithium, des diurétiques épargneurs de potassium ou des suppléments potassiques, ou du dantrolène n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Excipient(s) :

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Isomalt

Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose ne doivent pas prendre ce médicament.

a) Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec le périndopril et l'amlodipine administrés séparément sont les suivants : œdème, somnolence, sensations vertigineuses, céphalées (surtout en début de traitement), dysgueusie, paresthésie, défauts visuels (y compris diplopie), acouphènes, vertige, palpitations, bouffées congestives, hypotension (et effets liés à l'hypotension), dyspnée, toux, douleurs abdominales, nausées, vomissements, dyspepsie, modification du transit intestinal, diarrhée, constipation, prurit, rash, exanthème, tuméfaction articulaire (gonflement des chevilles), contractures musculaires, fatigue et asthénie.

b) Tableau listant les effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés au cours des essais cliniques et/ou de l'utilisation post-AMM du périndopril ou de l'amlodipine administrés séparément et sont répertoriés par classe de systèmes d'organes MedDRA et selon les fréquences suivantes :

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

* Fréquence estimée à partir des données des essais cliniques pour les événements indésirables rapportés après la commercialisation (notifications spontanées)

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

Réactions anaphylactoïdes au cours d'une aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL) :
Des patients recevant des IEC au cours d'une aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL) avec adsorption sur du sulfate de dextran ont présenté des réactions anaphylactoïdes pouvant engager le pronostic vital. Ces réactions ont pu être évitées en interrompant provisoirement le traitement par IEC avant chaque aphérèse.

NOURRISSON DE MERE TRAITEE : SURVEILLANCE sur le plan tensionnel

ARRÊTER IMMÉDIATEMENT le traitement et CONTACTER TOUT DE SUITE le médecin en cas de :
• Sensations vertigineuses sévères ou évanouissements.
• Respiration sifflante, douleurs thoraciques, essoufflement ou difficultés respiratoires d'apparition soudaine.
• Gonflement des paupières, du visage ou des lèvres.
• Gonflement de la langue et de la gorge, entraînant de grandes difficultés respiratoires.
• Réactions cutanées sévères, y compris éruption cutanée sévère, urticaire, rougeur de la peau sur l'ensemble du corps, démangeaisons sévères, formation de cloques, desquamation et gonflement de la peau, inflammation des muqueuses ou autres réactions allergiques.
• Faiblesse des bras ou des jambes, ou difficultés à parler.
• Battements cardiaques in habituellement rapides ou irréguliers, douleurs thoraciques ou crise cardiaque.
• Douleurs abdominales et dorsales sévères accompagnées d'une grande sensation de gêne.
• Jaunissement de la peau ou des yeux (jaunisse).
ÉVITER la consommation de pamplemousse et de son jus.
PRUDENCE en cas de consommation de mélanges de plantes contenant du Millepertuis (Hypericum perforatum).
PRUDENCE en cas de conduite ou d'utilisation de machine notamment en début de traitement (sensations vertigineuses, céphalées, fatigue, lassitude, nausées, altération de la capacité de réaction.)
INFORMER LE MEDECIN en cas d'intervention chirurgicale ou traitement désensibilisant.

Compte tenu des effets respectifs de chacune des substances actives présentes dans l'association sur la grossesse et l'allaitement :

L'association périndopril/amlodipine n'est pas recommandée pendant le premier trimestre de la grossesse. L'association périndopril/amlodipine est contre-indiquée pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse.

L'association périndopril/amlodipine n'est pas recommandée pendant l'allaitement. Une décision doit donc être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre le traitement par périndopril/amlodipine en prenant en compte le bénéfice du traitement pour la mère.

Grossesse

Liée au périndopril

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de tératogénicité suite à l'exposition aux IEC au cours du premier trimestre de la grossesse n'ont pas été concluantes. Toutefois, une légère augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. A moins que la poursuite du traitement par IEC ne soit considérée comme essentielle, il est recommandé aux patientes qui planifient une grossesse de remplacer leur traitement antihypertenseur par un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être immédiatement interrompu et, le cas échéant, un traitement alternatif doit être instauré.

L'exposition à un traitement par IEC au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse est connue pour induire une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

En cas d'exposition à un IEC à partir du deuxième trimestre de la grossesse, il est recommandé d'effectuer une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne.

Les nourrissons dont les mères ont pris des IEC doivent être étroitement surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Liée à l'amlodipine

La sécurité de l'amlodipine pendant la grossesse n'a pas été établie.

Dans les études menées chez l'animal, une toxicité sur la reproduction a été observée à des doses élevées (voir rubrique Données de sécurité préclinique). L'utilisation pendant la grossesse n'est recommandée qu'en l'absence d'alternative plus sûre et lorsque la maladie elle-même présente des risques plus importants pour la mère et le fœtus.

Allaitement

Lié au périndopril

En raison de l'absence d'informations disponibles concernant l'utilisation de périndopril pendant l'allaitement, le périndopril n'est pas recommandé et il est préférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécurité mieux établi pendant l'allaitement, en particulier chez le nouveau-né ou le prématuré.

Lié à l'amlodipine

L'amlodipine est excrétée dans le lait maternel. La proportion de dose maternelle reçue par le nourrisson a été estimée à un intervalle interquartile de 3 à 7 %, avec un maximum de 15 %. L'effet de l'amlodipine sur les nourrissons n'est pas connu. La décision de poursuivre ou d'interrompre l'allaitement ou de poursuivre ou d'interrompre le traitement par amlodipine doit être prise en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice du traitement par amlodipine pour la mère.

Fertilité

Liée au périndopril

Aucun effet sur les fonctions de reproduction ou la fertilité n'a été rapporté.

Liée à l'amlodipine

Des modifications biochimiques réversibles au niveau de la tête des spermatozoïdes ont été rapportées chez certains patients traités par inhibiteurs calciques. Les données cliniques sont insuffisantes en ce qui concerne l'effet potentiel de l'amlodipine sur la fertilité. Dans une étude menée chez le rat, des effets indésirables ont été constatés sur la fertilité des mâles (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Liées au périndopril

Les données issues des essais cliniques ont révélé que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l'utilisation combinée d'IEC, d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou d'aliskiren était associé à une fréquence plus élevée d'événements indésirables tels que l'hypotension, l'hyperkaliémie et l'altération de la fonction rénale (y compris l'insuffisance rénale aiguë) par rapport à l'utilisation d'un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques Contre-indications, Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Médicaments augmentant le risque d'angiœdème

L'utilisation concomitante d'IEC avec l'association sacubitril/valsartan est contre-indiquée en raison du risque accru d'angiœdème (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Le traitement par sacubitril/valsartan ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la prise de la dernière dose de périndopril. Le traitement par périndopril ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la prise de la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi)

L'utilisation concomitante d'IEC et de racécadotril, d'inhibiteurs de la mTOR (par exemple, sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et de gliptines (par exemple, linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine) peut entraîner un risque accru d'angiœdème (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Médicaments entraînant une hyperkaliémie

Bien que la kaliémie reste généralement dans les limites de la normale, une hyperkaliémie peut survenir chez certains patients traités par l'association périndopril/amlodipine. Certains médicaments ou certaines classes thérapeutiques peuvent augmenter la survenue d'une hyperkaliémie : l'aliskiren, les sels de potassium, les diurétiques épargneurs de potassium (par exemple, spironolactone, triamtérène ou amiloride), les IEC, les ARA II, les AINS (anti-inflammatoires non stéroïdiens), les héparines, les immunosuppresseurs tels que la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime et le cotrimoxazole (triméthoprime/sulfaméthoxazole), le triméthoprime étant connu pour agir comme un diurétique épargneur de potassium, à l'instar de l'amiloride. L'association de ces médicaments augmente le risque d'hyperkaliémie. Par conséquent, l'utilisation combinée de l'association périndopril/amlodipine avec les médicaments susmentionnés n'est pas recommandée. Si une utilisation concomitante est indiquée, elle doit se faire avec prudence et être accompagnée d'une surveillance fréquente de la kaliémie.

Associations contre-indiquées (voir rubrique Contre-indications) :

Aliskiren

Le risque d'hyperkaliémie, d'altération de la fonction rénale et de morbi-mortalité cardiovasculaire augmente chez les patients diabétiques ou présentant une altération de la fonction rénale.

Traitements par circulation extra-corporelle

Les traitements par circulation extra-corporelle entraînant un contact du sang avec des surfaces chargées négativement, tels que la dialyse ou l'hémofiltration avec certaines membranes de haute perméabilité (par exemple, membranes de polyacrylonitrile) ou l'aphérèse des lipoprotéines de faible densité avec le sulfate de dextran, peuvent augmenter le risque de réactions anaphylactoïdes sévères (voir rubrique Contre-indications). Si un tel traitement est nécessaire, l'utilisation d'un autre type de membrane de dialyse ou d'une autre classe d'agent antihypertenseur doit être envisagée.

Associations déconseillées (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi)

Aliskiren

Le risque d'hyperkaliémie, d'altération de la fonction rénale et de morbi-mortalité cardiovasculaire augmente chez les patients non diabétiques ou insuffisants rénaux.

Utilisation concomitante avec des IEC et des ARA II

Il a été rapporté dans la littérature que chez les patients présentant une athérosclérose diagnostiquée ou une insuffisance cardiaque, ou chez les patients diabétiques présentant des lésions organiques, le traitement concomitant par IEC et ARA II était associé à une fréquence plus élevée d'hypotension, de syncope, d'hyperkaliémie et d'altération de la fonction rénale (y compris l'insuffisance rénale aigue) par rapport au traitement en monothérapie par une molécule agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone. Le double blocage (par exemple, association d'un IEC et d'un ARA II) doit être limité à des cas individuels et définis, avec une surveillance étroite de la fonction rénale, des taux de potassium et de la pression artérielle.

Estramustine

Risque d'augmentation des effets indésirables tel que l'œdème angioneurotique (angiœdème).

Diurétiques épargneurs de potassium, (par exemple, triamtérène, amiloride), sels de potassium

Hyperkaliémie (potentiellement mortelle), en particulier en cas d'insuffisance rénale (effets hyperkaliémiants cumulés). L'association du périndopril avec les médicaments mentionnés ci-dessus n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Si une utilisation concomitante est toutefois indiquée, ces médicaments doivent être utilisés avec prudence et un contrôle périodique de la kaliémie doit être effectué. Pour l'utilisation de la spironolactone dans l'insuffisance cardiaque, voir ci-dessous.

Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques de lithium et une toxicité (neurotoxicité sévère) ont été rapportées lors de l'utilisation concomitante d'IEC. L'association du périndopril avec le lithium n'est pas recommandée. Si l'association s'avère nécessaire, un contrôle attentif de la lithiémie est recommandé (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

Antidiabétiques (insulines, hypoglycémiants oraux)

Des études épidémiologiques ont suggéré que l'administration concomitante d'IEC et d'antidiabétiques (insulines, hypoglycémiants oraux) pouvait entraîner une augmentation de l'effet hypoglycémiant avec un risque d'hypoglycémie. Ce phénomène semble plus susceptible de survenir au cours des premières semaines de traitement combiné et chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Diurétiques non-épargneurs de potassium

Les patients sous diurétiques, et en particulier ceux présentant une hypovolémie et/ou une déplétion hydrosodée, peuvent être sujets à une forte diminution de la pression artérielle après l'instauration d'un traitement par IEC. L'effet hypotenseur peut être diminué en interrompant le diurétique, en augmentant le volume ou la prise de sel avant d'instaurer le traitement avec des doses faibles et progressives de périndopril.

En cas d'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique antérieur peut avoir provoqué une hypovolémie et/ou une déplétion hydrosodée, soit le diurétique doit être interrompu avant d'instaurer un IEC — dans ce cas, un diurétique non-épargneur de potassium peut être réintroduit par la suite — soit l'IEC doit être instauré à une dose faible et augmentée progressivement.

En cas d'insuffisance cardiaque congestive traitée par diurétique, l'IEC doit être instauré à une dose très faible, éventuellement après réduction de la dose du diurétique non-épargneur de potassium associé.

Dans tous les cas, la fonction rénale (taux de créatinine) doit être surveillée au cours des premières semaines de traitement par IEC.

Diurétiques épargneurs de potassium (éplérénone, spironolactone)

Avec l'éplérénone ou la spironolactone à des doses comprises entre 12,5 mg et 50 mg par jour et avec de faibles doses d'IEC :

Dans le traitement de l'insuffisance cardiaque de classe II-IV (NYHA) avec une fraction d'éjection < 40 %, et précédemment traitée par IEC et diurétiques de l'anse, il existe un risque d'hyperkaliémie, potentiellement mortelle, notamment en cas de non-respect des recommandations de prescription de cette association.

Avant l'instauration de l'association, vérifier l'absence d'hyperkaliémie et d'insuffisance rénale.

Un contrôle strict de la kaliémie et de la créatininémie est recommandé une fois par semaine au cours du premier mois de traitement et une fois par mois par la suite.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) incluant l'acide acétylsalicylique ≥ 3 g/jour

L'administration simultanée d'IEC avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens (tels que l'acide acétylsalicylique utilisé comme anti-inflammatoire, les inhibiteurs de la COX-2 et les AINS non sélectifs) peut entraîner une atténuation de l'effet antihypertenseur. L'utilisation concomitante d'IEC et d'AINS peut entraîner un risque accru d'altération de la fonction rénale, y compris un risque d'insuffisance rénale aiguë, et une augmentation de la kaliémie, en particulier chez les patients présentant une altération préexistante de la fonction rénale. L'association doit être administrée avec prudence, en particulier chez les personnes âgées. Les patients doivent être correctement hydratés et il convient d'envisager une surveillance de la fonction rénale après l'instauration d'un traitement concomitant et régulièrement par la suite.

Associations à prendre en compte

Sympathomimétiques

Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertenseurs des IEC.

Sels d'or

Des réactions nitritoïdes (symptômes comprenant des bouffées vasomotrices au visage, des nausées, des vomissements et une hypotension) ont été rapportées dans de rares cas chez des patients recevant des injections d'or (aurothiomalate de sodium) et un IEC (y compris le périndopril) de façon concomitante.

Liées à l'amlodipine

Associations déconseillées

Dantrolène (perfusion)

Chez l'animal, une fibrillation ventriculaire et un collapsus cardiovasculaire létaux ont été observés en association avec une hyperkaliémie après l'administration de vérapamil et de dantrolène par voie intraveineuse. En raison du risque d'hyperkaliémie, il est recommandé d'éviter l'administration concomitante d'inhibiteurs calciques tels que l'amlodipine chez les patients susceptibles de présenter une hyperthermie maligne et dans la prise en charge de l'hyperthermie maligne.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

Inducteurs du CYP3A4

En cas de co-administration d'inducteurs connus du CYP3A4, la concentration plasmatique d'amlodipine peut varier. Par conséquent, la pression artérielle doit être surveillée et une adaptation posologique doit être envisagée pendant et après la prise de médicaments concomitants, en particulier les inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, rifampicine, millepertuis [hypericum perforatum]).

Inhibiteurs du CYP3A4

L'utilisation concomitante d'amlodipine et d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 (inhibiteurs de protéase, antifongiques azolés, macrolides tels que l'érythromycine ou la clarithromycine, vérapamil ou diltiazem) peut entraîner une augmentation significative de l'exposition à l'amlodipine. La traduction clinique de ces variations pharmacocinétiques peut être plus prononcée chez les personnes âgées. Une surveillance clinique et une adaptation posologique peuvent être nécessaires.

Il existe un risque accru d'hypotension chez les patients recevant de la clarithromycine avec de l'amlodipine. Une surveillance étroite de ces patients est recommandée lorsque l'amlodipine est co-administrée avec la clarithromycine.

Associations à prendre en compte

Les effets hypotenseurs de l'amlodipine s'ajoutent à ceux d'autres médicaments présentant des propriétés antihypertensives.

Tacrolimus

Il existe un risque d'augmentation des concentrations sanguines de tacrolimus en cas de co-administration avec l'amlodipine. Afin d'éviter une toxicité du tacrolimus, l'administration d'amlodipine chez un patient traité par tacrolimus nécessite une surveillance des taux sanguins de tacrolimus ainsi qu'une adaptation de la dose de tacrolimus le cas échéant.

Inhibiteurs de la mTOR (mechanistic Target Of Rapamycin)

Les inhibiteurs de la mTOR tels que le sirolimus, le temsirolimus, et l'évérolimus sont des substrats du CYP3A. L'amlodipine est un inhibiteur faible du CYP3A. En cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la mTOR, l'amlodipine peut augmenter l'exposition aux inhibiteurs de la mTOR.

Ciclosporine

Aucune étude d'interaction n'a été menée avec la ciclosporine et l'amlodipine chez des volontaires sains ou d'autres populations, à l'exception des patients ayant bénéficié d'une transplantation rénale, chez lesquels des augmentations variables de la concentration minimale de ciclosporine ont été observées (de 0 % à 40 % en moyenne). Il convient d'envisager une surveillance des taux de ciclosporine chez les patients ayant bénéficié d'une transplantation rénale et traités par amlodipine, et de réduire la dose de ciclosporine si nécessaire.

Simvastatine

La co-administration de doses répétées de 10 mg d'amlodipine et de 80 mg de simvastatine a entraîné une augmentation de 77 % de l'exposition à la simvastatine par rapport à la simvastatine en monothérapie. Limiter la dose de simvastatine à 20 mg par jour chez les patients sous amlodipine.

Autres associations

Au cours des études d'interaction clinique, l'amlodipine n'a pas affecté les propriétés pharmacocinétiques de l'atorvastatine, de la digoxine ou de la warfarine.

L'administration d'amlodipine avec du pamplemousse ou du jus de pamplemousse n'est pas recommandée car la biodisponibilité peut être augmentée chez certains patients, ce qui entraîne une augmentation des effets hypotenseurs.

Liées à l'association périndopril/amlodipine

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

Baclofène

Augmentation de l'effet antihypertenseur. Si nécessaire, surveiller la pression artérielle et adapter la posologie de l'antihypertenseur.

Associations à prendre en compte

Antihypertenseurs (tels que les bêta-bloquants) et vasodilatateurs

L'utilisation concomitante d'antihypertenseurs peut augmenter les effets hypotenseurs du périndopril et de l'amlodipine. L'utilisation concomitante de trinitrine et d'autres dérivés nitrés ou d'autres vasodilatateurs peut réduire davantage la pression artérielle et doit donc être envisagée avec prudence.

Corticostéroïdes, tétracosactide

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée due aux corticostéroïdes).

Alpha-bloquants (prazosine, alfuzosine, doxazosine, tamsulosine, térazosine)

Majoration de l'effet antihypertenseur et du risque d'hypotension orthostatique.

Amifostine

Risque de potentialisation de l'effet antihypertenseur de l'amlodipine.

Antidépresseurs tricycliques/Antipsychotiques/Anesthésiques

Majoration de l'effet antihypertenseur et du risque d'hypotension orthostatique.

Posologie

Un comprimé par jour en une prise, de préférence le matin et avant un repas.

L'association à dose fixe n'est pas appropriée pour le traitement initial.

Si une adaptation posologique est nécessaire, la dose de l'association périndopril/amlodipine peut être modifiée ou une adaptation individuelle de l'association libre peut être envisagée.

Populations particulières

Insuffisants rénaux et personnes âgées (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques)

L'élimination du périndoprilate est diminuée chez les personnes âgées et les patients présentant une insuffisance rénale. Par conséquent, le suivi médical habituel devra inclure un contrôle périodique de la créatinine et du potassium.

L'association périndopril/amlodipine peut être administrée chez les patients ayant une ClCr ≥ 60mL/min, mais n'est pas adaptée aux patients ayant une ClCr < 60mL/min. Chez ces patients, une adaptation individuelle de chacune des substances actives est recommandée.

L'amlodipine utilisée à des doses similaires montre une bonne tolérance, que ce soit chez les personnes âgées ou les patients plus jeunes. Des schémas posologiques normaux sont recommandés chez les personnes âgées, mais une augmentation de la posologie doit être effectuée avec prudence. Les variations des concentrations plasmatiques d'amlodipine ne sont pas corrélées au degré d'insuffisance rénale.

L'amlodipine n'est pas dialysable.

Insuffisants hépatiques (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques)

Les recommandations posologiques n'ont pas été établies chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Par conséquent, la dose doit être déterminée avec prudence et le traitement doit être instauré à la dose efficace la plus faible (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques). Pour déterminer la dose initiale et la dose d'entretien optimales chez les patients présentant une insuffisance hépatique, les patients doivent être titrés individuellement à l'aide de l'association libre d'amlodipine et de périndopril. Les propriétés pharmacocinétiques de l'amlodipine n'ont pas été étudiées en cas d'insuffisance hépatique sévère. L'amlodipine doit être instaurée à la dose la plus faible et augmentée lentement chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Population pédiatrique

L'association périndopril/amlodipine ne doit pas être utilisée chez les enfants et les adolescents car l'efficacité et la tolérance du périndopril et de l'amlodipine, en association, n'ont pas été établies dans cette population.

Mode d'administration

Voie orale.

Durée de conservation :

24 mois

Précautions particulières de conservation :

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière et de l'humidité. Conserver le pilulier soigneusement fermé.

Sans objet.

Aucune information n'est disponible concernant le surdosage de périndopril/amlodipine chez l'être humain.

Pour l'amlodipine, l'expérience en matière de surdosage intentionnel chez l'être humain est limitée.

Symptômes : les données disponibles suggèrent qu'un surdosage important pourrait entraîner une vasodilatation périphérique excessive et une éventuelle tachycardie réflexe. Des hypotensions systémiques marquées et probablement prolongées, pouvant aller jusqu'au choc et être d'issue fatale, ont été rapportées.

Des cas d'œdème pulmonaire non cardiogénique ont été rarement rapportés à la suite d'un surdosage d'amlodipine. Il peut apparaître de façon retardée (24-48 heures après l'ingestion) et nécessiter une assistance respiratoire. Des mesures de réanimation précoces (y compris une surcharge liquidienne) visant à maintenir la perfusion et le débit cardiaque peuvent être des facteurs déclenchants.

Traitement : une hypotension cliniquement significative due à un surdosage d'amlodipine nécessite un soutien cardiovasculaire actif comprenant une surveillance fréquente de la fonction cardiaque et respiratoire, une surélévation des membres inférieurs et une prise en charge de la volémie et du débit urinaire.

Un vasoconstricteur peut être utilisé pour restaurer le tonus vasculaire et la pression artérielle, à condition qu'il n'y ait aucune contre-indication à son utilisation. Le gluconate de calcium administré par voie intraveineuse peut être utile pour inverser les effets du blocage des canaux calciques.

Un lavage gastrique peut être justifié dans certains cas. Chez des volontaires sains, il a été démontré que l'utilisation de charbon jusqu'à 2 heures après l'administration d'amlodipine 10 mg réduisait le taux d'absorption de l'amlodipine.

L'amlodipine étant fortement liée aux protéines, il est peu probable que la dialyse soit bénéfique.

Les données disponibles concernant le surdosage de périndopril chez l'être humain sont limitées.

Les symptômes associés au surdosage d'IEC peuvent comprendre une hypotension, un choc circulatoire, des troubles électrolytiques, une insuffisance rénale, une hyperventilation, une tachycardie, des palpitations, une bradycardie, des sensations vertigineuses, de l'anxiété et une toux.

Le traitement recommandé en cas de surdosage est la perfusion intraveineuse d'une solution isotonique de chlorure de sodium. En cas d'hypotension, le patient doit être placé en décubitus. Si possible, une perfusion intraveineuse d'angiotensine II et/ou une injection intraveineuse de catécholamines peut également être envisagée. Le périndopril peut être éliminé de la circulation générale par hémodialyse (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Un stimulateur cardiaque est indiqué en cas de bradycardie résistante au traitement. Les constantes vitales, et les concentrations sériques en électrolytes et en créatinine doivent être contrôlées de façon constante.

Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) et inhibiteurs calciques, code ATC : C09BB04.

Périndopril :

Mécanisme d'action

Le périndopril est un inhibiteur de l'enzyme qui convertit l'angiotensine I en angiotensine II (enzyme de conversion de l'angiotensine [ECA]). Cette enzyme de conversion, ou kinase, est une exopeptidase qui permet la conversion de l'angiotensine I en angiotensine II vasoconstrictrice et provoque la dégradation de la bradykinine vasodilatatrice en un heptapeptide inactif. L'inhibition de l'ECA induit une diminution de l'angiotensine II dans le plasma, entraînant une augmentation de l'activité de la rénine plasmatique (par inhibition du rétrocontrôle négatif de la libération de rénine) et une diminution de la sécrétion d'aldostérone. Etant donné que l'ECA inactive la bradykinine, l'inhibition de l'ECA entraîne également une augmentation de l'activité des systèmes kallikréine-kinine locaux et circulants (et donc une activation du système des prostaglandines). Il est possible que ce mécanisme contribue à l'action hypotensive des IEC et soit partiellement responsable de certains de leurs effets indésirables (par exemple, la toux).

Le périndopril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, le périndoprilate. Les autres métabolites ne présentent aucune inhibition de l'ECA in vitro.

Efficacité et sécurité clinique

Hypertension

Le périndopril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle : légère, modérée, sévère ; une réduction des pressions artérielles systolique et diastolique, à la fois en décubitus et en orthostatisme, est observée.

Le périndopril réduit les résistances périphériques vasculaires, ce qui entraîne une diminution de la pression artérielle. Par conséquent, le débit sanguin périphérique augmente, sans effet sur la fréquence cardiaque.

Le débit sanguin rénal augmente, en règle générale, tandis que le débit de filtration glomérulaire (DFG) reste habituellement inchangé.

L'activité antihypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après l'administration d'une dose unique et se maintient pendant au moins 24 heures : le ratio vallée/pic est de l'ordre de 87-100 %.

La diminution de la pression artérielle se produit rapidement. Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient au cours du premier mois de traitement et se maintient sans échappement.

L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un effet rebond sur la pression artérielle.

Le périndopril réduit l'hypertrophie ventriculaire gauche.

Chez l'être humain, les propriétés vasodilatatrices du périndopril ont été confirmées. Il améliore l'élasticité des gros troncs artériels et diminue le ratio média/lumen des petites artères.

Maladie coronarienne stable

L'étude clinique EUROPA, multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée contreplacebo a duré 4 ans.

Douze mille deux cent dix-huit (12 218) patients âgés de plus de 18 ans ont été randomisés pour recevoir soit 8 mg de périndopril tert-butylamine (équivalant à 10 mg de périndopril arginine) (n = 6 110) soit un placebo (n = 6 108).

Les patients de l'essai présentaient une maladie coronarienne sans signe clinique d'insuffisance cardiaque. Au total, 90 % des patients avaient déjà subi un infarctus du myocarde et/ou une revascularisation coronaire. La plupart des patients ont reçu le médicament à l'étude en plus d'un traitement conventionnel incluant des antiagrégants plaquettaires, des agents hypolipidémiants et des bêta-bloquants.

Le critère principal d'efficacité était un critère combiné associant la mortalité cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde non fatal et/ou l'arrêt cardiaque récupéré. Le traitement par 8 mg de périndopril tert-butylamine (équivalant à 10 mg de périndopril arginine) une fois par jour a entraîné une réduction absolue significative du critère principal de 1,9 % (réduction du risque relatif [RRR] de 20 %, IC à 95 % [9,4 ; 28,6] — p < 0,001).

Par rapport au placebo, une réduction absolue de 2,2 % correspondant à une RRR de 22,4 % (IC à 95 % [12,0 ; 31,6] — p < 0,001) du critère d'évaluation principal a été observée chez les patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde et/ou de revascularisation.

Données issues des essais cliniques relatives au double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

L'utilisation de l'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) et d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes). L'étude ONTARGET a été menée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d'un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L'étude VA NEPHRON-D a été menée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.

Par rapport à une monothérapie, ces études n'ont pas mis en évidence d'effet bénéfique significatif sur l'évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, tandis qu'un risque accru d'hyperkaliémie, d'insuffisance rénale aiguë et/ou d'hypotension a été observé. Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

L'étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été menée dans le but d'évaluer le bénéfice de l'ajout d'aliskiren à un traitement standard par IEC ou ARA II chez des patients diabétiques de type 2 atteints d'une maladie rénale chronique, d'une maladie cardiovasculaire ou de l'une et l'autre. Cette étude a été interrompue prématurément en raison d'un risque accru d'effets indésirables. Les décès d'origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo, et les événements indésirables et les événements indésirables graves d'intérêt (hyperkaliémie, hypotension et dysfonctionnement rénal) ont été plus fréquemment rapportés dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Amlodipine :

Mécanisme d'action

L'amlodipine est un inhibiteur du flux ionique calcique appartenant à la famille des dihydropyridines (bloqueur du canal calcique lent ou inhibiteur calcique) et il inhibe l'entrée transmembranaire des ions calcium dans le muscle cardiaque et le muscle lisse vasculaire.

Le mécanisme de l'action antihypertensive de l'amlodipine est dû à un effet relaxant direct au niveau du muscle lisse vasculaire. Le mécanisme précis par lequel l'amlodipine agit sur l'angor n'a pas été complètement élucidé, mais l'amlodipine réduit la charge ischémique totale par les deux mécanismes d'action suivants :

• L'amlodipine dilate les artérioles périphériques et diminue la résistance périphérique totale (post-charge) contre laquelle le cœur travaille. Ceci s'accompagne d'une baisse de la consommation énergétique du myocarde et de ses besoins en oxygène, tant que la fréquence cardiaque reste stable.
• Le mécanisme d'action de l'amlodipine implique aussi probablement une dilatation des artères principales et des artérioles coronaires, à la fois dans les régions saines et dans les régions ischémiques. Cette dilatation augmente l'apport myocardique en oxygène chez les patients présentant des spasmes artériels coronaires (angor de Prinzmetal ou divers types d'angor).

Efficacité et sécurité clinique

Chez les patients hypertendus, une prise quotidienne unique d'amlodipine permet d'obtenir une réduction cliniquement significative de la pression artérielle, en position couchée ou debout pendant 24 heures. En raison de son action lente, l'administration d'amlodipine n'entraîne pas d'hypotension aiguë.

Chez les patients angoreux, une prise quotidienne unique d'amlodipine augmente la durée de l'exercice total, le délai d'apparition de l'angor et le délai d'apparition du sous-décalage du segment ST de 1 mm, et diminue à la fois la fréquence des crises angineuses et la prise de comprimés de trinitrate de glycéryle.

L'amlodipine n'a pas été associée à des effets métaboliques indésirables ou à des modifications des taux de lipides plasmatiques, et peut être utilisée chez les patients souffrant d'asthme, de diabète ou de goutte.

Coronaropathie

L'efficacité de l'amlodipine dans la prévention des événements cliniques chez les patients atteints de coronaropathie a été évaluée au cours d'une étude indépendante, multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée contreplacebo, menée auprès de 1 997 patients, intitulée « Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis) » (CAMELOT). Parmi ces patients, 663 ont reçu de l'amlodipine 5-10 mg, 673 ont reçu de l'énalapril 10-20 mg et 655 ont reçu le placebo en complément d'un traitement conventionnel par statines, bêta-bloquants, diurétiques et aspirine, pendant 2 ans. Les principaux résultats d'efficacité sont présentés dans le tableau 1. Les résultats indiquent que le traitement par amlodipine a été associé à une diminution du nombre d'hospitalisations pour angor et de procédures de revascularisation chez les patients présentant une coronaropathie.

Abréviations : ICC : insuffisance cardiaque congestive ; IC : intervalle de confiance ; IDM : infarctus du myocarde ; AIT : accident ischémique transitoire ; AVC : accident vasculaire cérébral.

Insuffisance cardiaque

Des études hémodynamiques et des essais cliniques contrôlés basés sur des épreuves d'effort menés chez des patients présentant une insuffisance cardiaque de classe II à IV de la NYHA ont révélé que l'amlodipine n'entraînait aucune détérioration clinique mesurée par la tolérance à l'effort, la fraction d'éjection ventriculaire gauche et la symptomatologie clinique.

Une étude contrôlée contre placebo (PRAISE) visant à évaluer des patients présentant une insuffisance cardiaque de classe III à IV de la NYHA et recevant de la digoxine, des diurétiques et des IEC a révélé que l'amlodipine n'entraînait aucune augmentation du risque de mortalité ou de mortalité et de morbidité combinées liées à l'insuffisance cardiaque.

Au cours d'une étude de suivi, à long terme, contrôlée contre placebo (PRAISE-2), l'amlodipine n'a eu aucun effet sur la mortalité cardiovasculaire totale chez des patients présentant une insuffisance cardiaque de classe III et IV de la NYHA, sans symptômes cliniques ni résultats objectifs suggérant une maladie ischémique sous-jacente, et recevant des doses stables d'IEC, de digitaliques et de diurétiques. Dans cette même population, l'amlodipine a été associée à une augmentation des cas d'œdème pulmonaire.

Essai sur le traitement préventif de la crise cardiaque (ALLHAT)

Une étude randomisée en double aveugle de morbi-mortalité intitulée « Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial » (ALLHAT) a été menée pour comparer les effets de nouvelles substances : l'amlodipine 2,5-10 mg/jour (inhibiteur calcique) ou le lisinopril 10-40 mg/jour (IEC) en traitement de première intention, à un diurétique thiazidique, la chlorthalidone 12,5-25 mg/jour, chez des patients atteints d'hypertension artérielle légère à modérée.

Au total, 33 357 patients hypertendus âgés de 55 ans ou plus ont été randomisés et suivis pendant une durée moyenne de 4,9 ans. Les patients présentaient au moins un facteur de risque de coronaropathie additionnel : infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral > 6 mois avant le recrutement ou autre maladie cardiovasculaire liée à l'athérosclérose (51,5 % au total), diabète de type 2 (36,1 %), HDL-C < 35 mg/dL (11,6 %), hypertrophie ventriculaire gauche diagnostiquée par électrocardiogramme ou échocardiographie (20,9 %), tabagisme (21,9 %).

Le critère d'évaluation principal était un critère composite de décès d'origine coronaire ou d'infarctus du myocarde non fatal. En ce qui concerne le critère d'évaluation principal, l'étude n'a révélé aucune différence significative entre le traitement à base d'amlodipine et le traitement à base de chlorthalidone : RR 0,98 (IC à 95 % [0,90-1,07] ; p = 0,65). Parmi les critères d'évaluation secondaires, l'incidence de l'insuffisance cardiaque (composant d'un critère composite cardiovasculaire combiné) a été significativement supérieure dans le groupe amlodipine par rapport au groupe chlorthalidone (10,2 % vs 7,7 %, RR 1,38, [IC à 95 % [1,25-1,52] ; p < 0,001]). Toutefois, aucune différence significative sur la mortalité toutes causes confondues entre le traitement à base d'amlodipine et le traitement à base de chlorthalidone n'a été observée, RR 0,96 (IC à 95 % [0,89-1,02] ; p = 0,20).

Population pédiatrique (âgée de 6 ans et plus)

Dans une étude portant sur 268 enfants âgés de 6 à 17 ans souffrant principalement d'hypertension secondaire, la comparaison d'une dose de 2,5 mg et de 5,0 mg d'amlodipine avec un placebo a révélé que les deux doses réduisaient la pression artérielle systolique de manière significativement plus importante que le placebo. La différence entre les deux doses n'était pas statistiquement significative.

Le taux et le degré d'absorption du périndopril et de l'amlodipine contenus dans l'association périndopril/amlodipine ne sont pas significativement différents de ceux observés, respectivement, dans les formulations individuelles.

Périndopril

Absorption

Après administration orale, l'absorption de périndopril est rapide et le pic de concentration est atteint en 1 heure. La demi-vie plasmatique du périndopril est de 1 heure.

Le périndopril est une prodrogue. La biodisponibilité du périndoprilate, le métabolite actif, est de 27 %. En plus du périndoprilate actif, le périndopril produit 5 métabolites, tous inactifs. Le pic de concentration plasmatique du périndoprilate est atteint en 3 à 4 heures.

La prise d'aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et donc sa biodisponibilité, le périndopril doit être administré par voie orale en une prise quotidienne unique, le matin avant un repas.

Une relation linéaire a été démontrée entre la dose de périndopril et son exposition plasmatique.

Distribution

Le volume de distribution est d'environ 0,2 L/kg pour la forme libre du périndoprilate. La liaison du périndoprilate aux protéines plasmatiques est de 20 %, principalement à l'enzyme de conversion de l'angiotensine, mais elle est concentration-dépendante.

Élimination

Le périndoprilate est éliminé dans les urines et la demi-vie terminale de la fraction libre est d'environ 17 heures, ce qui permet d'atteindre l'état d'équilibre en 4 jours.

Populations particulières

L'élimination du périndoprilate est diminuée chez les personnes âgées, ainsi que chez les patients présentant une insuffisance cardiaque ou rénale (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Par conséquent, le suivi médical habituel devra inclure un contrôle périodique de la créatinine et du potassium.

Insuffisance hépatique

La clairance dialytique du périndoprilate est de 70 mL/min.

Les paramètres cinétiques du périndopril sont modifiés chez les patients cirrhotiques : la clairance hépatique de la molécule mère est réduite de moitié. Cependant, la quantité de périndoprilate formée n'est pas réduite et aucune adaptation posologique n'est donc nécessaire (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Amlodipine

Absorption, distribution et liaison aux protéines plasmatiques

Après administration orale de doses thérapeutiques, l'amlodipine est totalement absorbée, avec un pic plasmatique atteint entre 6 et 12 heures après la prise. La biodisponibilité absolue a été estimée entre 64 et 80 %. Le volume de distribution est d'environ 21 L/kg. Des études in vitro ont révélé que l'amlodipine circulante était liée à environ 97,5 % aux protéines plasmatiques.

La biodisponibilité de l'amlodipine n'est pas affectée par la prise d'aliments.

Biotransformation/Élimination

La demi-vie d'élimination plasmatique terminale est d'environ 35 à 50 heures et correspond à une administration quotidienne unique. L'amlodipine est largement métabolisée par le foie en métabolites inactifs, 10 % de la molécule mère et 60 % des métabolites étant excrétés dans les urines.

Personnes âgées

Le temps d'obtention des concentrations plasmatiques maximales de l'amlodipine est similaire chez les personnes âgées et les sujets plus jeunes. Chez les personnes âgées, la clairance de l'amlodipine a tendance à diminuer, ce qui entraîne des augmentations de l'ASC et de la demi-vie d'élimination. Les augmentations de l'ASC et de la demi-vie d'élimination chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive ont été conformes aux attentes pour la tranche d'âge étudiée.

Insuffisance hépatique

Les données cliniques disponibles concernant l'administration de l'amlodipine chez les patients présentant une insuffisance hépatique sont très limitées. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, la clairance de l'amlodipine est diminuée, ce qui se traduit par une demi-vie plus longue et une augmentation de l'ASC d'environ 40 à 60 %.

Les effets de l'association périndopril/amlodipine sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

L'amlodipine peut avoir une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Si les patients présentent des sensations vertigineuses, des céphalées, une fatigue, une lassitude ou des nausées, leur capacité à réagir peut être altérée. La prudence est recommandée, en particulier au début du traitement.

Périndopril

Au cours des études de toxicité chronique avec administration de périndopril par voie orale (chez le rat et le singe), l'organe cible était le rein, où des dommages réversibles ont été observés.

Aucun effet mutagène n'a été observé au cours des études in vitro ou in vivo.

Les études sur la toxicité de la reproduction (chez le rat, la souris, le lapin et le singe) n'ont révélé aucun signe d'embryotoxicité ou de tératogénicité. Cependant, il a été démontré que les IEC, par effet de classe, induisaient des effets indésirables sur les derniers stades de développement du fœtus, entraînant une mort fœtale et des effets congénitaux chez les rongeurs et le lapin : des lésions rénales et une augmentation de la mortalité péri- et post-natale ont été observées. La fertilité n'a été altérée ni chez les rats mâles ni chez les rats femelles.

Aucune carcinogénicité n'a été observée au cours des études à long terme menées chez le rat et la souris.

Amlodipine

Toxicité sur la reproduction

Des études de toxicité sur la reproduction chez le rat et la souris ont révélé un retard de la mise bas, une durée prolongée du travail et une diminution de la survie des portées à des doses environ 50 fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l'être humain, sur une base en mg/kg.

Effet sur la fertilité

Aucun effet sur la fertilité n'a été observé chez des rats traités par amlodipine (mâles pendant 64 jours et femelles pendant 14 jours avant l'accouplement) à des doses allant jusqu'à 10 mg/kg/jour (8 fois* la dose maximale recommandée chez l'être humain de 10 mg sur une base en mg/m²). Au cours d'une autre étude menée chez le rat, dans laquelle des rats mâles ont été traités par bésilate d'amlodipine pendant 30 jours à une dose comparable à la dose administrée chez l'être humain en mg/kg, une diminution des taux plasmatiques de l'hormone folliculo-stimulante et de la testostérone ainsi qu'une diminution de la densité du sperme et du nombre de spermatides matures et de cellules de Sertoli ont été observées.

Carcinogenèse, mutagenèse

Les rats et les souris traités par de l'amlodipine dans l'alimentation pendant deux ans, à des concentrations calculées pour délivrer des posologies quotidiennes de 0,5 ; 1,25 et 2,5 mg/kg/jour, n'ont révélé aucun signe de cancérogénicité. La dose maximale (pour la souris, similaire à, et pour les rats deux fois* la dose clinique maximale recommandée de 10 mg sur une base en mg/m²) était proche de la dose maximale tolérée pour la souris mais pas pour le rat.

Les études de mutagénicité n'ont révélé aucun effet lié au médicament que ce soit au niveau génique ou chromosomique.

* Sur la base d'un patient pesant 50 kg.

Pas d'exigences particulières.

Liste I.

Comprimé.

Comprimé blanc, rond, biconvexe, comportant la mention « 10/10 » gravée en creux sur une face, l'autre face étant lisse. Dimensions : environ 9 mm de diamètre.

Pilulier en PP blanc opaque et bouchon en PE blanc opaque avec insert déshydratant équipé d'un réducteur de débit en PE inviolable.

Présentation :

Conditionnements multiples contenant 90 (3 boîtes de 30) comprimés

Tosilate de périndopril............................................................................................................ 10 mg

équivalent à périndopril transformé in situ en périndopril sodique.......................................... 6,815 mg

Bésilate d'amlodipine......................................................................................................... 13,87 mg

équivalent à amlodipine.......................................................................................................... 10 mg

Pour un comprimé.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 173,2 mg d'isomalt.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Bicarbonate de sodium, povidone K 30, isomalt, cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique (type A), stéarate de magnésium.