AMIKACINE PANPHARMA 250 mg-mL, solution injectable, boîte de 10 flacons de 4 ml

AMIKACINE PANPHARMA 250 mg/mL, solution injectable est indiquée dans le traitement des infections sévères suivantes chez les patients adultes et pédiatriques (y compris les nouveau-nés) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

• Infections respiratoires basses nosocomiales, y compris les pneumonies nosocomiales (PN) dont les pneumonies acquises sous ventilation mécanique (PAVM),
• Infections intra-abdominales compliquées,
• Infections urinaires compliquées, y compris les pyélonéphrites,
• Infections bactériennes aiguës de la peau et des tissus mous, y compris les infections des brûlures,
• Endocardite bactérienne (uniquement en association avec d'autres antibiotiques).

 AMIKACINE PANPHARMA 250 mg/mL, solution injectable peut également être utilisée dans le traitement des patients présentant une bactériémie associée, ou suspectée d'être associée, à l'une des infections précitées.

AMIKACINE PANPHARMA 250 mg/mL, solution injectable est généralement utilisée en association avec d'autres antibiotiques appropriés, en particulier avec des bêta-lactamines.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

• Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients,
• Hypersensibilité à d'autres aminosides

Il convient de prendre en compte les recommandations thérapeutiques.

La prudence s'impose lors de l'administration à des patients présentant :

• d'insuffisance rénale,
• de troubles auditifs ou vestibulaires,
• de troubles neuromusculaires (par ex : myasthénie, syndromes parkinsoniens, car la faiblesse musculaire peut être aggravée en raison du potentiel effet curarisant des aminosides sur la jonction neuromusculaire),
• chez les patients traités par un autre aminoside immédiatement avant l'amikacine.

Les patients traités par aminosides par voie parentérale doivent faire l'objet d'un suivi clinique étroit en raison de l'ototoxicité et de la néphrotoxicité potentielles associées à leur utilisation.

Les effets toxiques des aminosides, y compris l'amikacine, sont plus fréquents chez les patients insuffisants rénaux, si des doses élevées sont administrées et si la durée de traitement est prolongée.

La sécurité du traitement pendant une période de plus de 14 jours n'a pas été établie. Un âge avancé et une déshydratation accroissent également le risque de toxicité des aminosides.

Neuro/Ototoxicité

La neurotoxicité, qui se présente sous la forme d'une ototoxicité vestibulaire et/ou bilatérale, peut survenir chez les patients traités par aminosides. Le risque d'ototoxicité induite par les aminosides est plus élevé chez les patients insuffisants rénaux ou chez ceux dont le traitement est prolongé au-delà de 5 à 7 jours, même chez les patients sains. Une perte significative de la détection des hautes fréquences est généralement le premier signe d'ototoxicité et ne peut être détectée que par un audiogramme. Les patients peuvent présenter des vertiges, signe d'une atteinte vestibulaire.

Engourdissements, picotements, contractions musculaires et convulsions sont d'autres manifestations de la neurotoxicité.

Les patients développant des troubles cochléaires ou vestibulaires peuvent ne présenter aucun symptôme au cours du traitement les prévenant du développement d'une toxicité du huitième nerf et d'une surdité bilatérale partielle ou totale irréversible, ou de vertiges handicapants susceptibles de survenir après l'arrêt du traitement. Voir également rubrique Effets indésirables. L'ototoxicité induite par les aminosides est généralement irréversible.

L'utilisation de l'amikacine chez les patients avec un antécédent d'allergie aux aminosides ou chez les patients avec une atteinte infraclinique rénale ou du huitième nerf produite par l'administration antérieure de substances néphrotoxiques et/ou ototoxiques doit être envisagée avec prudence, car la toxicité pourrait être additive.

L'amikacine doit être utilisée chez ces patients uniquement si, selon l'avis du médecin, les avantages thérapeutiques l'emportent sur les risques potentiels.

Il existe un risque accru d'ototoxicité chez les patients présentant des mutations de l'ADN mitochondrial [en particulier la substitution de A par G dans le nucléotide 1555 du gène ARNr 12S], même si les taux sériques d'aminosides se situent dans la fourchette recommandée pendant le traitement. D'autres approches thérapeutiques doivent être envisagées chez ces patients.

En cas d'antécédents familiaux de mutations pertinentes ou de surdité induite par les aminosides, des traitements alternatifs ou des tests génétiques préalables à l'administration doivent être envisagés.

Toxicité rénale

Les aminosides sont potentiellement néphrotoxiques. La toxicité rénale est indépendante de la concentration plasmatique obtenue au pic (Cmax). Le risque de néphrotoxicité est plus élevé chez les patients insuffisants rénaux et chez ceux recevant des doses élevées ou dont le traitement est prolongé.

Les patients doivent être bien hydratés pendant le traitement. La fonction rénale doit être évaluée avant le début du traitement et surveillée régulièrement pendant le traitement (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Les doses quotidiennes doivent être réduites et/ou l'intervalle entre les doses doit être allongé en cas de troubles rénaux tels que : cylindrurie, présence de leucocytes ou d'érythrocytes, albuminurie, diminution de la clairance de la créatinine, diminution de la densité de l'urine, hyperazotémie, élévation de la créatinine sérique et oligurie.

Le traitement doit être interrompu si l'azotémie augmente ou si le volume des urines diminue progressivement.

Les patients âgés peuvent présenter une insuffisance rénale susceptible de ne pas être identifiée par des examens de routine comme l'azotémie ou la créatininémie. Une détermination de la clairance de la créatinine peut s'avérer plus utile. Le contrôle de la fonction rénale chez les patients âgés au cours du traitement par aminosides est particulièrement important.

Toxicité neuromusculaire

Etant donné que les aminosides ont des propriétés de blocage neuromusculaire, une attention particulière doit être portée chez les patients ayant une maladie neuromusculaire préexistante (par exemple maladie de Parkinson). Il est impératif d'instaurer un suivi étroit chez de tels patients (voir rubrique Effets indésirables).

Un blocage neuromusculaire et une paralysie respiratoire ont été rapportés à la suite d'une administration parentérale, d'une instillation topique (dans le cas d'une irrigation orthopédique et abdominale ou dans le traitement local de l'empyème) et à la suite de l'utilisation d'aminosides par voie orale. La possibilité de paralysie respiratoire doit être prise en compte en cas d'administration d'aminosides, quelle que soit la voie d'administration, surtout chez les patients recevant simultanément un traitement médicamenteux exerçant des blocages neuromusculaires. Voir également rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions.

En cas de blocage neuromusculaire, les sels calciques peuvent neutraliser la paralysie respiratoire mais une assistance respiratoire artificielle peut s'avérer nécessaire. Un blocage neuromusculaire et une paralysie musculaire ont été observés chez les animaux ayant reçu des doses élevées d'amikacine.

L'administration d'aminosides à des patients présentant une maladie neuromusculaire (myasthénie, maladie de Parkinson, par exemple) requiert la plus grande prudence car les aminosides exercent sur la jonction neuromusculaire une action similaire à celle du curare et peuvent, par conséquent, aggraver la faiblesse musculaire.

Suivi du patient

La fonction rénale et celle du huitième nerf crânien doivent être attentivement contrôlées, notamment chez les patients présentant une 'insuffisance rénale suspectée ou connue au début du traitement mais également chez ceux dont la fonction rénale est normale initialement mais qui présentent des signes d'insuffisance rénale au cours du traitement. Les concentrations sériques d'amikacine doivent être contrôlées quand cela est possible pour assurer des taux adéquats et éviter d'atteindre des taux potentiellement toxiques. Les urines doivent être examinées en vue de déceler une diminution de la densité de l'urine, une augmentation de l'excrétion protéique, et la présence de cellules ou de cylindres urinaires. L'azote uréique sanguin, la créatinine sérique ou la clairance de la créatinine doivent être régulièrement mesurés. Si possible, des audiogrammes répétés doivent être effectués chez les patients suffisamment âgés pour être testés, particulièrement chez les patients à haut risque. L'identification d'une ototoxicité (étourdissements, vertiges, acouphènes, bourdonnements dans les oreilles et perte d'audition) ou d'une néphrotoxicité nécessite l'arrêt du médicament ou une adaptation de la dose. Voir rubrique Effets indésirables.

Le traitement par amikacine doit être arrêté si des acouphènes ou une perte d'audition subjective apparaissent ou si les audiogrammes de suivi montrent une perte significative de la détection des hautes fréquences.

Appliqués localement dans le cadre d'une procédure chirurgicale, les aminosides sont absorbés rapidement et presque complètement (à l'exception de la vessie). Des cas de surdité irréversible, d'insuffisance rénale et de décès ont été rapportés à la suite d'un blocage neuromusculaire lié à l'irrigation du champ opératoire avec des préparations à base d'aminosides (quelle que soit la surface).

Un infarctus maculaire entraînant parfois une perte irréversible de la vision a été rapporté à la suite de l'administration intra-vitréenne (injection dans l'œil) d'amikacine.

Comme avec d'autres antibiotiques, le recours à l'amikacine peut entraîner la prolifération d'organismes résistants. Dans ce cas, un traitement approprié devra être initié.

Population pédiatrique

Les aminosides doivent être utilisés avec prudence chez les prématurés et les nouveau-nés, en raison de l'immaturité rénale de ces patients qui allonge la demi-vie sérique de ces médicaments.

Interférences avec les tests de laboratoire

Les dosages de la créatinine sérique peuvent donner des valeurs faussement élevées quand les céphalosporines sont administrées de façon concomitante.

L'inactivation mutuelle de l'amikacine et des bêta-lactamines peut persister dans les échantillons (par ex : sérum, liquide céphalo-rachidien, etc.) prélevés pour doser les aminosides, aboutissant ainsi à des résultats incorrects. Les échantillons doivent donc être soit immédiatement analysés après prélèvement, soit réfrigérés, ou encore la bêta-lactamine doit être inactivée par l'ajout de bêta-lactamase. L'inactivation de l'aminoside n'est cliniquement pertinente que chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

Information sur les excipients

Ce médicament contient 7,5 mg de sodium par mL de solution injectable.

Ce médicament contient 15 mg de sodium par flacon de 2 mL, ce qui équivaut à 0,75 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

Ce médicament contient 30 mg de sodium par flacon de 4 mL, ce qui équivaut à 1,5 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

Ce médicament contient du métabisulfite de sodium (E223) et peut, dans de rares cas, provoquer des réactions d'hypersensibilité sévères et des bronchospasmes.

Tous les aminosides peuvent potentiellement induire une ototoxicité, une néphrotoxicité et un blocage neuromusculaire. Ces toxicités surviennent plus souvent chez les patients insuffisants rénaux, chez les patients traités par d'autres médicaments ototoxiques ou néphrotoxiques, et chez les patients traités sur de longues périodes et/ou avec des doses supérieures à celles recommandées (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Les effets indésirables considérés comme pouvant au moins être liés au traitement sont listés ci-dessous par classe de système d'organes et par fréquence. La terminologie suivante a été utilisée afin de classifier la survenue des effets indésirables :

Très fréquent (≥ 1/10) ;

Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ;

Peu fréquent (≥ 1/ 1 000 à < 1/100) ;

Rare (≥ 1/ 10 000 à < 1/ 1 000) ;

Très rare (< 1/10 000) ;

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Informations complémentaires sur certains effets indésirables

¹ Ces effets ont été constatés particulièrement en cas de dépassement de la posologie recommandée, lors de traitements de plus de 10 jours ou lorsque la dose n'a pas été réduite de manière appropriée chez les patients insuffisants rénaux. Les premiers symptômes de troubles vestibulaires sont des étourdissements, des nausées et des vomissements. L'examen clinique révèle souvent un nystagmus. Les troubles vestibulaires sont presque toujours réversibles. Les premiers symptômes d'un dysfonctionnement cochléaire incluent souvent une baisse de la perception des hautes fréquences (≥ 4.000 Hertz), qui précède la perte de l'audition et que seule une audiométrie permet de détecter.

² L'atteinte des tubules rénaux avec insuffisance rénale est un effet indésirable peu fréquent. Le mécanisme de l'atteinte rénale implique une accumulation dans les lysosomes, une inhibition des phospholipases et une nécrose des cellules tubulaires après une administration répétée d'amikacine.

L'atteinte rénale est réversible à des degrés divers mais exacerbe le risque d'un processus d'accumulation qui peut provoquer ou renforcer des effets ototoxiques. Une élévation de créatininémie, la présence d'albumine, de globules rouges et blancs ou de cylindres dans l'urine, une urémie et une oligurie sont possibles.

³ Réactions d'hypersensibilité telles qu'un exanthème, des démangeaisons, une urticaire et une fièvre médicamenteuse.

⁴ Dans de rares cas, si la perfusion intraveineuse du médicament est trop rapide, la fonction respiratoire peut subir une dépression sévère. Dans des cas isolés, il peut en résulter une paralysie respiratoire. Le risque existe également lorsque l'amikacine est administrée en association avec un anesthésique (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

⁵ L'amikacine n'est pas formulée pour un usage intra-vitréen. Une cécité et un infarctus rétinien ont été rapportés à la suite d'administrations intra-vitréennes (injection dans l'œil) d'amikacine.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr.

SURVEILLANCE du traitement :
- La fonction rénale et celle du huitième nerf crânien doivent être attentivement contrôlées.
- Les concentrations sériques d'amikacine doivent être contrôlées quand cela est possible pour assurer des taux adéquats et éviter d'atteindre des taux potentiellement toxiques.
- Examen des urines : en vue de déceler une diminution de la densité de l'urine, une augmentation de l'excrétion protéique, et la présence de cellules ou de cylindres urinaires.
- Mesure régulière de l'azote uréique sanguin, de la créatinine sérique et de la clairance de la créatinine.
- Audiogrammes chez les sujets âgés.

Interférences avec les tests de laboratoire :
Les dosages de la créatinine sérique peuvent donner des valeurs faussement élevées quand les céphalosporines sont administrées de façon concomitante.
L'inactivation mutuelle de l'amikacine et des bêta-lactamines peut persister dans les échantillons (par ex : sérum, liquide céphalo-rachidien, etc.) prélevés pour doser les aminosides, aboutissant ainsi à des résultats incorrects. Les échantillons doivent donc être soit immédiatement analysés après prélèvement, soit réfrigérés, ou encore la bêta-lactamine doit être inactivée par l'ajout de bêta-lactamase. L'inactivation de l'aminoside n'est cliniquement pertinente que chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

Grossesse

Les données disponibles concernant l'utilisation d'aminosides chez les femmes enceintes sont limitées. Les aminosides peuvent être nocifs pour le fœtus. Ils traversent la barrière placentaire et des cas de surdité congénitale bilatérale totale irréversible ont été rapportés chez des enfants dont les mères ont reçu de la streptomycine durant leur grossesse. Bien qu'aucun effet indésirable sur le fœtus ou le nouveau-né n'ait été signalé chez des femmes enceintes traitées par d'autres aminosides, il existe une nocivité potentielle. Si l'amikacine est utilisée durant la grossesse ou si la patiente débute une grossesse alors qu'elle prend ce médicament, la patiente doit être informée des risques potentiels pour le fœtus.

AMIKACINE PANPHARMA 250 mg/mL, solution injectable ne doit pas être administrée pendant la grossesse, à moins que l'état clinique de la patiente ne requière un traitement par amikacine. Si le traitement est jugé nécessaire, il doit uniquement avoir lieu sous surveillance médicale (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Allaitement

Aucune donnée n'est disponible sur l'éventuelle excrétion de l'amikacine ou de ses métabolites dans le lait maternel. La décision d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre l'administration ou de ne pas débuter l'administration d'AMIKACINE PANPHARMA 250 mg/mL, solution injectable doit être prise en tenant compte des avantages de l'allaitement pour l'enfant et des bénéfices du traitement pour la mère.

Fertilité

Des études de la toxicité sur la reproduction menées chez la souris et le rat n'ont montré aucun effet sur la fertilité.

Antibiotiques bêta-lactames

Une réduction de l'activité sérique peut survenir lorsque des médicaments de la famille des aminosides ou de la pénicilline sont administrés simultanément à l'amikacine in vivo par des voies d'administration séparées.

Autres substances neurotoxiques, ototoxiques ou néphrotoxiques

L'administration concomitante ou subséquente, à la fois systémique ou locale, d'autres substances neurotoxiques, ototoxiques ou néphrotoxiques doivent être évitées en raison des effets additionnels possibles.

La toxicité de l'amikacine peut être augmentée par les substances neurotoxiques et/ou ototoxiques et/ou néphrotoxiques suivantes :

• Autres aminosides par voie parentérale(par ex : kanamycine, paromomycine).
• Autres produits anti-infectieux, comme bacitracine, amphotéricine B, céphalosporines (céphaloridine), vancomycine, polymyxines (polymyxine B, colistine), viomycine.
• Cytostatiques à base de platine : carboplatine (à haute dose), cisplatine, oxaliplatine (particulièrement en cas d'insuffisance rénale préexistante).
• Immunosuppresseurs : ciclosporine, tacrolimus.
• Diurétiques à action rapide, comme furosémide ou acide éthacrynique (ototoxicité intrinsèque potentielle, toxicité additionnelle des aminosides pouvant être accrue à cause de l'effet de déshydratation des diurétiques et une élévation de la concentration des aminosides dans le sérum et les tissus).
• Anesthésie au méthoxyflurane : les aminosides peuvent accroître les effets néfastes du méthoxyflurane sur les reins. En cas d'usage simultané, des neuropathies extrêmement sévères sont possibles.

Lorsque l'amikacine est associée à un agent potentiellement néphrotoxique ou ototoxique, les fonctions auditive et rénale doivent être surveillées attentivement. En cas d'utilisation concomitante avec un diurétique à action rapide, l'hydratation du patient doit être contrôlée.

Amikacine/myorelaxants et autres substances ayant un effet neuromusculaire

En cas de traitement concomitant par amikacine et un myorelaxant (par ex : succinylcholine, décaméthonium, atracurium, rocuronium, vencuronium), des transfusions massives de sang citraté ou un anesthésique, le blocage musculaire induit par ces produits peut être augmenté et conduire à une paralysie respiratoire. En cas de chirurgie, l'anesthésiste doit être informé du traitement du patient par amikacine. Le blocage neuromusculaire doit faire l'objet d'un traitement approprié (voir rubrique Surdosage).

Indométacine

L'indométacine peut accroître la concentration plasmatique d'amikacine chez les nouveau-nés.

Bisphosphonates

Le risque d'hypocalcémie est accru quand les aminosides sont administrés avec des bisphosphonates.

Thiamine

La thiamine (vitamine B1) administrée simultanément peut être dégradée par le métabisulfite de sodium contenu dans la formulation d'AMIKACINE PANPHARMA 250 mg/mL, solution injectable.

Posologie

La dose dépend de la gravité du tableau clinique, du terrain, de la fonction rénale du patient et de la bactérie identifiée.

Il convient de se référer aux recommandations thérapeutiques.

La dose est exprimée selon le poids corporel du patient.

Il existe plusieurs présentations d'amikacine dont certaines sont plus adaptées aux fortes doses à administrer par voie intraveineuse.

Surveillance des concentrations plasmatiques d'amikacine

Les recommandations thérapeutiques sur la surveillance des concentrations plasmatiques doivent être prises en considération.

L'état de la fonction rénale doit être estimé en mesurant la concentration sérique de la créatinine ou par calcul de la clairance de la créatinine endogène. L'utilisation de l'azote uréique sanguin est beaucoup moins fiable. La fonction rénale doit être régulièrement contrôlée au cours du traitement.

Dès que cela est possible, les concentrations sériques d'amikacine doivent être mesurées pour assurer des taux corrects mais non excessifs. Il est préférable de mesurer, par intermittence au cours du traitement, à la fois les concentrations sériques maximales et les concentrations sériques résiduelles.

Les concentrations maximales (30 à 90 minutes après injection) supérieures à 35 µg/mL et les concentrations résiduelles (juste avant la prochaine dose) supérieures à 10 µg/mL doivent être évitées.

La dose doit être adaptée conformément aux recommandations. Chez les patients dont la fonction rénale est normale, une dose quotidienne peut être administrée ; les concentrations maximales peuvent dans ces cas-là dépasser les 35 µg/mL.

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, le suivi des concentrations plasmatiques est fortement recommandé.

Durée du traitement

La durée totale du traitement doit être limitée à 7 à 10 jours, selon la gravité de l'infection. En cas d'infection sévère et compliquée, lorsque le traitement par amikacine excède 10 jours, la pertinence du traitement par amikacine doit être réévaluée car la poursuite éventuelle du traitement nécessitera la surveillance du taux sérique d'amikacine ainsi que des fonctions rénale, auditive et vestibulaire.

Patients dont la fonction rénale est normale (clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min)

Adultes et adolescents de 12 ans et plus (poids corporel supérieur à 33 kg) :

La dose intraveineuse recommandée pour les adultes et les adolescents dont la fonction rénale est normale (clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min) est de 15 mg/kg de poids corporel/jour. Elle peut être administrée en une seule dose ou répartie en 2 doses égales, à savoir 7,5 mg/kg de poids corporel toutes les 12 heures.

La dose quotidienne totale ne peut pas dépasser 1,5 g. En cas d'endocardite et chez les patients neutropéniques fébriles, la dose doit être administrée en deux fois par jour car les données évaluant l'administration d'une dose unique journalière sont insuffisantes.

Nourrissons et enfants (de 4 semaines à 11 ans) :

La dose intraveineuse (perfusion intraveineuse lente) recommandée chez les enfants ayant une fonction rénale normale est de 15 à 20 mg/kg de poids corporel par jour. Elle peut être administrée en une dose de 15 à 20 mg/kg de poids corporel une fois par jour ou en doses de 7,5 mg/kg de poids corporel toutes les 12 heures. En cas d'endocardite et chez les patients neutropéniques fébriles, la dose doit être administrée en deux fois par jour car les données évaluant l'administration d'une dose unique journalière sont insuffisantes.

Nouveau-nés (de 0 à 27 jours) :

Une dose de charge initiale de 10 mg/kg de poids corporel suivie de 7,5 mg/kg de poids corporel toutes les 12 heures (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Prématurés

Chez les prématurés, la dose recommandée est de 7,5 mg/kg de poids corporel toutes les 12 heures (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Dose quotidienne maximale

La dose quotidienne totale ne doit pas dépasser 15-20 mg/kg de poids corporel/jour, quelle que soit la voie d'administration.

Etant donné la nécessité d'adaptation de la dose, l'administration d'amikacine en dose unique journalière n'est pas recommandée chez les patients présentant une immuno-dépression, une insuffisance rénale, une mucoviscidose, une ascite ou des brûlures étendues (plus de 20 % de la surface corporelle), chez les patients âgés et en cas de grossesse.

Patients insuffisants rénaux (clairance de la créatinine < 50 mL/min)

L'administration d'une dose unique journalière d'amikacine n'est pas recommandée chez les patients présentant une altération de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 50 mL/min) car ces patients seront exposés en continu à des concentrations minimales élevées. Voir ci-après les adaptations de dose chez les patients présentant une altération de la fonction rénale.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale et recevant habituellement une dose quotidienne en deux ou trois administrations, les concentrations sériques d'amikacine doivent être contrôlées par des techniques adaptées. Les doses doivent être adaptées chez les patients présentant une insuffisance rénale, soit en allongeant les intervalles entre des doses normales, soit en réduisant les doses administrées à intervalles fixes, afin d'éviter une accumulation d'amikacine.

Les deux approches se basent sur les valeurs de la clairance de la créatinine ou de la créatinine sérique du patient car il a été montré que ces valeurs sont corrélées à la demi-vie des aminosides chez les patients dont la fonction rénale est réduite. Ces schémas posologiques doivent être utilisés conjointement à des examens cliniques et biologiques minutieux du patient et doivent être modifiés si nécessaire, notamment lorsque le patient est sous dialyse.

Allongement de l'intervalle entre deux doses normales

Si la clairance de la créatinine n'est pas disponible et que l'état du patient est stable, l'intervalle, en heures, entre deux doses uniques normales (c'est-à-dire qui seraient administrées à un patient dont la fonction rénale est normale, soit 7,5 mg/kg de poids corporel deux fois par jour) se calcule en multipliant par 9 la concentration de créatinine sérique. Par exemple, si la concentration de créatinine est de 2 mg/100 mL, la dose recommandée (7,5 mg/kg de poids corporel) doit être administrée toutes les 2 x 9 = 18 heures.

Réduction de la dose administrée à intervalles fixes

Si la détermination des concentrations sériques d'amikacine n'est pas possible et que l'état du patient est stable, les valeurs de la créatinine sérique et de la clairance de la créatinine sont les indicateurs les plus facilement disponibles permettant de définir le degré d'insuffisance rénale pour déterminer la dose.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale chronique et dont la clairance de la créatinine est connue, la dose de charge d'amikacine est de 7,5 mg/kg de poids corporel. La dose d'entretien administrée toutes les 12 heures doit être réduite en fonction de la diminution du taux de clairance de la créatinine du patient et est calculée à l'aide de la formule suivante :

Cf. Guide pratique sur des doses d'amikacine dans le tableau ci-dessous :

Ces schémas posologiques ne sont pas des recommandations strictes, mais guident sur des doses lorsque le dosage de la concentration sérique d'amikacine n'est pas possible.

Une autre méthode permettant de déterminer la réduction de la dose avec des intervalles de douze heures (pour les patients dont les valeurs de la créatinine sérique stables sont connues) est de diviser la dose généralement recommandée par la créatinine sérique du patient.

Patients sous hémodialyse

L'amikacine est éliminée facilement par hémodialyse; plus de 90 % de la dose étant éliminés en 4 heures. Chez les patients anuriques, une dose initiale normale devra être administrée (7,5 mg/kg). Les doses suivantes, administrées après l'hémodialyse, seront comprises entre 2,5 et 3,75 mg/kg. La surveillance des concentrations sériques est essentielle.

Patients sous dialyse péritonéale

Ce type de dialyse est beaucoup moins efficace, seuls 30 % d'une dose donnée pouvant être éliminés en 12 heures.

Patients âgés

Les patients âgés peuvent présenter une altération de la fonction rénale.

L'amikacine est excrétée par voie rénale. La fonction rénale doit être évaluée dès que possible et la dose doit être adaptée si nécessaire.

Patients obèses

L'amikacine diffuse mal dans les tissus adipeux. La dose appropriée peut être calculée en se basant sur le poids corporel idéal estimé du patient et en ajoutant 40 % de l'excédent afin de déterminer la dose en mg/kg. La dose doit être adaptée en fonction des résultats de la surveillance de la concentration plasmatique.

Formule pour le calcul du poids à prendre en compte pour déterminer la posologie chez les patients obèses (P1) :

P1 = PI + (PA - PI) x 0,4

PI = poids idéal

PA = poids actuel

La dose maximale de 1,5 g par jour ne doit pas être dépassée.

Patients avec ascite

Des doses plus élevées doivent être administrées afin d'obtenir une concentration sérique adéquate, compte tenu de la distribution relativement plus importante dans le compartiment liquidien extracellulaire.

Mode d'administration

Voie intraveineuse, et à titre exceptionnel par voie intramusculaire.

La durée de perfusion recommandée chez l'adulte est de 30 minutes, mais peut être allongée jusqu'à 60 minutes. Chez les patients pédiatriques, la solution doit habituellement être perfusée sur une durée de 30 à 60 minutes. Chez les nourrissons, la solution sera perfusée en 1 à 2 heures.

La voie intramusculaire est à éviter dans la mesure du possible, mais peut être pratiquée à titre exceptionnel en tenant compte que cette voie n'offre pas les mêmes garanties que la voie intraveineuse.

Si la voie intramusculaire doit être utilisée, les schémas d'administration sont identiques à ceux préconisés pour la voie intraveineuse.

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation.

Durée de conservation :

Avant ouverture : 2 ans.

Après dilution :

La stabilité physicochimique en cours d'utilisation de la solution diluée a été démontrée pendant 24 heures à température inférieure à 25 °C ou au réfrigérateur à une température comprise entre 2 et 8 °C.

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation en cours et avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C.

Précautions particulières de conservation :

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique Durée de conservation.

Les aminosides ne doivent pas être mélangés à une solution de perfusion contenant des antibiotiques bêta-lactames (pénicillines ou céphalosporines, par exemple), car cela pourrait entraîner une inactivation physico-chimique de l'autre produit.

Des incompatibilités chimiques sont connues avec l'amphotéricine, les chlorothiazides, l'érythromycine, l'héparine, la nitrofurantoïne, la novobiocine, la phénytoïne, la sulfadiazine, le thiopentone, la chlortétracycline, la vitamine B et la vitamine C. L'amikacine ne peut pas être prémélangée avec ces produits.

L'inactivation qui se produit lorsque des aminosides et des antibiotiques bêta-lactames sont mélangés peut également persister lorsque des échantillons sont prélevés pour mesurer la concentration d'antibiotiques dans le sérum, ce qui peut entraîner une sous-estimation considérable et par conséquent, des erreurs de dosage et des risques de toxicité. Les prélèvements doivent être traités rapidement, placés dans de la glace, ou de la bêta-lactamase doit y être ajoutée.

Un surdosage peut entraîner une néphrotoxicité, une ototoxicité ou un effet curarisant (blocage neuromusculaire).

Traitement

En cas de surdosage ou de réaction toxique, la perfusion d'amikacine doit être interrompue et une dialyse péritonéale ou une hémodialyse peuvent être pratiquées afin d'accélérer l'élimination de l'amikacine du sang.

L'hémofiltration artérioveineuse continue peut également favoriser l'élimination de l'amikacine qui s'est accumulée dans le sang.

Chez le nouveau-né, une exsanguino-transfusion peut être envisagée, cependant l'avis d'un expert doit être demandé avant qu'une telle mesure ne soit mise en œuvre.

Les sels de calcium sont indiqués afin de neutraliser l'effet curarisant. En cas de paralysie respiratoire, une ventilation artificielle peut être nécessaire.

Classe pharmacothérapeutique : autres aminosides, code ATC : J01GB06

L'amikacine est un antibiotique aminoside semi-synthétique dérivé de la kanamycine. Elle est obtenue par acylation avec un acide amino-hydroxybutyrique au niveau du groupe aminé C-1 de la fraction 2déoxystreptamine.

Mécanisme d'action

L'amikacine agit en inhibant la synthèse des protéines au niveau du ribosome bactérien grâce à une interaction avec l'ARN ribosomique, laquelle entraîne une inhibition de la traduction chez les microorganismes sensibles. Il en résulte une action bactéricide.

Rapport pharmacocinétique/pharmacodynamie

Le principal paramètre pharmacocinétique/pharmacodynamique permettant de prédire l'effet bactéricide de l'amikacine est le rapport de la concentration sérique maximale (Cmax) et de la concentration minimale inhibitrice (CMI) de l'agent pathogène concerné. Un ratio Cmax/CMI de 8:1 ou 10:1 est considéré comme permettant l'élimination efficace des bactéries et la prévention d'une nouvelle prolifération bactérienne.

L'amikacine a démontré un effet post-antibiotique in vitro et in vivo. L'effet post-antibiotique permet d'allonger l'intervalle de dose sans perte d'efficacité contre la plupart des bacilles à Gram négatif.

Mécanismes de résistance

Une résistance à l'amikacine peut résulter des mécanismes suivants :

• Inactivation enzymatique : la modification enzymatique des molécules de l'aminoside est le mécanisme de résistance le plus courant. Elle est médiée par des acétyltransférases, des phosphotransférases ou des nucléotidyltransférases, qui sont généralement codées par des plasmides. L'amikacine a démontré une efficacité contre de nombreuses souches résistantes aux aminosides, en raison de sa capacité à résister à une dégradation par des enzymes qui inactivent les aminosides.
• Pénétration réduite et efflux actif : ces mécanismes de résistance sont observés chez Pseudomonas aeruginosa. Des données récentes indiquent l'émergence de mécanismes de résistance similaires chez Acinetobacter spp.
• Altération de la structure cible: occasionnellement, des modifications à l'intérieur des ribosomes sont identifiées comme la cause de la résistance.

L'apparition d'une résistance durant le traitement est peu fréquente. Une résistance croisée partielle entre l'amikacine et d'autres antibiotiques aminosides est possible.

Concentrations critiques

Les concentrations critiques (breakpoints) établies par l'EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) pour l'amikacine sont listées sur le site internet de l'EMA (European Medicines Agency/Agence européenne des médicaments) :https://www.ema.europa.eu/en/evaluation-medicinal-products-indicated-treatment-bacterial-infections-scientific-guideline#minimum-inhibitory-concentration-(mic)-breakpoints-section

Spectre d'activité antibactérienne

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d'obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l'intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.

Les aminosides peuvent être associés à d'autres antibiotiques afin de lutter contre les cocci à Gram positif.

Absorption

En cas d'administration orale, l'amikacine n'est pratiquement pas absorbée. Elle ne peut être utilisée que dans le cadre d'une administration parentérale. Le pic sérique est atteint de 1 à 2 heures après la perfusion. La demi-vie sérique varie de 2,2 à 2,4 heures. Une demi-vie plus longue est prévisible chez les patients présentant une insuffisance rénale ainsi que chez les prématurés ou les nouveau-nés.

L'administration d'une dose de 7,5 mg/kg par perfusion intraveineuse continue de 30 minutes entraîne une concentration sérique de 38 µg/mL à la fin de la perfusion. Chez des volontaires sains, l'administration d'une dose de 15 mg/kg par perfusion intraveineuse continue de 30 minutes entraîne une concentration sérique d'environ 77 µg/mL à la fin de la perfusion, de 47 µg/mL 1 heure après la fin de la perfusion et de 1 µg/mL 12 heures après la fin de la perfusion.

Chez les personnes âgées ayant une clairance de la créatinine moyenne de 64 mL/min, l'administration d'une dose de 15 mg/kg par perfusion intraveineuse de 30 minutes entraîne une concentration sérique de 55 µg/mL à la fin de la perfusion, de 5,4 µg/mL 12 heures après la fin de la perfusion et de 1,3 µg/mL 24 heures après la fin de la perfusion.

Dans des études de doses répétées, aucun effet d'accumulation n'a été démontré chez les personnes ayant une fonction rénale normale et recevant une dose quotidienne unique de 15 à 20 mg/kg.

Distribution

Le volume de distribution apparent de l'amikacine est d'environ 24 litres, soit 28 % du poids corporel. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est de 4 à 10 %.

Après administration de la dose recommandée, une concentration thérapeutique d'amikacine est présente dans les os, le cœur, la vésicule biliaire, les tissus pulmonaires, l'urine, la bile, les sécrétions bronchiques, les expectorations, le liquide interstitiel, le liquide pleural et la synovie.

L'amikacine diffuse suffisamment dans le liquide des méninges enflammées. Environ 10 à 20 % de la concentration sérique traverse les méninges saines, pouvant atteindre 50 % si les méninges sont enflammées.

La substance s'accumule dans le cortex rénal et le liquide de l'oreille interne, et ne s'élimine que lentement de ces compartiments profonds.

L'amikacine traverse la barrière placentaire et est excrétée dans le lait maternel. Une concentration atteignant 20 % de celle mesurée chez la mère a été retrouvée dans le sang fœtal et dans le liquide amniotique.

Biotransformation

L'amikacine n'est pas métabolisée par le corps humain.

Elimination

Chez les patients dont la fonction rénale est normale, la clairance sérique moyenne de l'amikacine est de 100 mL/min tandis que la clairance rénale est de 94 mL/min. L'amikacine est éliminée essentiellement par voie rénale et sous forme active via la filtration glomérulaire.

La plus grande partie du volume (60 %-82 %) est excrétée sous forme inchangée dans l'urine au cours des 6 premières heures. Seules de très petites quantités sont excrétées dans la bile. Chez les patients dont la fonction rénale est normale, 91 % de la dose d'amikacine (I.M.) sont excrétés dans l'urine sous une forme inchangée après 8 heures et 95 % après 24 heures.

L'amikacine peut être éliminée par hémodialyse et, dans une moindre mesure, par dialyse péritonéale. Selon la méthode de dialyse utilisée, 50 % (intervalle allant de 29 % à 81 %) ou 40 % - 80 % de la dose administrée sont éliminés respectivement en 4 ou 8 heures.

Patients pédiatriques

Des données provenant d'essais de pharmacocinétique portant sur des doses quotidiennes différentes montrent que chez des nourrissons bien portants, la concentration de produit dans le liquide cérébro-spinal équivaut à 10 à 20 % environ de la concentration sérique, et peut atteindre 50 % en cas de méningite.

Chez les nouveau-nés et en particulier les prématurés, l'élimination rénale de l'amikacine est réduite. Lors d'une étude menée chez des nouveau-nés (1 à 6 jours d'âge post-natal), répartis en fonction de leur poids de naissance (< 2 000, 2 000-3 000 et > 3 000 g), l'amikacine a été administrée par voie intramusculaire et/ou intraveineuse à la dose de 7,5 mg/kg. Chez les nouveau-nés de plus de 3 000 g, la clairance était de 0,84 mL/min/kg et la demi-vie terminale d'environ 7 heures. Dans ce groupe, le volume de distribution initial et le volume de distribution à l'état d'équilibre étaient de 0,3 mL/kg et 0,5 mL/kg respectivement. Dans les groupes de plus faible poids à la naissance, la clairance par kilogramme était plus faible et la demi-vie plus longue. L'administration de doses répétées toutes les 12 heures dans tous les groupes précités n'a pas mis en évidence d'accumulation après 5 jours.

Aucune étude des effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée.

En cas d'administration à des patients non hospitalisés, la prudence s'impose lors de la conduite et de l'utilisation de machines, compte tenu des effets indésirables possibles tels que des troubles de l'équilibre (voir rubrique Effets indésirables), pouvant altérer l'aptitude à conduire des véhicules et utiliser des machines.

Toxicité en administration répétée

Lors d'études de toxicologie en administration répétée, les principaux effets ont été une néphrotoxicité et une ototoxicité.

Potentiel mutagène et carcinogène

Aucune étude n'a été menée en ce qui concerne le potentiel mutagène ou carcinogène de l'amikacine.

Toxicité sur la reproduction

Lors d'études sur la toxicité de la reproduction, l'amikacine a entraîné une néphrotoxicité liée à la dose chez des rates gestantes et leurs fœtus. Des études sur la toxicité de la reproduction menées chez les progénitures de souris, de rats et de lapins, ont montré un taux de mortalité fœtale accru. Il existe un risque potentiel de détérioration de l'oreille interne et des reins chez le fœtus, comme cela a été observé dans la famille des aminosides.

Les solutions suivantes sont compatibles :

• solution de chlorure de sodium isotonique à 0,9 % ;
• solution glucosée isotonique à 5 %.

Flacon de 2 mL : En perfusion intraveineuse, les solutions ci-dessus peuvent être utilisées à raison de 500 mg d'amikacine pour 50 mL à 200 mL de solution (solution diluée d'amikacine de 2,5 à 10 mg/mL).

Flacon de 4 mL : En perfusion intraveineuse, les solutions ci-dessus peuvent être utilisées à raison de 1000 mg d'amikacine pour 100 mL à 400 mL de solution (solution diluée d'amikacine de 2,5 à 10 mg/mL).

A usage unique exclusivement.

Toute solution non utilisée doit être éliminée.

Avant d'être administrée, la solution doit être inspectée visuellement afin de s'assurer qu'elle ne contient pas de particules et ne présente aucun changement de couleur.

Seules les solutions limpides et incolores ou jaune pâle ne contenant aucune particule doivent être utilisées.

La solution doit être administrée à l'aide d'un équipement stérile et suivant une technique aseptique. L'équipement doit être amorcé avec la solution afin d'éviter toute entrée d'air dans le système.

Pour de plus amples informations, voir rubrique Posologie et mode d'administration.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur, immédiatement après usage.

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Solution injectable.

Solution aqueuse limpide, incolore à jaune pâle.

pH 3,5 à 5,5.

4mL de solution en flacon verre de type I muni d'un bouchon (bromobutyle) sertie par une capsule (aluminium) de type flip off.

Boîte de 10 flacons.

Amikacine............................................................................................................................ 250 mg

Sous forme de sulfate d'amikacine

Pour 1 mL

Un flacon de 4 mL contient 1000 mg d'amikacine sous forme de sulfate d'amikacine

Excipients à effet notoire :

1 mL de solution contient 7,5 mg de sodium et 6,60 mg de métabisulfite de sodium (E223)

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Citrate de sodium, métabisulfite de sodium (E223), acide sulfurique (pour ajustement du pH), eau pour préparations injectables.