YORVIPATH 294 microgrammes-0,98 mL solution injectable en stylo prérempli, boîte de 2 stylos préremplis multidoses de 0,98 mL

Yorvipath est un traitement substitutif de l'hormone parathyroïde (PTH) indiqué dans le traitement des adultes atteints d'hypoparathyroïdie chronique.

• Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients - Patients atteints de pseudohypoparathyroïdisme

Hypercalcémie

Des événements graves d'hypercalcémie ont été rapportés avec Yorvipath (voir rubrique Effets indésirables). Le risque est le plus élevé lors de l'instauration du traitement ou de l'augmentation de la dose. Pendant le traitement, le calcium sérique doit être mesuré (voir rubrique Posologie et mode d'administration) et les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes d'hypercalcémie. En cas d'hypercalcémie sévère, le traitement doit être conforme aux recommandations cliniques et un ajustement de la dose de Yorvipath doit être envisagé (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Hypocalcémie

Des événements graves d'hypocalcémie ont été rapportés avec Yorvipath (voir rubrique Effets indésirables). Le risque est le plus élevé en cas d'arrêt brutal du traitement, mais peut survenir à tout moment. Pendant le traitement, le calcium sérique doit être mesuré et les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes d'hypocalcémie. En cas d'hypocalcémie sévère, le traitement doit être conforme aux recommandations cliniques. Un ajustement de la dose de Yorvipath, ainsi que des doses régulières ou à la demande de vitamine D active et/ou de suppléments de calcium, doivent être envisagés (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Utilisation concomitante avec des glycosides cardiaques

Une hypercalcémie d'étiologie quelconque peut prédisposer à la toxicité digitalique. Chez les patients prenant Yorvipath en concomitance avec des glycosides cardiaques (tels que la digoxine ou la digitoxine), le taux de calcium sérique et les concentrations de glycosides cardiaques doivent être contrôlés et les patients doivent être surveillés pour détecter des signes et symptômes de toxicité digitalique (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Maladie rénale ou hépatique sévère

Aucune étude n'a été réalisée chez des patients souffrant d'atteinte de la fonction rénale sévère et de déficience hépatique sévère. Utiliser avec prudence dans ces populations de patients. Les patients présentant un DFGe < 45 mL/min peuvent être plus susceptibles de présenter des réactions hypercalcémiques et une baisse transitoire du DFGe, en particulier lors de l'instauration du traitement. Si le traitement est instauré chez ces patients, il est recommandé de  surveiller étroitement les taux de calcium sérique.

Utilisation chez des patients à risque accru d'ostéosarcome

Yorvipath n'a pas été étudié et doit être utilisé avec prudence chez les patients :

• atteints de tumeurs squelettiques malignes et de métastases osseuses ;
• recevant ou ayant reçu une radiothérapie du squelette ;
• présentant des élévations inexpliquées de la phosphatase alcaline osseuse ;
• atteints de maladies osseuses métaboliques associées à un risque initial accru d'ostéosarcome (p. ex., maladie de Paget osseuse).

Utilisation chez des patients atteints d'ostéoporose

Le dépistage et la surveillance de l'ostéoporose doivent être conformes à la pratique clinique locale pour tout patient à risque accru de fracture de fragilisation (voir rubrique Effets indésirables).

Teneur en sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Résumé du profil de sécurité

Les réactions indésirables les plus fréquemment rapportées lors des études cliniques sur le palopegtériparatide étaient les suivantes : réactions au site d'injection (21,6 %), céphalée (18,7 %) et paresthésie (13,7 %). La réaction indésirable la plus grave rapportée lors des études cliniques était l'hypercalcémie (1,40 %).

Liste tabulée des réactions indésirables

Le tableau 2 présente les réactions indésirables observées chez les patients traités par palopegtériparatide lors de toutes les études de phase 2 et de phase 3 contrôlées par placebo, selon les classes de systèmes d'organes MedDRA. Les réactions indésirables mentionnées dans le tableau cidessous sont présentées par classe de systèmes d'organes et par fréquence, définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (_≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque catégorie de fréquence, les réactions indésirables sont présentées par ordre de sévérité décroissante.

Tableau 2 : fréquence des réactions indésirables du palopegtériparatide ^{Classe de systèmes d'organes} Fréquence Réaction indésirable

MedDRA

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Affections du système nerveux

^Fréquent Hypercalcémie^a, hypocalcémie

Très fréquent Céphalée^d, paresthésie^a

Sensation vertigineuse^{a, c, d},

Fréquent syncope^d,prodromes de syncope^d

Affections cardiaques Palpitations^d, syndrome de Fréquent tachycardie en posture

• rthostatique^d

Affections vasculaires Fréquent Hypotension orthostatique^d

Peu fréquent Hypertension^e

Affections respiratoires, Fréquent Douleur oropharyngée thoraciques et médiastinales

Affections gastro-intestinales Très fréquent Nausée a

Diarrhée^a, constipation,

Fréquent vomissement, gêne abdominale, douleur abdominale Affections de la peau et du Fréquent Rash, réaction de photosensibilité tissu sous-cutané

Affections Arthralgie, myalgie, musculosquelettiques et du Fréquent contractions fasciculaires^f, tissu conjonctif douleur musculosquelettique^f

Affections du rein et des voies Peu fréquent Nycturie^e urinaires Fréquence indéterminée Polyurie^e

Troubles généraux et Très fréquent Réactions au site d'injectionfatigue ^{a, b},anomalies au site d'administration Fréquent Asthénie, soif

Peu fréquent Gêne thoraciquethoraciquef^f, douleur

Investigations Fréquence indéterminée Densité osseuse diminuée ^a La première occurrence de ces réactions indésirables avait lieu presque exclusivement pendant les 3 premiers mois de traitement (période de titration). ^b Les réactions au site d'injection englobent la réaction au site d'injection, l'érythème au site d'injection, la contusion au site d'injection, la douleur au site d'injection, l'hémorragie au site d'injection, le rash au site d'injection et la tuméfaction au site d'injection.

^c La sensation vertigineuse inclut la sensation vertigineuse et la sensation vertigineuse posturale.

^d Les symptômes de vasodilatation comprennent la sensation vertigineuse posturale, la céphalée, les palpitations, le syndrome de tachycardie en posture orthostatique, l'hypotension orthostatique, la pression artérielle orthostatique diminuée et la syncope. Les symptômes de vasodilatation (tels qu'identifiés lors des études cliniques) sont survenus plus fréquemment pendant les 3 premiers mois de traitement et constituaient un sous-ensemble des événements totaux rapportés comme réactions indésirables. Au total, 3 événements (chez 2 patients) considérés comme liés au palopegtériparatide sont survenus pendant les 3 premiers mois dans l'étude TCP-304 : sensation vertigineuse posturale (n=1), et céphalée et palpitations (n=1).

^e Ces signes et symptômes sont potentiellement associés à une hypercalcémie, comme observé lors d'études cliniques. ^f Ces signes et symptômes sont potentiellement associés à une hypocalcémie, comme observé lors d'études cliniques.

Description de certaines réactions indésirables

Hypercalcémie

Des événements graves d'hypercalcémie ont été rapportés avec Yorvipath. L'incidence d'hypercalcémie était plus élevée chez les patients traités par Yorvipath que chez ceux du groupe recevant le placebo. Pendant la période en aveugle, une hypercalcémie symptomatique a été rapportée chez 8,6 % des patients traités par Yorvipath, et tous les cas sont survenus dans les 3 premiers mois suivant l'instauration du traitement par Yorvipath.

Immunogénicité

Les patients peuvent développer des anticorps contre le palopegtériparatide. La proportion de patients positifs aux anticorps liants à un moment quelconque du traitement était faible, 0,7 % présentant un faible titre d'anticorps non neutralisants contre l'hormone parathyroïde et 5 % un faible titre d'anticorps apparus sous traitement contre le PEG. Chez 2,2 % des patients traités par palopegtériparatide présentant des anticorps anti-PEG pré-existants, un impact transitoire sur la pharmacocinétique (augmentation de la clairance de l'hormone parathyroïde totale, du mPEG et baisse des concentrations d'hormone parathyroïde) avec une baisse du calcium sérique a été observé. Toutefois, l'efficacité thérapeutique a été maintenue par un ajustement posologique approprié du palopegtériparatide conformément à l'algorithme de titration de l'étude.

Réactions au site d'injection

Les réactions au site d'injection étaient les réactions indésirables les plus fréquentes rapportées lors des études cliniques (délai d'apparition médian de 2,5 jours ; incidence de 21,6 %). Les réactions au site d'injection les plus fréquentes étaient des érythèmes localisés (tous < 5 cm, la majorité entre 0 et < 2 cm) de sévérité légère ou modérée (grade 1 ou 2) et d'une durée médiane de 72 heures. Toutes les réactions au site d'injection se sont résolues sans traitement ; aucune n'était grave ni n'a entraîné d'arrêt du traitement.

Symptômes de vasodilatation

Des symptômes de vasodilatation ont été rapportés avec Yorvipath. Ces symptômes sont généralement transitoires et disparaissent sans traitement ; aucun n'a été grave ni n'a entraîné d'interruption du traitement. En présence de symptômes, il est recommandé d'administrer le médicament au coucher, en position allongée.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

AVANT L'INSTAURATION du traitement :

- Le taux de vitamine D 25(OH) sérique doit se trouver dans l'intervalle des valeurs normales et le taux de calcium sérique doit également être stable, dans l'intervalle des valeurs normales, ou juste au-dessous (1,95 à 2,64 mmol/L [7,8 à 10,6 mg/dL]), en ce qui concerne au moins une valeur de laboratoire au moins deux semaines avant la première dose du traitement.

AVANT ET PENDANT le traitement :

- Ajuster les doses des formes actives de vitamine D et des apports complémentaires de calcium en fonction du taux de calcium sérique.

SURVEILLANCE PENDANT LE TRAITEMENT :
- Calcium sérique.

- Vitamine D 25(OH).
- Signes et symptômes d'hypercalcémie ou d'hypercalcémie.

Grossesse

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de Yorvipath chez la femme enceinte. Les études animales n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Toutefois, un risque pour la femme enceinte ou le fœtus en développement ne peut être exclu. La décision d'instaurer ou d'arrêter le traitement par Yorvipath pendant la grossesse doit tenir compte du rapport bénéfice/risque possible pour la femme enceinte. Il est recommandé de surveiller étroitement le taux de calcium sérique maternel chez la femme enceinte atteinte d'hypoparathyroïdie, y compris en cas de traitement par Yorvipath.

Allaitement

On ne sait pas si le palopegtériparatide est excrété dans le lait maternel. Le palopegtériparatide n'étant pas absorbé par voie orale, il est peu probable qu'il ait un effet délétère sur l'enfant allaité. Une décision soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre le traitement par Yorvipath doit prendre en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme. Il est recommandé de surveiller étroitement les taux de calcium sérique maternels chez la femme atteinte d'hypoparathyroïdie qui allaite, y compris en cas de traitement par Yorvipath.

Fertilité

Aucune étude n'a été menée concernant l'effet du palopegtériparatide sur la fertilité humaine. Les données provenant des études animales n'indiquent pas que l'administration de palopegtériparatide affecte la fertilité (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.

Les glycosides cardiaques (tels que la digoxine ou la digitoxine) ont une marge thérapeutique étroite et sont affectés par le calcium. Les patients doivent être surveillés pour détecter des signes et symptômes de toxicité digitalique lors de la prise de Yorvipath et de glycosides cardiaques.

D'autres médicaments peuvent exercer un effet sur le calcium sérique et modifier la réponse thérapeutique à Yorvipath, notamment, mais sans s'y limiter, les bisphosphonates, le dénosumab, le romosozumab, les diurétiques thiazidiques et de l'anse, les corticoïdes systémiques et le lithium. Les patients doivent être surveillés lorsqu'ils reçoivent ces médicaments en concomitance afin de détecter tout changement de leur taux de calcium sérique.

Le traitement doit être instauré et supervisé par des médecins ou des professionnels de la santé qualifiés et expérimentés dans le diagnostic et la prise en charge de patients atteints d'hypoparathyroïdie.

Posologie

Les recommandations posologiques de Yorvipath sont indiquées en microgrammes de PTH(1-34). La dose doit être individualisée en fonction du taux de calcium sérique du patient. La dose optimale après titration est la dose minimale requise pour prévenir une hypocalcémie. Il s'agit de la dose qui maintient le calcium sérique dans l'intervalle des valeurs normales sans nécessiter de formes actives de vitamine D ou d'apport complémentaire de calcium au-delà du supplément nutritionnel recommandé pour la population générale (habituellement moins de 600 mg par jour). Les doses des formes actives de vitamine D et des apports complémentaires de calcium devront être ajustées avant et pendant le traitement par Yorvipath en fonction du taux de calcium sérique (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Les patients recevant la dose maximale de Yorvipath (60 microgrammes par jour) et présentant une hypocalcémie en cours peuvent nécessiter l'administration concomitante de doses thérapeutiques de calcium et/ou de formes actives de vitamine D.

Avant l'instauration de Yorvipath

Le taux de vitamine D 25(OH) sérique doit se trouver dans l'intervalle des valeurs normales et le taux de calcium sérique doit également être stable, dans l'intervalle des valeurs normales, ou juste audessous (1,95 à 2,64 mmol/L [7,8 à 10,6 mg/dL]), en ce qui concerne au moins une valeur de laboratoire au moins deux semaines avant la première dose du traitement.

Instauration de Yorvipath

La dose initiale recommandée est de 18 microgrammes une fois par jour avec des ajustements posologiques ultérieurs par incréments de 3 microgrammes tous les 7 jours (voir figure 1). La plage de doses est de 6 à 60 microgrammes par jour.

Lors de l'instauration du traitement par Yorvipath, la dose de vitamine D active ou de supplément de calcium doit être ajustée :

• En cas de prise de vitamine D active :

ο Si le taux de calcium sérique est ≥ 2,07 mmol/L [≥ 8,3 mg/dL], la vitamine D active (calcitriol ou alfacalcidol) doit être interrompue le jour d'administration de la première dose de Yorvipath. Les doses de suppléments de calcium doivent être maintenues. ο Si le taux de calcium sérique est < 2,07 mmol/L [< 8,3 mg/dL], la vitamine D active doit être réduite d'au moins 50 % le jour d'administration de la première dose de Yorvipath. Les doses de suppléments de calcium doivent être maintenues.

• En l'absence de prise de vitamine D active :

ο Les suppléments de calcium doivent être diminués d'au moins 1 500 mg le jour d'administration de la première dose de Yorvipath. En cas de prise de doses de calcium élémentaire ≤ 1 500 mg par jour, les suppléments de calcium doivent être totalement arrêtés.

• Si des suppléments de calcium sont indiqués pour répondre aux besoins alimentaires, la poursuite de l'administration de suppléments de calcium alimentaires à des doses ≤ 600 mg par jour peuvent être envisagées au lieu de les arrêter totalement.

Ajustement posologique et traitement d'entretien par Yorvipath

Les concentrations de calcium sérique doivent être contrôlées pendant la titration (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

La dose de Yorvipath peut être augmentée par incréments de 3 microgrammes si au moins 7 jours se sont écoulés depuis l'ajustement posologique précédent (voir figure 1). La dose ne doit pas être augmentée plus souvent que tous les 7 jours. La dose de Yorvipath peut être réduite par incréments de 3 microgrammes, au maximum tous les 3 jours en réponse à une hypercalcémie (voir figure 1).

Le calcium sérique doit être mesuré 7 jours après la première dose et la figure 1 doit être utilisée comme référence pour la posologie appropriée de Yorvipath, de la vitamine D active et du supplément de calcium. Après toute modification ultérieure de la dose de Yorvipath, de vitamine D active ou des suppléments de calcium, le calcium sérique doit être dosé dans les 7 à 14 jours et les patients doivent être surveillés pour détecter l'apparition de symptômes cliniques d'hypocalcémie ou d'hypercalcémie. La dose de Yorvipath, de vitamine D active et/ou des suppléments de calcium doit être ajustée conformément à la figure 1. Les ajustements posologiques de Yorvipath, de la vitamine D active et des suppléments de calcium doivent être effectués le même jour.

La dose d'entretien doit permettre de maintenir le calcium sérique dans l'intervalle des valeurs normales, sans avoir besoin de vitamine D active ou de doses thérapeutiques de calcium.

Éventuellement, un apport complémentaire de calcium suffisant pour couvrir les besoins alimentaires (_≤ 600 mg par jour) peut être poursuivi. Le calcium sérique et la vitamine D 25(OH) doivent être mesurés conformément aux soins standard lorsqu'une dose d'entretien est atteinte. Un apport complémentaire de vitamine D 25(OH) (vitamine D non active) peut être nécessaire pour atteindre des taux sériques normaux.

Figure 1 : Titration de Yorvipath, de la vitamine D active et des suppléments de calcium

Calcium sérique bas (< 2,07 mmol/L [< 8,3 mg/dL]) :

Augmenter les suppléments de calcium et/ou la vitamine D

Non active en se basant sur les doses antérieures selon le jugement clinique du médecin prescripteur et continuer avec la même dose de Yorvipath ≥ 7 jours depuis l'instauration de

Yorvipath ou la modification de la Oui Continuer avec les mêmes doses de supplément de calcium et dose de Yorvipath ? de vitamine D active et augmenter la dose de Yorvipath de 3 microgrammes

Calcium sérique normal (≥ 2,07 à≤ 2,64 mmol/L [≥ 8,3 à ≤ 10,6 mg/dL]) :

Continuer avec les mêmes doses de

Non Yorvipath, de Non Continuer avec la Arrêter la prise de ≥ 7 jours supplément de calcium et de même dose de calcium suppléments de et augmenter depuis vitamine D Poursuite de la Yorvipath Non la dose de Yorvipath l'instauration active ^Non prise de de 3 microgrammes de Yorvipath suppléments de

• u la calcium ? Oui La dose de

modification Poursuite de la supplément de de la dose de Oui prise de calcium est-elle Oui de suppléments de Diminuer la dose

Yorvipath ? vitamine D Diminuer la dose ^≥ 1 500 mg/ active ? ou arrêter la prise ^{jour ?} calcium de

Oui de vitamine D ≥ 1 500 mg active et et augmenter la augmenter la dose dose de Yorvipath de Yorvipath de de

3 microgrammes 3 microgrammes

Calcium sérique élevé (≥ 2,65 à< 3,00 mmol/L [≥ 10,7 à < 12,0 mg/dL]) :

Arrêter la prise de

Non Diminuer la dose suppléments de de Yorvipath de calcium

Non Poursuite de la prise 3 microgrammes Non et continuer avec de suppléments de la même dose de Poursuite de la calcium ? Yorvipath prise de La dose de vitamine D Diminuer la dose ou Oui supplément de Diminuer la dose active ? arrêter la vitamine D calcium est-elle ^Oui de suppléments

Oui active et continuer avec ^≥ 1 500 mg/jour ? de calcium de les mêmes doses de ≥ 1 500 mg

Yorvipath et de et continuer avec supplément de calcium la même dose de

Yorvipath

Calcium sérique très élevé (≥ 3,00 mmol/L [≥ 12 mg/dL]) :

Le traitement doit être interrompu pendant 2 ou 3 jours puis le calcium sérique revérifié. Si le taux de calcium sérique ultérieur est < 3,00 mmol/L [< 12 mg/dL], la titration de Yorvipath, de la vitamine D active et des suppléments de calcium doit être reprise conformément à la section applicable de la figure 1 en utilisant le taux de calcium sérique le plus récent obtenu. Si le taux de calcium sérique reste ≥ 3,00 _{mmol/L [≥} 12 mg/dL], Yorvipath doit être interrompu pendant 2 ou 3 jours supplémentaires puis le calcium sérique revérifié. Voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi pour plus d'informations sur l'hypercalcémie.

Omission de prise

Si une dose a été omise pendant moins de 12 heures, elle doit être administrée dès que possible. Si elle a été omise pendant plus de 12 heures, elle ne doit pas être prise et la dose suivante doit être administrée à l'heure prévue.

Interruption ou arrêt de Yorvipath

Il convient d'éviter toute interruption de l'administration quotidienne afin de limiter les fluctuations de l'hormone parathyroïde sérique. L'interruption ou l'arrêt du traitement peut entraîner une hypocalcémie. En cas d'interruption ou d'arrêt du traitement pendant 3 doses consécutives ou plus, le patient doit être surveillé pour contrôler la présence de signes et symptômes d'hypocalcémie et il convient d'envisager de doser le calcium sérique. Si cela est indiqué, le traitement par suppléments de calcium et vitamine D active doit être repris. Le traitement doit être repris à la dose prescrite dès que possible après une interruption. En cas de reprise du traitement après une interruption, le calcium sérique doit être dosé et les doses de Yorvipath, de vitamine D active et de suppléments de calcium doivent être ajustées conformément à la figure 1.

Populations particulières

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction de l'âge (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Déficience hépatique

Yorvipath n'a pas été étudié chez les patients atteints d'une déficience hépatique sévère et doit être utilisé avec prudence chez ces patients (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Atteinte de la fonction rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients dont le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) est ≥ 30 mL/min. Les taux de calcium sérique doivent être mesurés plus fréquemment chez les patients présentant un DFGe < 45 mL/min (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Yorvipath n'a pas été étudié chez les patients souffrant d'hypoparathyroïdie et d'une atteinte sévère de la fonction rénale (DFGe < 30 mL/min) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Yorvipath chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Yorvipath doit être administré par injection sous-cutanée dans l'abdomen ou la face avant de la cuisse.

Le site d'injection doit être changé quotidiennement, avec une rotation entre quatre sites possibles : abdomen (côté gauche ou droit) et face avant de la cuisse (côté gauche ou droit).

Doses supérieures à 30 microgrammes par jour (injections séquentielles)

Toutes les doses supérieures à 30 microgrammes par jour doivent être administrées sous la forme de deux doses uniques injectées l'une après l'autre dans différents sites d'injection (tableau 1). Il est recommandé d'utiliser un stylo de Yorvipath différent pour la seconde injection quotidienne, même si les deux stylos ont un bouton-poussoir de la même couleur (dosage identique).

Tableau 1 : schéma recommandé pour les doses de Yorvipath supérieures à

30 microgrammes/jour

* Yorvipath 294 microgrammes/0,98 mL administre des doses de 15, 18 ou 21 microgrammes de PTH(1-34) (avec un bouton-poussoir orange).

** Yorvipath 420 microgrammes/1,4 mL administre des doses de 24, 27 ou 30 microgrammes de PTH(1-34) (avec un bouton-poussoir bordeaux)

Durée de conservation :

3 ans.

Après la première ouverture

À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

À conserver avec le capuchon sur le stylo prérempli, à l'abri de la lumière. Yorvipath doit être jeté après 14 jours.

Précautions particulières de conservation :

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Ne pas congeler.

À conserver dans l'emballage d'origine avec le capuchon du stylo en place, à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture, voir la rubrique Durée de conservation.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

En cas de surdosage, le patient doit faire l'objet d'une surveillance étroite par un professionnel de santé.

Un surdosage peut entraîner une hypercalcémie, dont les manifestations peuvent inclure la déshydratation, des palpitations cardiaques, des modifications de l'ECG, une hypotension, des nausées, des vomissements, des sensations vertigineuses, une faiblesse musculaire et une confusion mentale. Une hypercalcémie sévère peut nécessiter des soins médicaux et un suivi attentif (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Un cas de surdosage accidentel correspondant à environ 3 fois la dose prescrite et durant plus de 7 jours consécutifs a entraîné un taux de calcium sérique allant jusqu'à 16,1 mg/dL ; le patient était symptomatique et a nécessité une intervention médicale. Après l'interruption du palopegtériparatide, du calcium et de la vitamine D active, le patient s'est rétabli et a repris le traitement à la dose correcte.

Classe pharmacothérapeutique : homéostasie calcique, hormones parathyroïdes et analogues, Code ATC : H05AA05

Mécanisme d'action

L'hormone parathyroïde (PTH) endogène est sécrétée par les glandes parathyroïdes sous la forme d'un polypeptide de 84 acides aminés. La PTH exerce son action via des récepteurs de l'hormone parathyroïde à la surface des cellules, par exemple, exprimés dans les tissus osseux, rénaux et nerveux. L'activation du PTH1R stimule le renouvellement osseux, augmente la réabsorption du calcium et l'excrétion du phosphate par les reins et facilite la synthèse de la vitamine D active.

Le palopegtériparatide est un promédicament, constitué de PTH(1-34) conjuguée à un vecteur méthoxy polyéthylène glycol (mPEG) par le biais de la technologie déposée TransCon Linker. La PTH(1-34) et son principal métabolite, la PTH(1-33), présentent une affinité pour le PTH1R et activent ce récepteur de façon similaire à la PTH endogène. Dans des conditions physiologiques, la PTH est clivée du palopegtériparatide de manière contrôlée afin d'assurer une exposition systémique continue à la PTH active.

Efficacité et sécurité cliniques

Étude chez des patients présentant une hypoparathyroïdie établie

L'étude pivot de phase III PaTHway (TCP-304) a évalué l'efficacité et l'innocuité de Yorvipath en tant que traitement substitutif de l'hormone parathyroïde chez des adultes atteints d'hypoparathyroïdie. La phase de 26 semaines en double aveugle, contrôlée par placebo de cette étude clinique incluait des patients randomisés (3:1) qui ont été traités par une dose initiale de Yorvipath de

18 microgrammes/jour ou un placebo, en association avec un traitement conventionnel (supplément de calcium et vitamine D active). La randomisation était stratifiée en fonction de l'étiologie de l'hypoparathyroïdie (post-chirurgicale ou toutes les autres causes). Le traitement à l'étude (le palopegtériparatide ou un placebo) et le traitement conventionnel ont ensuite été titrés selon un algorithme posologique reposant sur le taux de calcium sérique corrigé en fonction de l'albumine.

Lors du recrutement, l'âge moyen des patients était de 49 ans (19 à 78 ans ; 12 % avaient au moins 65 ans), et il s'agissait en majorité de femmes (78 %) et de personnes blanches (93 %). Quatre-vingtcinq pour cent (85 %) des patients souffraient d'une hypoparathyroïdie acquise consécutivement à une chirurgie du cou. Parmi les patients présentant une hypoparathyroïdie d'étiologies différentes, 7 patients (8,5 %) présentaient une maladie idiopathique, 2 patients un syndrome polyglandulaire autoimmun de type 1 (APS-1), 1 patient une hypocalcémie autosomique dominante de type 1 (ADH1, mutation CaSR), 1 patient un syndrome de DiGeorge et 1 patientun syndrome d'hypoparathyroïdie, surdité neurosensorielle, dysplasie rénale (HDR) (mutation GATA3).

Avant la randomisation, tous les patients ont passé une période de sélection d'environ 4 semaines au cours de laquelle les suppléments de calcium et de vitamine D active ont été ajustés pour obtenir une concentration de calcium sérique corrigé en fonction de l'albumine entre 1,95 et 2,64 mmol/L (7,8 à 10,6 mg/dL), une concentration de magnésium ≥ 0,53 mmol/L (≥ 1,3 mg/dL) et inférieure à la limite supérieure des valeurs normales de référence, ainsi qu'une concentration de vitamine D 25(OH) entre 50 et 200 nmol/L (20 à 80 ng/mL). Pour le traitement conventionnel, les patients ont reçu des doses moyennes de calcium (élémentaire) à l'inclusion de 1 839 mg/jour. Les doses moyennes de vitamine D active à l'inclusion étaient de 0,75 microgramme/jour chez les patients traités par calcitriol (n = 70) et de 2,3 microgrammes/jour chez ceux traités par alfacalcidol (n = 12). Le taux moyen de calcium sérique corrigé en fonction de l'albumine à l'inclusion et le taux de calcium urinaire moyen sur 24 heures étaient similaires dans les deux groupes de traitement : le taux de calcium sérique moyen était de 2,2 mmol/L (8,8 mg/dL) et de 2,15 mmol/L (8,6 mg/dL) et le taux de calcium urinaire moyen sur 24 heures était de 392 mg/jour et de 329 mg/jour, pour Yorvipath et le placebo respectivement.

Critère d'évaluation principal

Le critère principal composite d'évaluation de l'efficacité était défini comme la proportion de patients ayant obtenu les résultats suivants à la semaine 26 : un taux de calcium sérique dans l'intervalle des valeurs normales (2,07 à 2,64 mmol/L [8,3 à 10,6 mg/dL]), une indépendance par rapport au traitement conventionnel définie par l'absence de besoin de vitamine D active et un apport complémentaire de calcium ≤ 600 mg/jour, et une absence d'augmentation du traitement à l'étude prescrit dans les 4 semaines précédant la semaine 26. Les critères d'évaluation secondaires clés comprenaient un sousensemble de scores de domaines de l'échelle HPES (Hypoparathyroidism Patient Experience Scale) et de scores de la sous-échelle SF-36 (36-Item Short Form Survey).

Le nombre de patients répondant au critère principal composite d'évaluation par rapport au groupe recevant le placebo et à chaque composant du critère d'évaluation principal à la semaine 26 est présenté au tableau 3.

Tableau 3 : TCP-304 : taux de réponse basé sur le critère d'évaluation principal à la semaine 26

^a L'intervalle des valeurs normales du taux de calcium sérique corrigé en fonction de l'albumine était de 2,07 à 2,64 mmol/L (8,3 à 10,6 mg/dL). ^b Toutes les doses quotidiennes constantes de vitamine D active égales à zéro ET utilisation de doses PRN pendant ^c  600 mg ET utilisation de doses PRN pendant ^d Aucune augmentation de la dose de Yorvipath dans les 4 semaines précédant la visite de la semaine 26. Abréviations : IC : intervalle de confiance ; PRN : pro re nata.

Critères d'évaluation secondaires

Prise de traitement conventionnel : doses de calcium et de vitamine D active

Dans l'étude de phase III PaTHway, à la semaine 26, 93 % des patients (57/61) du groupe Yorvipath ont pu arrêter le traitement conventionnel (c.-à-d. arrêter la vitamine D active et les doses thérapeutiques de calcium). Tous les patients du groupe Yorvipath avaient arrêté de prendre de la vitamine D active à la semaine 8 et réduit durablement les doses thérapeutiques de calcium. Une réduction significative de la prise de traitement conventionnel a été observée dans le groupe Yorvipath entre l'inclusion et la semaine 26 en comparaison avec le groupe recevant le placebo : vitamine D active (valeur p nominale < 0,0001), dose de calcium (valeur p nominale = 0,0003) et contrainte médicamenteuse quotidienne (valeur p nominale < 0,0001) (tableau 4).

Tableau 4 : critères d'évaluation secondaires : prise de traitement conventionnel à la semaine 26 - période en aveugle (population en ITT)

Valeur p nominale issue du test des différences de variation entre l'inclusion et la semaine 26 entre le groupe Yorvipath et celui recevant le placebo. ^a N correspond au nombre de patients dans la population en ITT ; n fait référence au nombre de patients disposant de données à l'inclusion et à la semaine 26.

Biochimies sériques

Le taux de calcium sérique moyen a initialement augmenté et est resté dans l'intervalle des valeurs normales chez les patients traités par palopegtériparatide (figure 2). Chez les patients recevant le placebo, le taux de calcium sérique a légèrement diminué, sous l'intervalle des valeurs normales à la semaine 2 (valeur moyenne observée : 2,06 mmol/L) et à la semaine 26 (valeur moyenne observée : 2,06 mmol/L). La différence entre les traitements Yorvipath et placebo était de 0,17 mmol/L (valeur moyenne des moindres carrés (MC)), (IC à 95 % : 0,100 ; 0,247 ; valeur p nominale < 0,0001) à la semaine 26.

Figure 2 : taux de calcium sérique (moyenne ± erreur-type) par visite - période en aveugle (population en ITT)

Les taux moyens de phosphate sérique chez les patients traités par palopegtériparatide se trouvaient dans l'intervalle des valeurs normales à l'inclusion et ont diminué, tout en restant dans l'intervalle des valeurs normales, jusqu'à la semaine 26 (la variation moyenne entre l'inclusion et la semaine 26 étant de -0,13 mmol/L). Le produit phospho-calcique moyen (calcium sérique x phosphate) a diminué chez les patients traités par Yorvipath et est resté stable, dans l'intervalle des valeurs normales, jusqu'à la semaine 26.

Excrétion de calcium urinaire sur 24 heures

Le traitement par Yorvipath a normalisé l'excrétion moyenne de calcium urinaire sur 24 heures et a entraîné une réduction plus importante du calcium urinaire sur 24 heures par rapport au placebo.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Yorvipath dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique atteinte d'hypoparathyroïdie conformément à la décision du Plan d'investigation pédiatrique, dans l'indication de traitement de l'hypoparathyroïdie.

Absorption

Après une administration sous-cutanée quotidienne, le palopegtériparatide libère l'hormone parathyroïde par auto-clivage du TransCon Linker avec une cinétique de premier ordre, entraînant une exposition continue sur 24 heures dans l'intervalle des valeurs normales estimée (figure 3).

Figure 3 : Taux de PTH* libérée moyens après administration sous-cutanée de palopegtériparatide à l'état d'équilibre chez des patients atteints d'hypoparathyroïdie 40

L'intervalle des valeurs normales estimée pour la PTH(1-34) est d'environ 4 à 26 pg/mL. Cette valeur est calculée sur la base de la PTH(1-34) constituant 40 % du poids moléculaire de la PTH(1-84)** et de l'intervalle des valeurs normales (10 à 65 pg/mL) pour la PTH(1-84).

* Dose de palopegtériparatide moyenne (intervalle) : 22,3 (12-33) mcg de PTH(1-34)/jour, n = 7, PTH libérée : somme de la PTH(1-34) et de la PTH(1-33).

** PTH(1-84) = hormone parathyroïde endogène.

Chez les patients atteints d'hypoparathyroïdie ayant reçu une dose de palopegtériparatide correspondant à 18 mcg de PTH(1-34)/jour, la concentration plasmatique maximale prévue (C_max) (CV %) de palopegtériparatide était de 5,18 ng/mL (36 %) et la C_max (CV %) prévue de l'hormone parathyroïde libérée était de 6,9 pg/mL (22 %) avec un délai médian d'obtention des concentrations maximales (T_max) de 4 heures. L'exposition prévue pendant l'intervalle de 24 heures entre les doses (aire sous la courbe, ASC) (CV %) pour l'hormone parathyroïde libérée était de 150 pg*h/mL (22 %).

Après plusieurs doses sous-cutanées de palopegtériparatide dans la plage de 12 à 24 microgrammes de PTH(1-34)/jour, les concentrations de palopegtériparatide et d'hormone parathyroïde libérée ont augmenté proportionnellement à la dose et ont respectivement atteint l'état d'équilibre en 10 et 7 jours environ. L'indice de fluctuation (ratio pic/creux) était faible, d'environ 1,1 et 1,5 sur 24 heures à l'état d'équilibre, respectivement pour le palopegtériparatide et la PTH libérée. Après une administration répétée, le palopegtériparatide s'est accumulé jusqu'à un facteur de 18 pour l'ASC.

Distribution

Le volume de distribution (CV %) apparent du palopegtériparatide est estimé à 4,8 L (50 %) et à 8,7 L (18 %) pour l'hormone parathyroïde libérée.

Biotransformation

L'hormone parathyroïde (PTH) libérée par le palopegtériparatide se compose de la PTH(1-34) et de la PTH(1-33), son métabolite. L'hormone parathyroïde (PTH) est métabolisée et éliminée par voie rénale.

Élimination

Chez les adultes sains, la clairance (CV %) du palopegtériparatide à l'état d'équilibre est estimée à 0,58 L/jour (52 %) avec une demi-vie prédite de 70 heures. La demi-vie apparente de l'hormone parathyroïde (PTH) libérée par le palopegtériparatide est d'environ 60 heures. Dans le foie, la majeure partie de l'hormone parathyroïde (PTH) est clivée par les cathepsines. Dans les reins, une petite quantité d'hormone parathyroïde (PTH) se lie au PTH1R, mais la majeure partie est excrétée par filtration glomérulaire.

Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique

Dans une sous-étude pharmacodynamique/pharmacocinétique chez des patients atteints d'hypoparathyroïdie, une administration sous-cutanée quotidienne de palopegtériparatide (dose moyenne [intervalle] : 22,3 (12-33) mcg de PTH(1-34)/jour) a augmenté les taux de calcium sérique pour leur faire atteindre l'intervalle des valeurs normales (voir figure 4). L'augmentation du taux de calcium sérique est survenue de manière proportionnelle à la dose, ce qui justifie la capacité de titrer la dose de palopegtériparatide en fonction du taux de calcium sérique dosé chez le patient.

Figure 4 : concentrations moyennes de calcium sérique corrigé en fonction de l'albumine après administration sous-cutanée de palopegtériparatide à l'état d'équilibre chez des patients atteints d'hypoparathyroïdie

L'intervalle des valeurs normales du calcium sérique corrigé en fonction de l'albumine est de 2,07 à 2,64 mmol/L (8,3 à 10,6 mg/dL) comme indiqué par la zone grisée. Dose moyenne de palopegtériparatide (intervalle) : 22,3 (12-33) mcg de PTH(1-34)/jour, n = 7.

Populations particulières

La pharmacocinétique de l'hormone parathyroïde (PTH) libérée n'était pas influencée par le sexe ni le poids. Les données concernant la race et l'origine ethnique n'ont montré aucune tendance suggérant l'existence de différences, mais les données disponibles sont trop limitées pour tirer des conclusions définitives.

Personnes âgées

La pharmacocinétique de l'hormone parathyroïde (PTH) libérée n'était pas influencée par l'âge (de 19 à 76 ans).

Atteinte de la fonction rénale

Yorvipath a été administré à des patients atteints d'hypoparathyroïdie et présentant un DFGe de ≥ 30 mL/min lors d'études cliniques à long terme sans nécessiter d'ajustement de la dose en sus de l'algorithme de titration de l'étude. Aucune étude clinique n'a été menée sur des patients présentant une hypoparathyroïdie et une atteinte sévère de la fonction rénale (< 30 mL/min) ou dialysés. Lors d'une étude au cours de laquelle Yorvipath a été administré en dose unique à des sujets ne présentant pas d'hypoparathyroïdie mais souffrant d'une atteinte de la fonction rénale, l'exposition au palopegtériparatide et le taux de calcium sérique en résultant étaient similaires chez les patients présentant une atteinte de la fonction rénale légère, modérée et sévère par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale.

Yorvipath n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Toutefois, des cas de sensation vertigineuse, de prodromes de syncope, de syncope et/ou d'hypotension orthostatique ont été observés chez certains patients. Ces patients doivent s'abstenir de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines jusqu'à la disparition des symptômes.

Aucun risque particulier pour l'homme n'a été révélé lors des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, génotoxicité et tolérance locale menées avec le palopegtériparatide.

Aux niveaux de dose les plus élevés utilisés dans toutes les espèces animales, l'administration répétée a entraîné une hypercalcémie indésirable persistante, ayant provoqué dans certaines études un décès prématuré/une euthanasie, des signes cliniques, une perte de poids et/ou une minéralisation des tissus mous, principalement observée dans les reins. Ces résultats sont considérés comme étant dus à une pharmacologie exagérée persistante de l'hormone parathyroïde et non pertinents en milieu clinique lorsque des ajustements posologiques sont effectués pour assurer un calcium sérique normalisé.

Conformément aux effets pharmacologiques attendus, une administration quotidienne répétée de palopegtériparatide a augmenté le renouvellement osseux chez le rat. À faible dose (2 fois la dose maximale recommandée chez l'homme [DMRH], basée sur l'exposition à la PTH libérée en fonction de l'ASC) chez le rat, l'augmentation du renouvellement osseux accru a globalement induit des effets cataboliques osseux nets. À dose élevée (5 fois la DMRH, basée sur l'exposition à la PTH libérée en fonction de l'ASC) chez le rat, l'augmentation du renouvellement osseux accru a entraîné un effet anabolique osseux net. Une dysplasie physaire a été observée à la dose la plus élevée (9 fois la DMRH, basée sur l'exposition à la PTH libérée en fonction de l'ASC) chez le rat. Ces effets sont non pertinents en milieu clinique lorsque les doses de Yorvipath sont ajustées individuellement.

Aucun événement cardiovasculaire n'a été observé chez le singe jusqu'à la dose maximale testée lors d'études à dose unique (3 fois la DMRH, basée sur l'exposition à la PTH libérée selon la C_max) ou à dose répétée (0,98 fois la DMRH, basée sur l'exposition à la PTH libérée selon la C_max).

Une incidence accrue d'ostéosarcomes a été observée lors d'études de carcinogénicité avec des analogues de l'hormone parathyroïde à courte demi-vie chez des rats, mais il n'existe aucune preuve de risque accru d'ostéosarcome chez les patients traités par des analogues de l'hormone parathyroïde à courte demi-vie. Aucune étude de carcinogénicité n'a été menée concernant le palopegtériparatide.

Lors d'études de reproduction animales, l'administration de palopegtériparatide à des rates et des lapines gravides pendant la période d'organogenèse n'a entraîné aucune preuve d'embryolétalité, de fœtotoxicité ou de dysmorphogenèse jusqu'aux doses maximales testées incluses (8 et 7 fois la DMRH, respectivement, basée sur l'exposition à la PTH libérée en fonction de l'ASC). Des effets pharmacologiques exagérés de l'hormone parathyroïde ont été observés aux doses maximales testées chez les rates et les lapines gravides (taux de calcium sérique augmenté, diminution du poids, diminution de la consommation de nourriture et/ou signes cliniques). L'exposition à la dose sans effet nocif observé (DSENO) pour la toxicité maternelle était de 2 et 3 fois la DMRH, basée sur l'exposition à la PTH libérée en fonction de l'ASC chez les rates et les lapines gravides, respectivement. Aucune étude sur le développement pré- et postnatal n'a été menée avec le palopegtériparatide.

Préparation de la dose

Un nouveau stylo de Yorvipath doit être retiré du réfrigérateur 20 minutes avant la première ouverture.

La solution doit paraître limpide, incolore et exempte de particules visibles. Ne pas injecter le médicament s'il est trouble ou contient des particules.

Chaque stylo prérempli est destiné à être utilisé par un seul patient. Un stylo prérempli ne doit jamais être utilisé par plusieurs patients, même si l'aiguille est remplacée.

Si un stylo prérempli a été congelé ou exposé à la chaleur, il doit être jeté.

À chaque fois qu'un stylo prérempli est préparé pour administration, une nouvelle aiguille doit y être fixée.

Les aiguilles ne doivent pas être réutilisées. Cela permet de prévenir l'obstruction des aiguilles, la contamination, l'infection, la fuite de solution et l'administration d'une dose incorrecte. L'aiguille doit être retirée après chaque injection et le stylo doit être conservé sans aiguille. Jeter les aiguilles après chaque injection.

Les instructions de préparation et d'administration de Yorvipath figurent dans la notice et le mode d'emploi.

Mise au rebut

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Solution injectable (injection)

Limpide et incolore avec un pH de 3,7 à 4,3.

Une cartouche (verre de type 1) avec piston (halobutyle) et septum en caoutchouc laminé (halobutyle/isoprène) contenue dans un stylo multidose jetable prérempli en polypropylène.

Yorvipath est disponible dans des emballages contenant 2 stylos préremplis (avec 30 aiguilles jetables ou sans aiguilles) pour 28 jours de traitement. Chaque stylo prérempli est destiné à un traitement de 14 jours.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Yorvipath 168 microgrammes/0,56 mL solution injectable en stylo prérempli

• Chaque stylo prérempli contient du palopegtériparatide équivalant à 168 microgrammes de PTH(1-34) dans 0,56 mL de solvant.
• Stylo prérempli administrant des doses de 6, 9 ou 12 microgrammes
• La couleur de dosage figurant sur l'emballage extérieur, l'étiquette du stylo et le boutonpoussoir est le bleu.

Yorvipath 294 microgrammes/0,98 mL solution injectable en stylo prérempli

• Chaque stylo prérempli contient du palopegtériparatide équivalant à 294 microgrammes de PTH(1-34) dans 0,98 mL de solvant.
• Stylo prérempli administrant des doses de 15, 18 ou 21 microgrammes
• La couleur de dosage figurant sur l'emballage extérieur, l'étiquette du stylo et le boutonpoussoir est l'orange.

Yorvipath 420 microgrammes/1,4 mL solution injectable en stylo prérempli

• Chaque stylo prérempli contient du palopegtériparatide équivalant à 420 microgrammes de PTH(1-34) dans 1,4 mL de solvant.
• Stylo prérempli administrant des doses de 24, 27 ou 30 microgrammes
• La couleur de dosage figurant sur l'emballage extérieur, l'étiquette du stylo et le boutonpoussoir est le bordeaux.

Yorvipath est constitué de PTH(1-34) conjuguée à un vecteur méthoxy polyéthylène glycol (mPEG) par le biais d'un linker.

Yorvipath 168 microgrammes/0,56 mL solution injectable en stylo prérempli

Chaque stylo prérempli contient du palopegtériparatide équivalant à 168 microgrammes de PTH(1-34) dans 0,56 mL de solvant*. La concentration basée sur la PTH(1-34) est de 0,3 mg/mL. Chaque stylo prérempli administre des doses de 6, 9 ou 12 microgrammes de PTH(1-34).

Yorvipath 294 microgrammes/0,98 mL solution injectable en stylo prérempli

Chaque stylo prérempli contient du palopegtériparatide équivalant à 294 microgrammes de PTH(1-34) dans 0,98 mL de solvant*. La concentration basée sur la PTH(1-34) est de 0,3 mg/mL. Chaque stylo prérempli administre des doses de 15, 18 ou 21 microgrammes de PTH(1-34).

Yorvipath 420 microgrammes/1,4 mL solution injectable en stylo prérempli

Chaque stylo prérempli contient du palopegtériparatide équivalant à 420 microgrammes de PTH(1-34) dans 1,4 mL de solvant*. La concentration basée sur la PTH(1-34) est de 0,3 mg/mL. Chaque stylo prérempli administre des doses de 24, 27 ou 30 microgrammes de PTH(1-34).

* Le dosage indique la quantité du groupement PTH(1-34) sans tenir compte du linker mPEG.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Acide succinique Mannitol

Métacrésol

Hydroxyde de sodium

Acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH)

Eau pour préparations injectables