IQIRVO 80 mg, comprimé pelliculé, boîte de 1 flacon de 30

Iqirvo est indiqué dans le traitement de la cholangite biliaire primitive (CBP) en association avec l'acide ursodésoxycholique (AUDC) chez les adultes présentant une réponse inadéquate à l'AUDC, ou en monothérapie chez les patients qui ne tolèrent pas l'AUDC.

• Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

• Grossesse connue ou suspectée et femmes en âge de procréer sans contraception (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

Événements hépatiques

Des augmentations des tests biochimiques hépatiques, y compris des taux des transaminases et de la bilirubine, ont été rapportées chez les patients recevant de l'élafibranor.

Une évaluation clinique et biologique de la fonction hépatique doit être effectuée avant le début du traitement par l'élafibranor et, par la suite, conformément à la prise en charge habituelle du patient. Si des augmentations des tests biochimiques hépatiques et/ou un dysfonctionnement hépatique sont observés, il est recommandé d'en rechercher rapidement la cause et d'envisager l'interruption du traitement par l'élafibranor.

Augmentation de la créatine phosphokinase sanguine et lésions musculaires

Des augmentations de la créatine phosphokinase (CPK) sanguine ont été rapportées chez des patients recevant de l'élafibranor (voir rubrique Effets indésirables). Les CPK doivent être dosées avant le début du traitement par l'élafibranor et, par la suite, conformément à la prise en charge habituelle du patient. Des dosages périodiques des CPK doivent être envisagés chez les patients débutant un traitement par l'élafibranor, en particulier chez ceux qui prennent de façon concomitante des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase. En cas d'augmentation des CPK ou de signes et symptômes inexpliqués de lésions musculaires, il est recommandé d'en rechercher rapidement la cause et d'envisager l'interruption du traitement par l'élafibranor (voir rubrique Effets indésirables).

Toxicité embryo-fœtale

Sur la base des données issues des études réalisées chez l'animal, l'élafibranor est suspecté de provoquer des malformations congénitales et une réduction de la survie fœtale lorsqu'il est administré à une femme enceinte (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement). Par conséquent, l'élafibranor est contre-indiqué chez les femmes dont la grossesse est avérée ou suspectée et chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de contraception (voir rubrique Contre-indications). Les femmes en âge de procréer doivent en être informées.

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables associés au traitement par l'élafibranor (n = 108) les plus fréquemment rapportés, survenus chez plus de 10 % des patients et avec une incidence plus élevée que dans le groupe placebo (n = 53 ; différence > 1 %), étaient les suivants : douleur abdominale (11,1 % contre 5,7 %), diarrhée(11,1 %contre 9,4 %), nausée (11,1 % contre 5,7 %) et vomissement (11,1 % contre 1,9 %). Ces effets étaient non graves, légers ou modérés, survenaient en début de traitement et tendaient à disparaître en quelques jours ou quelques semaines sans modification de la dose ni soins de support.

L'effet indésirable le plus fréquent entraînant l'arrêt du traitement a été une CPK sanguine augmentée (3,7 %).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Au sein de la classe d'organes du système, les effets indésirables sont répertoriés par fréquence en utilisant les catégories suivantes : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

a incluant douleur abdominale haute et douleur abdominale basse

Description des effets indésirables sélectionnés

Céphalée

Dans l'étude pivotale de phase 3 ELATIVE, 9 (8,3 %) patients du groupe élafibranor et 6 (11,3 %) patients du groupe placebo ont présenté une céphalée. Cependant, au cours des 10 premiers jours de traitement, les patients du groupe élafibranor ont été plus nombreux à présenter de céphalée que ceux du groupe placebo (3,7 % contre 0 %, respectivement).

CPK sanguine augmentée

Dans l'étude pivotale de phase 3 ELATIVE, 4 (3,7 %) patients du groupe élafibranor et aucun patient du groupe placebo ont présenté une augmentation des CPK sanguines cliniquement significative, conduisant à l'arrêt du traitement. Chez 2 des 4 patients, le taux de CPK était 5 fois supérieur à la limite supérieure de la normale (LSN). Tous les événements étaient non graves et d'intensité légère à modérée. Deux des patients ont également présenté des symptômes de myalgie associés. A l'inclusion, les valeurs moyennes de CPK étaient similaires entre les groupes de traitement et se situaient dans les limites de la normale ; les valeurs à la semaine 52 sont restées dans les limites de la normale dans les deux groupes. La variation moyenne (écart-type) entre l'inclusion et la semaine 52 était de 6,2 (38,1) U/L dans le groupe élafibranor et de 12,3 (67,0) U/L dans le groupe placebo.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Avant la mise en route du traitement : vérifier l'absence de grossesse chez les patientes en âge de procréer.

ALLAITEMENT : Ne pas allaiter pendant le traitement ni avant au moins 3 semaines après la dernière dose d'élafibranor.

Fertilité

Il n'existe pas de données cliniques sur l'effet de l'élafibranor sur la fertilité. Les études effectuées chez l'animal n'indiquent aucun effet direct ou indirect sur la fertilité ou la capacité de reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Femmes en âge de procréer/contraception

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à au moins 3 semaines après la dernière prise d'élafibranor. L'absence de grossesse doit être vérifiée chez les patientes en âge de procréer avant l'instauration du traitement par l'élafibranor (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Grossesse

Il existe des données limitées sur l'utilisation de l'élafibranor chez la femme enceinte.

Des études menées chez des animaux gravides avec l'élafibranor ont montré une toxicité sur la reproduction (mort in utero, malformations, mortinatalité et/ou décès périnatal) lors d'une exposition cliniquement pertinente (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Données de sécurité préclinique).

L'élafibranor est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique Contre-indications). En cas de survenue d'une grossesse, le traitement par l'élafibranor doit être interrompu.

Allaitement

Chez la femme, on ne sait pas si l'élafibranor ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Chez l'animal, il n'existe aucune information sur l'excrétion de l'élafibranor ou de ses métabolites dans le lait, mais des effets indésirables ont été observés sur la progéniture lors de l'administration de l'élafibranor à une dose cliniquement pertinente à des rats femelles pendant la gestation (voirrubrique Données de sécurité préclinique) et l'allaitement.

Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu.

L'élafibranor ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement et l'allaitement ne peut être débuté avant au moins 3 semaines après la dernière dose d'élafibranor.

Sur la base d'études in vitro et in vivo, aucune interaction médicamenteuse cliniquement pertinente n'est attendue en cas d'administration concomitante d'élafibranor et d'autres médicaments (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Posologie

La dose recommandée est de 80 mg une fois par jour.

Dose oubliée

Si une dose d'élafibranor est oubliée, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée et doit prendre la dose suivante au moment prévu. Le patient ne doit pas prendre une double dose pour compenser la dose oubliée.

Patients âgés

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

L'utilisation d'élafibranor dans la population pédiatrique (moins de 18 ans) pour l'indication CBP n'est pas pertinente.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire en cas d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) ou modérée (Child-Pugh B).

La sécurité et l'efficacité de l'élafibranor n'ont pas été établies chez les patients atteints de CBP présentant une insuffisance hépatique sévère. L'utilisation chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) n'est pas recommandée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Mode d'administration

Utilisation par voie orale.

Durée de conservation :

3 ans

Précautions particulières de conservation :

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Sans objet.

En cas de suspicion de surdosage, les patients doivent être surveillés attentivement, et un traitement symptomatique approprié ainsi que des soins de support doivent être mis en place.

Classe pharmacothérapeutique : Thérapeutique hépatique et biliaire, autres médicaments pour la thérapeutique biliaire. Code ATC : A05AX06

Mécanisme d'action

L'élafibranor et son principal métabolite actif, le GFT1007, sont des doubles agonistes des récepteursactivés par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR)α/d.

Les PPAR α/d sont considérés comme des régulateurs clés de l'homéostasie des acides biliaires (AB), de l'inflammation et de la fibrose.

L'activation des PPARα et PPARd diminue la toxicité de la bile et améliore la cholestase en modulantla synthèse, la détoxification et les transporteurs des acides biliaires.

L'activation de PPARα et PPARd a également des effets anti-inflammatoires en agissant sur différentes voies.

Effets pharmacodynamiques

Dans l'étude pivot de phase 3 ELATIVE, le traitement par l'élafibranor a entraîné une réduction marquée de la phosphatase alcaline (PAL) dès la quatrième semaine par rapport à l'inclusion ; réduction qui s'est maintenue jusqu'à la semaine 52. En accord avec la réponse biochimique observée, des réductions plus importantes des biomarqueurs de la synthèse des acides biliaires, y compris le précurseur des acides biliaires, le 7 alpha-hydroxy-4-cholesten-3-one (C4), et le facteur de croissance des fibroblastes 19 (FGF-19), un régulateur de la synthèse des acides biliaires, ont été observées avec le traitement par l'élafibranor.

Électrophysiologie cardiaque

Une analyse approfondie de l'intervalle QT (TQT) a exclu tout effet d'allongement de l'intervalle QT/QTc (QTc : QT corrigé) par l'élafibranor à des doses répétées allant jusqu'à 300 mg pendant 14 jours.

Dans les études cliniques, aucune modification cliniquement significative des signes vitaux ou de l'électrocardiogramme (ECG) (y compris l'intervalle QTc) n'a été observée chez les participants traités par l'élafibranor.

Efficacité clinique

L'efficacité de l'élafibranor a été évaluée dans l'étude de phase 3 GFT505B-319-1 (ELATIVE), randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo chez 161 adultes atteints de CBP présentant une réponse inadéquate ou une intolérance à l'AUDC. Les patients ont été randomisés avec un rapport 2:1, stratifié sur deux facteurs (PAL 3 fois > LSN ou bilirubine totale (BT) > LSN et le score de l'échelle d'évaluation numérique du prurit le plus sévère associé à la CBP (score PBC Worst Itch Numeric Rating Scale ou score WI-NRS) ≥ 4), pour recevoir 80 mg d'élafibranor ou un placebo une fois par jour pendant au moins 52 semaines. Quand c'était applicable, les patients ont continué àprendre pendant toute la durée de l'étude, la dose d'AUDC qu'il prenait avant l'étude. Les patients ont été inclus dans l'étude si le taux de PAL était ≥ 1,67 fois LSN et celui de BT était ≤ 2 fois LSN. Les patients ont été exclus en cas de cirrhose décompensée ou d'autres causes de maladie hépatique.

Dans l'ensemble, l'âge moyen était de 57,1 ans et le poids moyen de 70,8 kg. La population étudiée était majoritairement féminine (96 %) et caucasienne (91 %). A l'inclusion de l'étude, la concentration moyenne de PAL était de 321,9 U/L, 39 % des patients avaient une concentration de PAL > 3 fois LSN, et 35 % des patients avaient une maladie avancée définie par une élasticité hépatique > 10 kPa et/ou une fibrose en pont ou une cirrhose confirmée par l'histologie.

La durée médiane d'exposition était de 63,07 et 61,00 semaines, respectivement, dans les groupes élafibranor et placebo.

A l'inclusion, la concentration moyenne de BT était de 9,6 µmol/L et 96 % des patients avaient une concentration de BT inférieure ou égale à la LSN, l'élasticité hépatique moyenne mesurée par élastographie transitoire était de 10,1 kPa, le score WI-NRS PBC moyen était de 3,3, et, 41 % des patients présentaient un prurit modéré à sévère (score WI-NRS PBC ≥ 4) ; pour ceux qui présentaient un prurit modéré à sévère, le score WI-NRS PBC moyen était de 6,2 pour les patients du groupe élafibranor 80 mg et de 6,3 pour les patients du groupe placebo. La majorité (95 %) des patients ont reçu le traitement en association avec l'AUDC et 5 % patients ont reçu le traitement en monothérapie (patients qui ne toléraient pas l'AUDC).

Le critère principal d'évaluation était la réponse sur la cholestase à la semaine 52, définie par le critère composite : PAL< 1,67 fois LSN et BT≤ LSN et diminution de PAL≥ 15 %. Les critères d'évaluation secondaires clés étaient la normalisation des PAL à la semaine 52 et l'évolution du prurit mesuré par le score WI-NRS PBC depuis l'inclusion jusqu'à la semaine 52 et jusqu'à la semaine 24 chez les patients présentant un prurit modéré à sévère à l'inclusion.

Le tableau 1 présente le critère principal d'évaluation composite de la réponse sur la cholestase et le critère secondaire d'évaluation clé de la normalisation de la PAL.

Tableau 1. Pourcentage de patients adultes avec une CBP ayant atteint le critère principal composite d'efficacité de la réponse sur la cholestase et le critère secondaire d'efficacité clé de la normalisation de la PAL à la semaine 52

ITT : intention de traiter

1. La réponse sur la cholestase est définie par une PAL < 1,67 fois LSN et une BT ≤ LSN et une diminution de la PAL par rapport à la valeur à l'inclusion ≥ 15 % à la semaine 52. Les patients qui ont arrêté prématurément le traitement de l'étude (événement intercurrent 1) ou qui ont pris un traitement de rattrapage pour la CBP (événement intercurrent 2), avant l'évaluation de la semaine 52, ont été considérés comme non-répondeurs. En cas de données manquantes à la semaine 52 pour les patients sans événement intercurrent, l'évaluation non manquante la plus proche de la période de traitement en double aveugle a été prise en compte.

2. La normalisation de la PAL à la semaine 52 a été définie comme la proportion de patients dont la PAL était

   ≤ 1,0 fois LSN. L'approche pour traiter les événements intercurrents ou les données manquantes est la même que pour le critère d'évaluation principal.

3. Les différences de taux de réponse entre les groupes de traitement et les IC à 95 % ont été calculés en utilisant la méthode de Newcombe stratifiée par strates de randomisation pour la réponse sur la cholestase et non stratifiée pour la normalisation de la PAL.

4. Les Odds ratios de la réponse et les valeurs p pour comparer les traitements ont été calculés à partir du test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) exact stratifié par strates de randomisation.

Une diminution significative de la PAL par rapport aux valeurs à l'inclusion a été observée dès la semaine 4 et s'est maintenue pendant les 52 semaines de traitement dans le groupe élafibranor par rapport au placebo (Figure 1).

Figure 1. Variation moyenne (moyenne des moindres carrés avec IC à 95 %) de la PAL dans le temps par rapport à la valeur à l'inclusion - Ensemble d'analyses ITT

Le critère principal de réponse sur la cholestase chez les patients ayant à l'inclusion une PAL ≤ 3 fois LSN ou une BT < LSN, a été atteint chez 71 % des patients du groupe élafibranor contre 6 % des patients du groupe placebo, comparativement aux patients ayant une PAL 3 fois > LSN ou une

BT > LSN pour lesquels la réponse sur la cholestase a été atteinte chez 21 % des patients sous élafibranor contre 0 % des patients sous placebo.

Parmi les 54 patients avec un stade avancé de la maladie, 16/35 (46 %) patients sous élafibranor contre 0/19 (0 %) patients sous placebo ont atteint le critère principal de réponse sur la cholestase. En raison du nombre limité de patients atteints d'une maladie avancée, ces résultats doivent être interprétés avec prudence.

Résultats rapportés par les patients

Chez les patients qui présentaient un prurit modéré à sévère à l'inclusion, une réduction plus importante du score WI-NRS PBC, à la semaine 52 et à la semaine 24, par rapport à l'inclusion, était observée chez les patients randomisés dans le groupe élafibranor par rapport au groupe placebo, mais cette réduction n'était pas statistiquement significative (tableau 2).

Tableau 2. Évolution du prurit depuis le début de l'étude jusqu'à la 52e semaine et la24e semaine, mesurée par le PBC WI-NRS chez les patients présentant un prurit modéré à sévère à l'inclusion

[1] L'analyse a été réalisée selon un modèle mixte à mesures répétées (MMRM) avec le traitement, la période de 4 semaines et l'interaction entre le traitement et la période de 4 semaines comme facteurs fixes et en ajustant à l'inclusion le score WI-NRS CPB et le facteur de stratification de la PAL > 3 x LSN ou BT > LSN. Une structure de corrélation non structurée est utilisée. L'effet du traitement jusqu'à la semaine 52 est la moyenne des changements du score NRS par rapport à l'inclusion pour les treize périodes de 4 semaines. L'effet du traitement jusqu'à la semaine 52 et la semaine 24 est la moyenne des effets du traitement des changements du score NRS par rapport à l'inclusion sur les treize premières périodes de quatre semaines et les six premières périodes de quatre semaines, respectivement. Les évaluations des scores WI-NRS CPB après que les patients ont arrêté prématurément le traitement de l'étude ou pris un traitement de secours pour le prurit ont été considérées comme manquantes.

Le traitement par l'élafibranor a été associé, à la semaine 52, à une amélioration du prurit, comme le montre la réduction par rapport au placebo, des scores totaux de prurit sur les échelles PBC-40 et de 5-D itch (tableau 3).

Tableau 3. Évolution du prurit entre le début de l'étude et la semaine 52 selon les scores totaux de prurit sur les échelles PBC-40 et de 5-D itch chez les patients présentant un prurit modéré à sévère au début de l'étude

[1] L'analyse utilise le modèle mixte à mesures répétées (MMRM) avec le traitement, les visites (jusqu'à la semaine 52) et l'interaction entre le traitement et les visites comme facteurs fixes et en ajustant pour le score à l'inclusion et le facteur de stratification PAL > 3 fois LSN ou BT > LSN.

Paramètres lipidiques

L'élafibranor a démontré un effet favorable sur les paramètres lipidiques. La réduction moyenne du cholestérol à lipoprotéines de très basse densité (VLDL-C) et des triglycérides (TG), à la semaine 52, était plus importante chez les patients traités par l'élafibranor que chez les patients ayant reçu le placebo. La différence moyenne par rapport au placebo, entre la moyenne des moindres carrés, était de-0,1 mmol/L [(IC à 95 % : -0,2 ; -0,1) ; p<0,001] pour le VLDL-C, et de -0,3 mmol/L [(IC à 95 %: -0,4 ; -0,1)] ; p<0,001] pour les TG. Le taux de cholestérol à lipoprotéines de haute densité (HDL-C) est resté stable sous traitement par l'élafibranor.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a levé l'obligation de soumettre les résultats des études menées avec Iqirvo dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans la cholangite biliaire primitive (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues.

L'Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

L'exposition plasmatique à l'élafibranor (AUC) augmente proportionnellement de 50 à 360 mg (0,6 à 4,5 fois la dose recommandée). L'état d'équilibre est atteint au 14ème jour après l'administration d'une dose quotidienne. La pharmacocinétique de l'élafibranor et de son principal métabolite actif, le GFT1007, s'est révélée indépendante du temps après une administration répétée pendant 16 jours.

L'exposition à l'élafibranor et à son métabolite actif chez les patients atteints de CBP est présentée dans le tableau 4.

Tableau 4. Exposition à l'élafibranor et au GFT1007 chez les patients atteints de CBP à l'état d'équilibre après 80 mg une fois par jour

Absorption

Après une administration orale répétée chez des patients atteints de CBP, les pics plasmatiques médians de l'élafibranor et du GFT1007 à des doses de 80 mg sont atteints en 1,25 heure.

Comparativement à des conditions de jeûne, lorsqu'il est administré avec un repas riche en graisses et en calories, le Tmax de l'élafibranor est retardé de 30 minutes et celui du GFT1007 de 1 heure ; l'exposition plasmatique (AUC) de l'élafibranor a diminué de 15 % et l'AUC plasmatique du GFT1007 n'a pas été affectée. Étant donné les niveaux plasmatiques circulants plus élevés du métabolite pharmacologiquement actif GFT1007 par rapport à l'élafibranor, la prise de nourriture a été considérée comme ayant un impact clinique limité sur la base de l'exposition globale de la molécule mère et du métabolite actif.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques de l'élafibranor et du GFT1007 est d'environ 99,7 % (principalement à l'albumine sérique). Le volume apparent moyen de distribution (Vd/F) de l'élafibranor chez l'homme est de 4731L, après une dose unique de 80 mg d'élafibranor à jeun.

Biotransformation

In vitro, l'élafibranor est métabolisé par la 15-cétoprostaglandine 13-? réductase (PTGR1). In vitro, ni l'élafibranor ni le GFT1007 ne présentent de métabolisme majeur par les principales isoformes du cytochrome P450 (CYP) et de l'uridine diphosphate (UDP)-glucuronosyltransférase (UGT).

Après administration orale de l'élafibranor radiomarqué au 14C, celui-ci a été rapidement hydrolysé en métabolite actif, le GFT1007. Deux métabolites principaux ont été identifiés dans le plasma, le GFT1007 (métabolite actif) et les glucuronides conjugués (métabolites inactifs).

Elimination

Après l'administration d'une dose unique de 80 mg à jeun, la demi-vie d'élimination moyenne est de 68,2 heures pour l'élafibranor et de 15,4 heures pour le métabolite GFT1007. La clairance totale apparente moyenne (CL/F) de l'élafibranor était de 50,0 L/h après l'administration d'une dose unique de 80 mg à jeun.

Excrétion

Après l'administration d'une dose orale unique de 120 mg d'élafibranor radiomarqué au 14C à des volontaires sains, environ 77,1 % de la dose a été retrouvée dans les fèces, principalement sous forme d'élafibranor (56,7 % de la dose administrée) et de son métabolite actif GFT1007 (6,08 % de la dose administrée). Environ 19,3 % ont été retrouvés dans les urines, principalement sous forme de glucuronides conjugués.

Populations spéciales

Il n'existe pas de données montrant que l'âge (de 18 à 80 ans), le sexe, la race, l'indice de masse corporelle (IMC) et l'état rénal aient un impact clinique significatif sur la pharmacocinétique de l'élafibranor et du GFT1007.

Insuffisance hépatique

L'exposition totale de la molécule mère et du métabolite actif n'était pas significativement différente entre les patients ayant une fonction hépatique normale et les patients présentant une insuffisance hépatique (Child-Pugh A, B et C). Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) ou modérée (Child-Pugh B). Cependant, la fraction non liée de l'élafibranor et de GFT1007 a augmenté d'environ 3 fois chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C). L'élafibranor n'est pas recommandé pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C).

Interactions médicamenteuses

Des études in vitro ont montré que les enzymes CYP et UGT ne jouent pas un rôle majeur dans le métabolisme de l'élafibranor. Les interactions médicamenteuses devraient être minimes avec les médicaments qui modifient de manière significative l'activité du CYP ou de l'UGT.

Études cliniques

Warfarine (substrat du CYP2C9) :

L'administration concomitante de l'élafibranor et de la warfarine n'a entraîné aucune augmentation de l'exposition (ASC, Cmax) à la warfarine, ni aucune différence dans l'INR (International Normalized Ratio) par rapport à la warfarine seule.

Simvastatine (CYP3A, protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), substrats des polypeptides transporteurs d'anions organiques 1B1 (OATP1B1) et OATP1B3) et atorvastatine (CYP3A, substrats des polypeptides transporteurs d'anions organiques 1B1 (OATP1B1) et OATP1B3) :

L'administration concomitante de doses répétées d'élafibranor et de simvastatine ou d'atorvastatine n'a entraîné aucune augmentation de l'exposition (ASC, Cmax) à la simvastatine ou à son métabolite β- hydroxyacide, ou à l'atorvastatine.

Sitagliptine (inhibiteur de la dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)) :

Aucun effet cliniquement significatif sur les taux sanguins de GLP-1 n'a été observé lors de l'administration concomitante, de 100 mg d'élafibranor une fois par jour pendant 15 jours, en tant que responsable d'une interaction médicamenteuse, et d'une dose orale unique de 100 mg de sitagliptine au cours d'un repas test.

Études in vitro

Inhibition et induction du cytochrome P450 (CYP) :

L'élafibranor et le GFT1007 n'ont pas été considérés comme des inhibiteurs des principaux CYP. Aucune inhibition du CYP dépendante du temps n'a été observée.

L'élafibranor et le GFT1007 n'ont pas provoqué d'induction des CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4.

Inhibition de l'UGT :

D'après les données in vitro, l'élafibranor et le GFT1007 ne devraient pas inhiber les principales UGT à des concentrations cliniquement significatives.

Systèmes de transport :

L'élafibranor est un inhibiteur de l'OATP1B3 et de la BCRP. Sur la base des études in vivo avec la simvastatine et l'atorvastatine, aucune conséquence clinique de l'inhibition de l'OATP1B3 et de la BCRP n'est attendue.

L'élafibranor n'a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Les données non cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l'homme sur la base d'études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité par administration répétée, de génotoxicité et de potentiel cancérogène.

Toxicité sur les fonctions de reproduction et de développement

L'élafibranor a montré des signes de toxicité sur le développement chez les rats et les lapins.

Dans l'étude sur le développement pré et post-natal chez le rat, les expositions maternelles à l'élafibranor (égales ou supérieures à 2 fois l'exposition de l'ASC de la dose maximale recommandée chez l'homme (MRHD)) ont entrainé chez les petits, une réduction du taux de survie, un retard de développement ou une thrombose.

Chez les lapines gravides, l'exposition maternelle à l'élafibranor (3 fois l'exposition de l'ASC de la dose maximale recommandée chez l'homme (MRHD) a entrainé une augmentation de la létalité embryonnaire, un poids fœtal réduit et à une faible incidence de malformations fœtales.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Comprimé pelliculé (comprimé)

Les comprimés sont ronds, orange, d'un diamètre d'environ 8 mm et portent l'inscription « ELA 80 » sur une face.

Flacon de 40 mL en polyéthylène haute densité (PEHD) avec bouchon à vis en polypropylène avec une sécurité enfant.

Chaque flacon contient 30 comprimés pelliculés.

Chaque comprimé pelliculé contient 80 mg d'élafibranor.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Contenu du comprimé

Cellulose microcristalline

Povidone

Croscarmellose sodique

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium

Pelliculage

Alcool polyvinylique partiellement hydrolysé

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol

Talc

Oxyde de fer jaune (E172)

Oxyde de fer rouge (E172)