LUVERIS 75 UI, poudre et solvant pour solution injectable, boîte de 3 flacons de poudre flacons de solvant de 1 mL (DP1)

Luveris, en association avec une préparation à base d'hormone folliculo-stimulante (FSH), est indiqué pour stimuler le développement folliculaire chez les femmes adultes qui présentent un déficit sévère en hormone lutéinisante (LH) et en FSH.

Luveris est contre-indiqué chez les patientes présentant :

• une hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients
• une tumeur hypothalamique ou hypophysaire
• une hypertrophie ou des kystes de l'ovaire, non imputables à un syndrome des ovaires polykystiques et d'étiologie inconnue
• des saignements gynécologiques d'étiologie inconnue
• un carcinome ovarien, utérin ou mammaire

Luveris ne doit pas être utilisé quand il existe des circonstances rendant une grossesse normale impossible, par exemple :

• insuffisance ovarienne primitive
• malformations des organes génitaux incompatibles avec une grossesse
• fibromes utérins incompatibles avec une grossesse

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Recommandations générales

Avant d'entreprendre le traitement, un bilan de la stérilité du couple est nécessaire ainsi que la recherche d'éventuelles contre-indications à une grossesse. De plus, les patientes devront subir des examens portant sur l'hypothyroïdie, l'insuffisance corticosurrénalienne et l'hyperprolactinémie pour lesquelles des traitements spécifiques seront prescrits.

Porphyrie

Chez les patientes atteintes de porphyrie ou ayant des antécédents familiaux de porphyrie, l'utilisation de Luveris peut augmenter le risque d'une crise aiguë. Une aggravation ou une première apparition de la maladie peut nécessiter l'arrêt du traitement.

Syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHO)

L'hypertrophie des ovaires à un certain degré est un effet attendu à la suite d'une stimulation ovarienne contrôlée. Celle-ci s'observe plus fréquemment chez les femmes atteintes d'un syndrome des ovaires polykystiques et régresse généralement sans aucun traitement.

Par rapport à une hypertrophie des ovaires non compliquée, le SHO est une complication qui peut se manifester avec des degrés de sévérité croissants. Il comprend une hypertrophie marquée des ovaires, une concentration sérique élevée de stéroïdes sexuels, ainsi qu'une augmentation de la perméabilité vasculaire pouvant entraîner une accumulation de liquide dans les cavités péritonéale, pleurale, et plus rarement péricardique.

Un SHO d'intensité légère peut inclure des douleurs abdominales, une gêne abdominale et une distension abdominale, ainsi qu'une hypertrophie des ovaires. Un SHO d'intensité modérée peut en outre s'accompagner de nausées, de vomissements, de la présence d'une ascite à l'échographie ou d'une hypertrophie marquée des ovaires.

Un SHO sévère inclut de plus des symptômes tels que : une hypertrophie sévère des ovaires, une prise de poids, une dyspnée ou une oligurie. Le bilan clinique peut mettre en évidence des signes cliniques tels qu'une hypovolémie, une hémoconcentration, des déséquilibres électrolytiques, une ascite, un épanchement pleural ou un syndrome de détresse respiratoire aiguë. Très rarement, un SHO sévère peut s'accompagner de complications comme une torsion des ovaires ou des accidents thromboemboliques, telles qu'une embolie pulmonaire, un accident vasculaire cérébral ischémique ou un infarctus du myocarde.

Les facteurs de risque indépendants de développement d'un SHO comprennent un jeune âge, une maigreur, un syndrome des ovaires polykystiques, des doses plus élevées de gonadotrophines exogènes, des taux sériques d'estradiol absolus élevés ou en augmentation rapide, ainsi que des antécédents de SHO, un grand nombre de follicules ovariens en développement et un grand nombre d'ovocytes récupérés lors de cycles d'assistance médicale à la procréation (AMP).

Le respect des doses et des schémas d'administration recommandés pour Luveris et pour la FSH peuvent permettre de réduire le risque d'hyperstimulation ovarienne. Il est recommandé de surveiller les cycles de stimulation par examen échographique ainsi que par le dosage de l'estradiol afin de repérer précocement les facteurs de risque.

Certains résultats laissent supposer que l'hCG joue un rôle clé dans le déclenchement d'un SHO et que sa sévérité pourrait être plus élevée et sa durée plus longue en cas de grossesse. Par conséquent, si des signes d'hyperstimulation ovarienne apparaissent, il est recommandé de ne pas administrer l'hCG et de conseiller à la patiente de ne pas avoir de rapports sexuels ou d'utiliser une contraception de type barrière pendant au moins 4 jours. Un SHO peut évoluer rapidement (en 24 heures) ou sur une période de plusieurs jours et devenir médicalement grave ; aussi les patientes devront être suivies pendant au moins 2 semaines après l'administration d'hCG.

En général, un SHO d'intensité légère ou modérée disparaît spontanément. En cas de SHO sévère, il est recommandé d'arrêter le traitement par gonadotrophines en cours, d'hospitaliser la patiente et de débuter un traitement approprié.

Torsion de l'ovaire

Une torsion de l'ovaire a été rapportée après traitement par d'autres gonadotrophines. Ceci peut être associé à d'autres facteurs de risque comme un SHO, une grossesse, une chirurgie abdominale antérieure, des antécédents de torsion de l'ovaire, un kyste ovarien antérieur ou actuel et un syndrome des ovaires polykystiques. Il est possible de limiter les dommages à l'ovaire, causés par une réduction de l'apport sanguin, par un diagnostic précoce et par une détorsion immédiate de l'ovaire.

Grossesse multiple

Comparée à une conception naturelle, l'incidence de grossesses et de naissances multiples est augmentée chez les patientes recevant un traitement inducteur de l'ovulation. La majorité des grossesses multiples sont gémellaires. Les grossesses multiples, spécialement celles de haut rang, entraîne un risque élevé de complications pour la mère et les nouveau-nés.

Afin de réduire le risque de grossesse multiple de haut rang, il est recommandé de surveiller attentivement la réponse ovarienne. Chez les patientes ayant recours à une AMP, le risque de grossesse multiple est principalement lié au nombre d'embryons implantés dans l'utérus, à leur qualité ainsi qu'à l'âge de la patiente.

Fausse couche

Le risque de fausse couche spontanée ou d'avortement est plus élevé chez les patientes traitées dans le cadre d'une stimulation de la croissance folliculaire pour induction de l'ovulation ou d'une AMP que dans le cas d'une conception naturelle.

Grossesse ectopique

Les femmes ayant des antécédents de pathologie tubaire sont exposées à un risque de grossesse ectopique, que la grossesse ait été obtenue par conception spontanée ou au moyen d'un traitement stimulant la fertilité. La prévalence des grossesses ectopiques après AMP est supérieure à celle de la population générale.

Malformations congénitales

La prévalence des malformations congénitales pourrait être légèrement plus élevée après AMP qu'après conception spontanée. Ceci pourrait être dû à des facteurs parentaux (ex. âge de la mère, génétique), aux procédures d'AMP et aux grossesses multiples.

Accidents thromboemboliques

Chez les femmes souffrant ou ayant récemment souffert d'une maladie thromboembolique ou chez les femmes exposées aux facteurs de risque généralement reconnus d'accidents thromboemboliques, tels que les antécédents personnels ou familiaux, une thrombophilie ou une obésité sévère (indice de masse corporelle > 30 kg/m²), le traitement par gonadotrophines pourrait augmenter le risque d'aggravation ou de survenue de tels accidents. Chez ces femmes, il est nécessaire de déterminer si les bénéfices de l'administration de gonadotrophines sont supérieurs ou non aux risques éventuels. Il faut toutefois noter que la grossesse elle-même, ainsi que le SHO, sont également associés à un risque accru d'accidents thromboemboliques.

Tumeurs de l'appareil génital

Des tumeurs bénignes et malignes de l'ovaire et d'autres organes de la reproduction ont été rapportées chez des femmes ayant eu recours à plusieurs traitements contre l'infertilité. Il n'a pas encore été établi si le traitement par gonadotrophines augmente ou non le risque de ces tumeurs chez les femmes infertiles.

Teneur en sodium

Luveris contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Résumé du profil de sécurité

Luveris est utilisé pour stimuler le développement folliculaire en association avec la follitropine alfa.

Dans ce contexte, il est difficile d'attribuer des effets indésirables à l'une des substances en particulier.

Lors d'un essai clinique, des réactions au site d'injection, d'intensité légère et modérée (ecchymoses, douleur, rougeur, prurit ou tuméfaction) ont été rapportées respectivement dans 7,4 % et 0,9 % des injections. Aucune réaction d'intensité sévère au site d'injection n'a été rapportée.

Moins de 6 % des patientes traitées par Luveris ont présenté un syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHO). Aucun SHO grave n'a été rapporté (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Dans de rares cas, une torsion des annexes (complication de l'hypertrophie des ovaires) et un hémopéritoine ont été associés au traitement par gonadotrophine ménopausique humaine. Bien que ces effets indésirables n'aient pas été observés, il est possible qu'ils puissent survenir également avec Luveris.

Une grossesse ectopique peut également survenir, en particulier chez les femmes ayant des antécédents de pathologie tubaire.

Liste des effets indésirables

Les définitions suivantes s'appliquent aux termes utilisés ci-après pour déterminer la fréquence des effets indésirables : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Les effets indésirables suivants peuvent être observés après l'administration de Luveris :

Affections du système immunitaire

Très rare : réactions d'hypersensibilité légères à sévères y compris les réactions et chocs anaphylactiques.

Affections du système nerveux

Fréquent : maux de tête.

Affections vasculaires

Très rare : accident thromboembolique, généralement associé à un SHO sévère.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : douleurs abdominales, gêne abdominale, nausées, vomissements, diarrhée.

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquent : SHO d'intensité légère ou modérée (y compris la symptomatologie associée), kyste ovarien, douleurs mammaires, douleurs pelviennes.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent : réaction au site d'injection (par ex. douleur, érythème, hématome, gonflement et/ou irritation au site d'injection).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

 AVANT INSTAURATION DU TRAITEMENT  :
- Effectuer un bilan de stérilité du couple ;
- Rechercher d'éventuelles contre-indications à une grossesse.
- Réaliser des examens portant sur l'hypothyroïdie, l'insuffisance corticosurrénalienne et l'hyperprolactinémie.

SURVEILLANCE du TRAITEMENT :
- Contrôle échographique des cycles de stimulation à effectuer à des intervalles réguliers en cours de traitement.
- Détermination simultanée des taux d'estradiol sérique.
- Suivire les patientes pendant au moins 2 semaines après l'administration d'hCG car un SHO peut évoluer rapidement (en 24 heures) ou sur une période de plusieurs jours.

CONTACTER IMMÉDIATEMENT LE MÉDECIN en cas de :
- Éruption cutanée, rougeur, urticaire, gonflement du visage accompagné de difficultés respiratoires.
- Douleurs dans le bas de l'abdomen, accompagnées de nausées ou de vomissements.
- Douleurs dans la poitrine, essoufflement.

SPORTIFS : substance dopante.

Grossesse

Il n'y a pas d'indication pour l'utilisation de Luveris pendant la grossesse.

Les données disponibles sur un nombre limité de grossesses exposées n'indiquent aucun effet indésirable des gonadotrophines sur la grossesse, le développement de l'embryon ou du fœtus, l'accouchement ou le développement postnatal après une stimulation ovarienne contrôlée. Aucun effet tératogène de Luveris n'a été observé lors des études chez l'animal. En cas d'exposition pendant la grossesse, les données cliniques sont insuffisantes pour pouvoir exclure un effet tératogène de Luveris.

Allaitement

Luveris n'est pas indiqué pendant l'allaitement.

Fertilité

Luveris est indiqué pour la stimulation du développement folliculaire en association avec la FSH (voir rubrique Indications thérapeutiques).

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.

Luveris ne doit pas être mélangé dans une même seringue avec d'autres médicaments, excepté avec la follitropine alfa. Des études ont montré que l'administration simultanée de ces deux médicaments ne modifiait pas significativement l'activité, la stabilité, les propriétés pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques des substances actives.

Tout traitement par Luveris doit être initié sous la surveillance d'un médecin ayant l'expérience du traitement des troubles de la fertilité.

Posologie

Chez les femmes présentant un déficit en LH et en FSH, l'objectif du traitement par Luveris en association avec la FSH est de favoriser le développement de follicules suivi de leur maturation finale après administration de choriogonadotropine humaine (hCG). Luveris devra être administré en injections quotidiennes, en même temps que la FSH. Si la patiente est en aménorrhée et présente une faible sécrétion endogène d'estrogènes, le traitement peut être débuté à tout moment du cycle.

Luveris devra être administré en même temps que la follitropine alfa.

Le traitement recommandé commence par 75 UI de lutropine alfa (soit un flacon de Luveris) par jour, avec 75 à 150 UI de FSH. Le traitement devra être adapté à la réponse individuelle de chaque patiente, celle-ci étant déterminée en mesurant la taille du follicule par échographie et la sécrétion estrogénique.

Des essais cliniques ont montré que Luveris augmentait la sensibilité ovarienne à la follitropine alfa. Si une augmentation de la dose de FSH est nécessaire, il est préférable d'ajuster la dose à intervalles de 7 à 14 jours et par paliers de 37,5 UI à 75 UI. Il peut être justifié au cours d'un cycle de prolonger la stimulation jusqu'à 5 semaines.

Quand une réponse optimale est obtenue, une injection unique de 250 microgrammes de r-hCG ou 5 000 à 10 000 UI d'hCG devra être administrée 24 à 48 heures après les dernières injections de Luveris et de FSH. On recommandera alors à la patiente d'avoir un rapport sexuel le jour même et le jour suivant l'administration d'hCG. Alternativement, une insémination intra-utérine ou une autre procédure d'assistance médicale à la procréation peut être pratiquée selon l'avis du médecin sur le contexte clinique.

Un soutien de phase lutéale peut être envisagé, étant donné que le manque de substances à activité lutéotrope (LH/hCG) après ovulation peut entraîner une insuffisance qualitative du corps jaune.

Si une réponse excessive est obtenue, le traitement devra être arrêté et l'hCG ne devra pas être administrée. Le traitement devra reprendre lors du cycle suivant, à une dose de FSH inférieure à celle du cycle abandonné (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Populations particulières

Personnes âgées

Il n'existe pas d' utilisation justifiée de Luveris dans la population âgée. La sécurité et l'efficacité de Luveris chez les patientes âgées n'ont pas été établies.

Insuffisance rénale et hépatique

La sécurité, l'efficacité et la pharmacocinétique de Luveris chez les patientes atteintes d'une insuffisance rénale ou hépatique n'ont pas été établies.

Population pédiatrique

Il n'existe pas d'utilisation justifiée de Luveris dans la population pédiatrique.

Mode d'administration

Luveris s'administre par voie sous-cutanée. La première injection de Luveris doit être effectuée sous surveillance médicale directe. La poudre doit être reconstituée immédiatement avant l'emploi avec le solvant fourni. L'auto-administration de ce médicament ne doit être réalisée que par des patientes motivées, formées et pouvant disposer de conseils avisés.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation.

Durée de conservation :

3 ans.

Précautions particulières de conservation :

À conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

À conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation.

Les effets d'un surdosage avec Luveris ne sont pas connus. Néanmoins, il existe un risque de survenue d'un SHO (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Des doses uniques allant jusqu'à 40 000 UI de lutropine alfa ont été administrées à des femmes volontaires saines sans effets indésirables graves et avec une bonne tolérance.

Prise en charge

Traitement symptomatique.

Classe pharmacothérapeutique : hormones sexuelles et modulateurs de la fonction génitale, gonadotrophines, Code ATC : G03GA07

Mécanisme d'action

L'hormone lutéinisante (LH) et l'hormone folliculo-stimulante (FSH) sont secrétées par l'antéhypophyse en réponse à l'hormone gonadolibérine (GnRH) et jouent un rôle complémentaire dans le développement folliculaire et l'ovulation. Dans les cellules de la thèque, la LH stimule la sécrétion d'hormones androgènes qui sont transférées vers les cellules de la granulosa pour y être transformées en œstradiol (E2) par l'aromatase. Dans les cellules de la granulosa, la FSH stimule le développement des follicules ovariens, tandis que la LH intervient dans le développement, la stéroïdogenèse et la maturation des follicules.

Effets pharmacodynamiques

Le principal effet de l'administration de r-hFSH est une augmentation dose-dépendante de la sécrétion d'œstradiol, qui accroît l'effet de l'administration de FSH sur le développement folliculaire.

Efficacité clinique

Au cours des essais cliniques, les patientes étaient définies par un taux plasmatique de LH endogène < 1,2 UI/L (mesuré dans un seul laboratoire). Dans ces essais, le taux d'ovulation par cycle était de 70 à 75 %. Néanmoins, il faut tenir compte de l'existence de variations inter-laboratoires pour le dosage de la LH.

Au cours d'un essai clinique mené chez des femmes présentant un hypogonadisme hypogonadotrope avec une concentration sérique de LH endogène inférieure à 1,2 UI/L, la dose appropriée de r-hLH a été recherchée. Les résultats indiquent qu'un développement folliculaire et une sécrétion estrogénique satisfaisants ont été obtenus à la dose quotidienne de 75 UI de r-hLH (associée à 150 UI de r-hFSH).

Un développement folliculaire insuffisant a été observé avec une dose quotidienne de 25 UI de r-hLH (associée à 150 UI de r-hFSH).

La pharmacocinétique de la lutropine alfa a été étudiée chez des femmes volontaires présentant une désensibilisation hypophysaire, à des doses allant de 75 UI à 40 000 UI. Le profil pharmacocinétique de la lutropine alfa est analogue à celui de la LH endogène.

Il n'y a pas d'interaction pharmacocinétique avec la follitropine alfa en cas d'administration simultanée des deux produits.

Distribution

Après administration intraveineuse, la lutropine alfa est distribuée rapidement avec une demi-vie initiale d'environ 1 heure et est éliminée avec une demi-vie terminale d'environ 9 à 11 heures. Le volume de distribution à l'état d'équilibre se situe dans un intervalle de 5 à 14 litres. La pharmacocinétique de la lutropine alfa est linéaire, comme le montre l'aire sous la courbe (ASC) qui reste directement proportionnelle à la dose administrée.

Après administration sous-cutanée, la biodisponibilité absolue est de 56 % et la demi-vie terminale apparente se situe dans un intervalle de 8 à 21 heures. La proportionnalité vis à vis de la dose après administration sous-cutanée a été démontrée jusqu'à 450 UI. La pharmacocinétique de la lutropine alfa est comparable après administration unique et répétée de Luveris et l'accumulation de la lutropine alfa est minime.

Élimination

La clairance totale est d'environ 1,8 litres par heure, et moins de 5 % de la dose est excrétée dans les urines.

Luveris n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogénèse n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. La lutropine alfa a déclenché (ceci était prévisible de par la nature protéique hétérologue de cette hormone) une réponse immunitaire chez les animaux de laboratoire, après une période qui a réduit les taux plasmatiques mesurables de LH mais n'a pas empêché totalement son action biologique. Aucun signe de toxicité liée au développement des anticorps anti-lutropine alfa n'a été observé.

L'administration répétée de lutropine alfa à des rates et lapines gravides, à des doses égales et supérieures à 10 UI/kg/jour, a induit des perturbations de la reproduction, notamment une résorption des fœtus et une diminution de la prise de poids des mères. Toutefois, aucun effet tératogène imputable au médicament n'a été observé chez ces deux modèles animaux.

D'autres études ont démontré l'absence de mutagénicité de la lutropine alfa.

Pour une utilisation immédiate et à usage unique après ouverture et reconstitution.

La poudre doit être reconstituée avec le solvant, avant utilisation, en remuant doucement. La solution reconstituée ne doit pas être administrée si elle contient des particules ou si elle n'est pas limpide.

Luveris peut être mélangé avec la follitropine alfa et co-administré en une seule injection.

Dans ce cas, Luveris doit d'abord être reconstitué, puis utilisé pour reconstituer la poudre de follitropine alfa.

Afin d'éviter l'injection de volumes trop importants, 1 flacon de Luveris peut être reconstitué avec 1 ou 2 flacon(s) de follitropine alfa 75 UI dans 1 mL de solvant.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement

Prescription réservée aux spécialistes et services ENDOCRINOLOGIE

Prescription réservée aux spécialistes et services GYNECOLOGIE

Rescription réservée aux spécialistes et services MALADIES METABOLIQUES

Prescription réservée aux spécialistes et services OBSTETRIQUE

Poudre et solvant pour solution injectable (poudre pour solution injectable).

Aspect de la poudre : pastille lyophilisée blanche

Aspect du solvant : solution limpide incolore

Le pH de la solution reconstituée est de 7,5 à 8,5.

La poudre est conditionnée en flacons de 3 mL, en verre neutre incolore (type I). Les flacons sont fermés par un bouchon en bromobutyle, protégé par une bague d'étanchéité en aluminium et un opercule amovible. Le solvant est conditionné en flacons de 2 ou 3 mL, en verre neutre incolore (type I), munis d'un bouchon en caoutchouc téfloné.

Boîte de 3 flacons, accompagnés du nombre correspondant de flacons de solvant.

Un flacon contient 75 UI de lutropine alfa*.

* hormone lutéinisante humaine recombinante (r-hLH) produite dans des cellules ovariennes de hamster chinois (cellules CHO) génétiquement modifiées par la technologie de l'ADN recombinant.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Poudre

Saccharose

Phosphate disodique dihydraté

Phosphate monosodique monohydraté

Polysorbate 20

Acide phosphorique concentré (pour ajustement du pH)

Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH)

L-méthionine

Azote

Solvant

Eau pour préparations injectables