BESREMI 250 microgrammes-0,5 ml solution injectable en stylo prérempli, boîte de 1 stylo prérempli de ½ mL

Besremi est indiqué en monothérapie chez l'adulte pour le traitement de la maladie de Vaquez (polycythémie vraie) sans splénomégalie symptomatique.

• Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients
• Maladie thyroïdienne préexistante à moins qu'un traitement classique permette de la contrôler
• Existence ou antécédents de troubles psychiatriques sévères, notamment grave dépression, pensées suicidaires ou passage à l'acte
• Pré-existence d'une maladie cardiovasculaire sévère (c'est à dire hypertension non stabilisée, insuffisance cardiaque congestive (≥ classe 2 NYHA), arythmie cardiaque sévère, sténose coronarienne significative, angor instable) ou AVC ou infarctus du myocarde récent
• Antécédents ou présence d'une maladie auto-immune
• Patients immunodéprimés à la suite d'une transplantation
• Association avec la telbivudine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions)
• Cirrhose décompensée (Child-Pugh B ou C)
• Insuffisance rénale terminale (DFG < 15 ml/min)

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Phase d'ajustement posologique

La posologie recommandée pour la phase d'ajustement posologique du ropeginterféron alfa-2b (voir rubrique Posologie et mode d'administration) a pour conséquence un temps assez long pour atteindre la dose individuelle optimale par rapport à l'hydroxycarbamide. Dans une étude clinique sur la maladie de Vaquez, la fin de la phase de d'ajustement posologique moyenne individuelle pour le ropeginterféron alfa-2b a été atteinte après environ 3,7 mois de traitement, alors qu'elle était d'environ 2,6 mois pour l'hydroxycarbamide. Ainsi, d'autres produits (par exemple, l'hydroxycarbamide) peuvent être choisis de préférence pour les patients chez lesquels une réduction précoce des valeurs de la numération de la formule sanguine est nécessaire pour éviter une thrombose et des hémorragies.

L'efficacité de la diminution des risques cardiovasculaires et thromboemboliques n'est pas pleinement établie pendant la phase de d'ajustement posologique. Il convient donc de surveiller étroitement les patients, en particulier pendant la phase d'ajustement posologique : analyses régulières de la numération de la formule sanguine, incluant le taux d'hématocrite, la numération des leucocytes et des plaquettes, y compris après avoir établi la dose optimale individuelle. Il peut être nécessaire de procéder à une phlébotomie comme traitement de sauvetage pour normaliser l'hyperviscosité sanguine.

Système endocrinien

Avant d'instaurer un traitement par ropeginterféron alfa-2b, toute maladie thyroïdienne pré-existante doit être prise en charge et contrôlée par un traitement classique (voir rubrique Contre-indications). Dans le cas où un patient développe des symptômes évocateurs d'un dysfonctionnement thyroïdien au cours du traitement par ropeginterféron alfa-2b, il convient de déterminer son taux de thyréostimuline (TSH). Si les taux de TSH peuvent être stabilisés dans les limites normales, le traitement peut être poursuivi.

Des cas de diabète sucré ont été observés avec d'autres médicaments de la classe des interférons alfa (voir rubrique Effets indésirables). Un traitement par ropeginterféron alfa-2b ne doit pas être instauré chez les patients dont le diabète ne peut pas être contrôlé efficacement par des médicaments. Si un patient développe cette affection au cours du traitement par ropeginterféron alfa-2b et si le diabète ne peut pas être contrôlé par des médicaments, le traitement par ropeginterféron alfa-2b doit être arrêté.

Système nerveux central (SNC)

Des effets sur le système nerveux central (dépression notamment) ont été observés chez des patients traités par ropeginterféron alfa-2b pendant le programme de développement clinique (voir rubrique Effets indésirables). D'autres effets sur le système nerveux central, notamment pensées suicidaires, tentative de suicide, agression, troubles bipolaires, manie ou état de confusion, ont été observés avec d'autres médicaments de la classe interféron alfa. Les patients devront faire l'objet d'une surveillance étroite portant sur les symptômes de troubles psychiatriques éventuels et une prise en charge thérapeutique devra être envisagée par le médecin traitant en cas d'apparition de ces symptômes. Si les symptômes psychiatriques s'aggravent, il est recommandé d'arrêter le traitement par ropeginterféron alfa-2b. Le ropeginterféron alfa-2b ne doit pas être administré à des patients présentant ou ayant présenté des troubles psychiatriques sévères, notamment grave dépression, pensées suicidaires ou tentative de suicide (voir rubrique Contre-indications).

Système cardiovasculaire

Des événements cardiaques tels que cardiomyopathie, infarctus du myocarde, fibrillation auriculaire et maladies ischémiques coronariennes ont été associés au traitement par interféron alfa (voir rubrique Effets indésirables). Les patients présentant des affections cardiovasculaires pré-existantes ou ayant des antécédents de ce type d'affection doivent faire l'objet d'une surveillance étroite pendant le traitement par ropeginterféron alfa-2b. Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une affection cardiovasculaire pré-existante ou ayant souffert récemment d'un AVC ou d'un infarctus du myocarde (voir rubrique Contre-indications).

Système respiratoire

Des affections respiratoires telles que présence d'infiltrats pulmonaires, pneumonite, pneumonie ou hypertension artérielle pulmonaire ont été observées rarement chez des patients traités par interféron alfa (voir rubrique Effets indésirables). Les patients qui développent des symptômes respiratoires doivent faire l'objet d'une surveillance étroite et, si nécessaire, le traitement par ropeginterféron alfa-2b doit être arrêté.

Système oculaire

Des affections oculaires sérieuses telles que rétinopathie, hémorragie rétinienne, exsudats rétiniens, décollement de la rétine, et occlusions artérielle ou veineuse rétinienne, pouvant aboutir à une cécité, ont rarement été observées chez les patients traités par interféron alfa (voir rubrique Effets indésirables). Des examens ophtalmologiques avant et pendant le traitement par ropeginterféron alfa-2b sont nécessaires, en particulier pour les patients ayant une maladie associée à une rétinopathie comme le diabète ou l'hypertension. Tout patient rapportant une baisse de la vue ou une perte de la vision ou rapportant tout symptôme oculaire doit passer immédiatement un examen ophtalmologique. L'arrêt du ropeginterféron alfa-2b doit être envisagé chez les patients développant de nouveaux troubles oculaires ou en cas d'aggravation des affections existantes.

Hypersensibilité aiguë

Des réactions d'hypersensibilité aiguë graves (par exemple, urticaire, angiœdème, bronchoconstriction, anaphylaxie) ont rarement été observées avec d'autres médicaments de la classe interféron alfa. Si cela se produit, le traitement par ropeginterféron alfa-2b doit être interrompu et un traitement médical approprié doit être instauré immédiatement. Les éruptions cutanées transitoires ne nécessitent pas une interruption du traitement.

Fonction hépatique

Le traitement par interféron alfa a été associé à une hépatotoxicité associée à des augmentations potentiellement significatives des enzymes hépatiques. Des cas d'insuffisance hépatique chez des patients infectés par le virus de l'hépatite C ont été signalés avec d'autres produits à base d'interféron alfa (voir rubrique Effets indésirables).

Des augmentations de l'ALAT (≥ 3 fois supérieures à la valeur limite supérieure normale), de l'ASAT (≥ 3 fois supérieures à la valeur limite supérieure normale), de la GGT (≥ 3 fois supérieures à la valeur limite supérieure normale) et de la bilirubine (> 2 fois supérieures à la valeur limite supérieure normale) ont été observées chez des patients traités par ropeginterféron alfa-2b. Ces élévations étaient généralement transitoires et se produisaient pendant la première année du traitement.

Des affectations hépatiques ont été rapportées chez les patients après un traitement prolongé par ropeginterféron alfa-2b (voir rubrique Effets indésirables). Un contrôle régulier des enzymes hépatiques et de la fonction hépatique est nécessaire chez les patients suivant un traitement prolongé par ropeginterféron alfa-2b. Le traitement par ropeginterféron alfa-2b doit être arrêté lorsque l'élévation des enzymes hépatiques est progressive et cliniquement significative malgré la réduction de la posologie. Le traitement par ropeginterféron alfa-2b doit être arrêté chez les patients présentant une décompensation hépatique pendant le traitement. Le ropeginterféron alfa-2b est contre-indiqué chez les patients présentant une cirrhose décompensée (voir rubrique Contre-indications).

Fonction rénale

Les patients doivent être surveillés quelle que soit la dose initiale ou le degré d'insuffisance rénale. Si la fonction rénale diminue pendant le traitement, l'arrêt du traitement par ropeginterféron alfa-2b s'impose. Le ropeginterféron alfa-2b est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale (voir rubrique Contre-indications).

Affections dentaires et parodontales

Des affections dentaires et parodontales, qui peuvent conduire à la perte de dents, ont été rapportées avec d'autres médicaments de la classe interféron alfa (voir rubrique Effets indésirables). En outre, la sécheresse buccale occasionnée peut endommager les dents et les muqueuses de la bouche au cours d'un traitement prolongé par ropeginterféron alfa-2b. Les patients doivent se brosser soigneusement les dents deux fois par jour et consulter régulièrement un dentiste.

Affections cutanées

L'utilisation du ropeginterféron alfa-2b est corrélée à des affections cutanées (prurit, alopécie, éruption cutanée, érythème, psoriasis, xérodermie, dermatite acnéiforme, hyperkératose, hyperhidrose). En cas d'apparition ou d'aggravation d'affections cutanées, l'arrête du traitement doit être envisagé.

Excipients

Besremi contient de l'alcool benzylique.

Des volumes importants doivent être utilisés avec prudence et uniquement en cas de nécessité, notamment chez les patients souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique en raison du risque d'accumulation et de toxicité (acidose métabolique).

Besremi contient du polysorbate 80.

Ce médicament contient 0,025 mg de polysorbate 80 pour 0,5 ml de solution. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques.

Besremi contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par ml, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Synthèse du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents sont les suivants : leucopénie (20,2 %), thrombocytopénie (18,5 %), arthralgies (13,5 %), fatigue (12,4 %), élévation de la gamma-glutamyl-transférase (11,2 %), syndrome grippal (11,2 %), myalgies (10,7 %), anémie (9,6 %), élévation de l'alanine aminotransférase (8,4 %), neutropénie (7,9 %), pyrexie (7,9%), élévation de l'aspartate aminotransférase (7,3 %), prurit (6,8 %), douleur des extrémités (6,7 %), alopécie (6,7 %), céphalées (6,2 %), diarrhée (5,7 %), réaction au point d'injection (5,6 %), frissons (5,1 %) et sensations vertigineuses (5,1 %).

Les effets indésirables graves sont la dépression (1,1 %), la fibrillation auriculaire (1,1 %) et l'état de stress aigu (0,6 %). 

Liste tabulée des effets indésirables

Ci-dessous sont répertoriés les effets indésirables liés au traitement qui ont été rapportés avec le ropeginterféron alfa-2b dans les études cliniques menées auprès de 178 patients adultes atteints de polycythémie vraie. Les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes d'organes et par fréquence comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000,< 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) ou fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

^#Signalé comme effet indésirable pendant le traitement par d'autres médicaments de la classe interféron alfa.

*Commun aux médicaments de la classe interféron, voir ci-dessous hypertension artérielle pulmonaire.

**Par exemple, urticaire, angioœdème, bronchoconstriction ou anaphylaxie.

Description de certains effets indésirables

Effets indésirables les plus fréquents

Les effets indésirables les plus fréquents (incluant le nombre de patients, le taux d'incidence, le degré de sévérité, la nécessité d'ajustement posologique et l'issue), signalés pendant le programme de développement clinique du ropeginterféron alfa-2b, sont résumés au Tableau 1.

Tableau 1. Effets indésirables les plus fréquents pendant le traitement par ropeginterféron alfa-2b.

Aucun effet indésirable de grade 5 (décès) selon les critères du CTCAE rapporté pour ces termes préférés ; 1 EI de grade 4 (survie ou invalidation) déclaré pour l'augmentation des gamma-glutamyl transférases.

Abréviations : CTCAE, common terminology criteria for adverse events (critères communs de terminologie pour les effets indésirables) ; n.r., non rapporté ; EIM, effet indésirable médicamenteux ; PT, terme préférentiel ; IR, taux d'incidence des événements indésirables se produisant en moyenne pour 100 patients par an ; N, nombre de patients ; N (%) nombre et pourcentage de patients avec un EI donné.

Affections gastro-intestinales

Des cas d'affections gastro-intestinales ont été rapportés avec d'autres médicaments de la classe interféron alfa chez 15,7 % des patients traités par ropeginterféron alfa-2b. Les affections gastrointestinales le plus fréquemment rapportées ont été les diarrhées (5,1 % ; taux d'incidence : 2,8 [événements/100 patients par an]) et les nausées (4,5 % ; taux d'incidence :

1,2 [événements/100 patients par an]).

SNC

Dans le programme de développement clinique du ropeginterféron alfa-2b, deux cas de dépression sévère (1,1 % ; taux d'incidence : 0,4 événement/100 patients par an) se sont produits. La guérison des patients a été complète après l'arrêt définitif du traitement. Un patient a présenté un état de stress aigu grave (0,6 % ; taux d'incidence : 0,2 événement/100 patients par an) d'intensité modérée. Le trouble a complètement disparu lorsque la dose de ropeginterféron alfa-2b a été réduite. Des effets sur le système nerveux central, incluant tentative de suicide, pensées suicidaires, agressivité, troubles bipolaires, manie et état de confusion, ont été rapportés avec l'interféron alfa (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Système cardiovasculaire

Au cours du traitement par ropeginterféron alfa-2b, trois cas de fibrillation auriculaire (1,1 % ; taux d'incidence : 0,3 événement/100 patients par an) d'intensités de grades 1 à 3 se sont produits chez deux patients. Le traitement par ropeginterféron alfa-2b a été poursuivi et les patients ont reçu des médicaments appropriés pour traiter ces événements. Deux événements étaient résolus ; un événement était toujours en cours au moment de l'évaluation.

Appareil respiratoire

Des cas d'hypertension artérielle pulmonaire (HAP) ont été rapportés avec l'interféron alfa, notamment chez des patients présentant des facteurs de risque élevé de HAP (par exemple, hypertension portale, infection à VIH, cirrhose). Les événements ont été rapportés à différents moments dans le temps, généralement plusieurs mois après le début du traitement par l'interféron alfa.

Système oculaire

Des affections oculaires graves ont été rapportées avec l'interféron, par exemple rétinopathie, hémorragie rétinienne, exsudats rétiniens, décollement de la rétine et occlusion artérielle ou veineuse rétinienne (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration -voir Appendix V.

AVANT d'instaurer un traitement par ropeginterféron alfa-2b :
- Toute maladie thyroïdienne pré-existante doit être prise en charge et contrôlée par un traitement classique.
- Des examens ophtalmologiques doivent être réalisés.
SURVEILLANCE pendant le traitement :
- Analyses régulières de la numération de la formule sanguine, incluant le taux d'hématocrite, la numération des leucocytes et des plaquettes, y compris après avoir établi la dose optimale individuelle. Il peut être nécessaire de procéder à une phlébotomie comme traitement de sauvetage pour normaliser l'hyperviscosité sanguine.
- Taux de thyréostimuline (TSH) en cas de symptômes évocateurs d'un dysfonctionnement thyroïdien.
- Symptômes de troubles psychiatriques éventuels.
- Ophtalmologique.
- Enzymes hépatiques et fonction hépatique.
- Fonction rénale.
- Dentaire.
INFORMER les femmes en âge de procréer d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement par le ropeginterféron alfa-2b, sauf décision contraire prise.

Femmes en âge de procréer/contraception féminine

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par le ropeginterféron alfa-2b, sauf décision contraire prise avec le médecin.

Grossesse

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de l'interféron alfa chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Comme le ropeginterféron alfa-2b est susceptible d'avoir le même effet, Besremi n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

Allaitement

On ne sait pas si le ropeginterféron alfa-2b est excrété dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement par Besremi en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Il n'existe pas de données sur l'effet du traitement par le ropeginterféron alfa-2b sur la fertilité féminine ou masculine.

On estime que les enzymes du catabolisme protéique sont impliquées dans le métabolisme du ropeginterféron alfa-2b. On ne connaît pas le rôle des protéines de transport dans l'absorption, la distribution et l'élimination du ropeginterféron alfa-2b. Il a été montré que l'interféron alfa avait un effet sur l'activité des isoenzymes CYP1A2 et CYP2D6 du cytochrome P450 (CYP).

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec le ropeginterféron alfa-2b.

Études d'interaction d'autres interférons alfa pégylés

La co-administration d'interféron alfa-2a pégylé et de telbivudine chez des patients atteints de l'hépatite B a augmenté le risque de développer une neuropathie périphérique. Un traitement associant la telbivudine au ropeginterféron alfa-2b est contre-indiqué (voir rubrique Contre-indications). 

L'administration d'interféron alfa-2a pégylé, à la posologie de 180 microgrammes une fois par semaine, pendant 4 semaines, à des sujets sains de sexe masculin, n'a montré aucun effet sur les profils pharmacocinétiques de la méphénytoïne, de la dapsone, de la débrisoquine et du tolbutamide, semblant indiquer que l'interféron alfa-2a pégylé est sans effet sur l'activité métabolique in vivo des isoenzymes 3A4, 2C9, 2C19 et 2D6 du cytochrome P450. Dans la même étude, une augmentation de 25 % de l'aire sous la courbe (ASC) de la théophylline (substrat du CYP1A2) a été observée, démontrant que l'interféron alfa-2a pégylé est un inhibiteur de l'activité du CYP1A2.

La co-administration d'interféron alfa-2a pégylé n'a montré aucune interaction significative avec le tolbutamide (substrat du CYP2C9), le midazolam (substrat du CYP3A4), la dapsone (substrat Nacétyltransférase) et a entraîné une augmentation modeste de l'exposition à la caféine (substrat du CYP1A2) et à la désipramine (substrat du CYP2D6).

Par conséquent, la prudence s'impose en cas de co-administration du ropeginterféron alfa-2b avec des substrats du CYP1A2, notamment ceux ayant une marge thérapeutique étroite comme la théophylline ou la méthadone. De même, la prudence est recommandée avec les substrats du CYP2D6 (par exemple, vortioxétine, rispéridone) s'ils sont associés au ropeginterféron alfa-2b. Le ropeginterféron alfa-2b est susceptible d'inhiber l'activité du CYP1A2 et du CYP2D6 et peut donc augmenter les concentrations sanguines de ces médicaments.

Un ajustement posologique du ropeginterféron alfa-2b n'est normalement pas nécessaire en cas d'administration concomitante avec des produits métabolisés via CYP2C9/19, CYP3A4 ou par la Nacétyltransférase.

La prudence s'impose en cas d'association du ropeginterféron alfa-2b à d'autres agents potentiellement myélosuppresseurs/chimiothérapiques.

La prudence s'impose en cas d'administration concomitante de narcotiques, d'hypnotiques et de sédatifs avec le ropeginterféron alfa-2b.

Le traitement doit être instauré sous la supervision d'un médecin expérimenté dans la prise en charge de la maladie.

Posologie

Phase d'ajustement posologique

La dose est ajustée au cas par cas. La dose initiale recommandée est de 100 microgrammes (ou 50 microgrammes chez les patients suivant un autre traitement cytoréducteur). La dose doit être augmentée progressivement par incréments de 50 microgrammes toutes les deux semaines (en parallèle, l'autre traitement cytoréducteur doit être diminué graduellement comme il convient) jusqu'à stabilisation des paramètres hématologiques (hématocrite < 45 %, plaquettes < 400 × 10⁹/L et leucocytes < 10 × 10⁹/L). La dose unique maximale recommandée est une injection de

500 microgrammes toutes les deux semaines. Il peut être nécessaire de procéder à une phlébotomie comme traitement de sauvetage pour normaliser l'hyperviscosité sanguine.

Phase d'entretien

La dose ayant permis la stabilisation des paramètres hématologique doit être maintenue pendant au moins 1 an et demi à raison d'une administration toutes les deux semaines. Ensuite, la dose peut être adaptée et/ou l'intervalle d'administration allongé jusqu'à quatre semaines en fonction du patient.

Si des événements indésirables apparaissent pendant le traitement, la dose administrée doit être réduite ou le traitement interrompu provisoirement jusqu'à ce que les événements indésirables s'atténuent ; en outre, le traitement doit être repris avec une dose inférieure à celle ayant provoqué les événements indésirables.

Si une augmentation des paramètres hématologiques (hématocrite, plaquettes, leucocytes) est observée, il faut adapter au cas par cas la dose et/ou l'intervalle posologique.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une cirrhose compensée (c.à.d. Child-Pugh A), un autre médicament de la famille des interférons alfa pégylés (interféron alfa-2a pégylé) a démontré sa sécurité d'utilisation. Un ajustement posologique de ropeginterféron alfa-2b n'est pas nécessaire chez les patients adultes présentant une insuffisance hépatique légère.

L'utilisation de l'interféron alfa n'a pas été évaluée chez les patients présentant une cirrhose décompensée (c.à.d. Child-Pugh B ou C) et est contre-indiquée chez ces patients (voir rubrique Contre-indications).

Une élévation des enzymes hépatiques a été observée chez les patients traités par ropeginterféron alfa2b. Lorsque l'élévation des enzymes hépatiques est progressive et persistante, la dose doit être réduite. Si l'élévation reste progressive et cliniquement significative malgré l'abaissement de la dose ou si une décompensation hépatique est mise en évidence, le traitement doit être arrêté (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Insuffisance rénale

Le profil pharmacocinétique d'autres médicaments de la classe interféron alfa (interféron alfa-2a pégylé et interféron alfa-2b pégylé) a été évalué chez des patients atteints d'insuffisance rénale (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie du ropeginterféron alfa-2b chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale légère (DFG 60-89 ml/min) ou modérée (DFG 30-59 ml/min). Une réduction de 50 microgrammes de la dose initiale de ropeginterféron alfa-2b est recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (DFG 15-29 ml/min). Le ropeginterféron alfa-2b est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (DFG < 15 ml/min) (voir rubrique Contre-indications).

Patients âgés

Il n'est pas nécessaire de procéder à des ajustements de la dose recommandée de ropeginterféron alfa-2b lors de l'instauration du traitement chez des personnes âgées (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Patients obèses ou en sous-poids

Le profil pharmacocinétique du ropeginterféron alfa-2b n'a pas été établi chez les patients obèses ou en sous-poids. Aucune recommandation d'ajustement de la posologie du ropeginterféron alfa-2b ne peut être donnée à ces patients.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Besremi chez les enfants et les adolescents n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Race

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire en fonction de l'origine ethnique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Mode d'administration

Voie sous-cutanée. Ce médicament est destiné à un traitement à long terme et peut être administré par un médecin, un(e) infirmier/ère, un membre de la famille ou le patient après une formation à l'administration d'injections sous-cutanées avec le stylo prérempli. Il est impératif de suivre les instructions de la notice.

Le site d'injection recommandé est la zone de peau abdominale à plus de 5 cm de distance du nombril ou bien la cuisse. Le médicament ne doit pas être injecté dans une partie du corps où la peau est irritée, rouge, infectée ou présente des ecchymoses ou des cicatrices. Le stylo permet un ajustement des doses par incréments dans une plage comprise entre 50 et 250 microgrammes ou entre 50 et 500 microgrammes.

Durée de conservation :

Besremi 250 microgrammes/0,5 ml solution injectable en stylo prérempli

3 ans

Besremi 500 microgrammes/0,5 ml solution injectable en stylo prérempli

3 ans

Après la première utilisation

Le stylo prérempli peut être conservé pendant un maximum de 30 jours au réfrigérateur (2 °C - 8 °C) à condition que le stylo ait son capuchon et qu'il soit conservé à l'abri de la lumière dans son emballage extérieur. Le stylo prérempli peut être utilisé au maximum deux fois pendant cette période de 30 jours. Tout médicament restant dans le stylo prérempli après la seconde utilisation et/ou après 30 jours doit être éliminé.

Précautions particulières de conservation :

À conserver au réfrigérateur (2 °C - 8 °C).

Ne pas congeler.

Conserver le stylo prérempli à l'abri de la lumière, dans son emballage extérieur.

Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture, voir la rubrique Durée de conservation.

Sans objet.

Pendant le programme d'études cliniques, un cas accidentel de surdosage avec le ropeginterféron alfa-2b a été rapporté. Le patient a reçu une dose initiale 10 fois supérieure à celle recommandée et a développé pendant trois jours des symptômes pseudo-grippaux considérés comme non graves. Le rétablissement du patient a été complet après administration de paracétamol et l'interruption temporaire du traitement par ropeginterféron alfa-2b.

Il n'existe pas d'antidote du médicament. En cas de surdosage, une surveillance étroite du patient et un traitement symptomatique, si nécessaire, sont recommandés.

Classe pharmacothérapeutique : Immunostimulants, interférons, Code ATC : L03AB15

Le ropeginterféron alfa-2b est un interféron alfa-2b recombinant conjugué à un groupement méthoxy polyéthylène glycol (mPEG) à deux ramifications avec un degré de substitution de 1 mole de polymère/mole de protéine. La masse moléculaire moyenne est d'environ 60 kDa, le groupement PEG en composant environ 40 kDa.

Mécanisme d'action

L'interféron alfa appartient à la classe d'interférons de type I, lesquels déploient leurs effets cellulaires en se liant à un récepteur transmembranaire appelé récepteur à l'interféron alfa (IFNAR). La liaison à l'IFNAR déclenche une cascade de signalisation en aval via l'activation des kinases, en particulier la Janus kinase 1 (JAK1), la tyrosine kinase 2 (TYK2), les protéines de transduction de signaux et les protéines activatrices de la transcription (STAT). La translocation nucléaire des protéines STAT contrôle des programmes d'expression de gènes distincts et présente divers effets cellulaires. Il a été montré que l'interféron alfa a un effet inhibiteur sur la prolifération de cellules hématopoïétiques et sur les cellules progénitrices des fibroblastes de la moelle osseuse et un effet antagoniste sur l'action des facteurs de croissance et des autres cytokines qui jouent un rôle dans le développement de la myélofibrose. Ces actions peuvent être impliquées dans les effets thérapeutiques de l'interféron alfa sur la maladie de Vaquez.

Il a été par ailleurs démontré que l'interféron alfa est capable d'abaisser la charge allélique des allèles JAK2V617F mutés chez les patients atteints de maladie de Vaquez (une mutation V617F dans la kinase JAK2 est une marque caractéristique de la maladie de Vaquez, retrouvée chez environ 95 % des patients).

Efficacité et sécurité cliniques

Une étude ouverte, randomisée, de phase III (PROUD-PV) a évalué l'efficacité et la sécurité du ropeginterféron alfa-2b par rapport à l'hydroxycarbamide chez 254 patients adultes présentant une maladie de Vaquez (randomisation 1:1). Les patients ont été stratifiés en fonction de leur exposition antérieure à l'hydroxycarbamide, de leur âge à l'inclusion (≤ 60 ou > 60 ans) et de l'existence d'événements thromboemboliques antérieurs. Les caractéristiques de la population étudiée sont présentées au Tableau 2.

Tableau 2. Caractéristiques des patients à l'inclusion dans l'étude PROUD-PV.

*Valeurs = moyenne ± SD.

Les patients vierges de traitement par l'hydroxycarbamide (n = 160) ou ayant déjà été traités par l'hydroxycarbamide (n = 94) ont été randomisés pour recevoir du ropeginterféron alfa-2b ou de l'hydroxycarbamide. La dose a été augmentée progressivement en fonction de la réponse hématologique et de la tolérance au traitement (pour ropeginterféron alfa-2b, de 50 à 500 microgrammes administrés par voie sous-cutanée toutes les deux semaines). La posologie moyenne après 12 mois de traitement était de 382 (± 141) microgrammes pour le ropeginterféron alfa-2b.

La réponse hématologique (définie par hématocrite < 45 % sans phlébotomie [intervalle d'au moins

3 mois depuis la dernière phlébotomie), plaquettes < 400 × 10⁹/L et leucocytes < 10 × 10⁹/L] après 12 mois de traitement) était de 43,1 % [53 sur 123 patients] dans le bras du ropeginterféron alfa-2b après 12 mois de traitement.

Une étude d'extension, ouverte, de phase IIIb (CONTINUATION-PV) a recruté 169 patients adultes qui présentaient une maladie de Vaquez et avaient auparavant participé jusqu'à la fin à l'étude PROUD-PV, dans le but d'évaluer l'efficacité et la sécurité à long terme du ropeginterféron alfa-2b.

Quatre-vingt-quinze patients ont continué à recevoir du ropeginterféron alfa-2b (à raison de 50 à 500 microgrammes administrés par voie sous-cutanée toutes les deux, trois ou quatre semaines). Les posologies moyennes après 36 et 72 mois de traitement (12 mois de traitement pour l'étude PROUD-

PV et 24 et 60 mois de traitement pour l'étude d'extension) étaient, respectivement, de 363 (± 149) microgrammes et de 356 (± 144) microgrammes pour le ropeginterféron alfa-2b.

La réponse au traitement par ropeginterféron alfa-2b est présentée dans les Tableaux 3 et 4. Après 72 mois de traitement, la réponse de la maladie définie comme une réponse hématologique complète était de 54,5 % et 38,8 % des patients ont présenté une réponse hématologique complète avec une amélioration de la charge de morbidité.

Les patients ont montré une différence statistiquement significative de la charge des allèles JAK2V617F (16,6 %) et une variation du taux d'allèles JAK2V617F par rapport au taux initial (-25,4 %).

Tableau 3. Réponse de la maladie après 12 à 72 mois de traitement par ropeginterféron alfa-2b.

* À 12, 24, 36 et 72 mois respectivement, 0, 7, 12 et 25 patients ont été considérés comme non-répondeurs en raison de leur sortie de l'étude pour quelque raison que ce soit.

^a  définie par un hématocrite < 45 % sans phlébotomie (intervalle d'au moins 3 mois depuis la dernière phlébotomie), un nombre de plaquettes < 400 × 10⁹/L et un nombre de leucocytes < 10 × 10⁹/L ; les patients ayant arrêté leur traitement ont été considérés comme des non-répondeurs.

^b  définie comme l'amélioration des signes (splénomégalie cliniquement significative) et des symptômes (troubles microvasculaires, prurit, céphalées) associés à la maladie ; les patients ayant arrêté leur traitement ont été considérés comme des non-répondeurs.

Tableau 4. Charge des allèles JAK2V617F (%) en valeurs absolues et variation de leur taux par rapport au taux initial dans l'étude d'extension CONTINUATION-PV.

¹12 mois de traitement (durée de l'étude PROUD-PV et traitement d'une durée de 12 mois dans l'étude d'extension).

²12 mois de traitement de l'étude PROUD-PV et traitement d'une durée de 24 mois dans l'étude d'extension. ³12 mois de traitement de l'étude PROUD-PV et traitement d'une durée de 60 mois dans l'étude d'extension.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Besremi dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique en ce qui concerne le traitement de la maladie de Vaquez (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Absorption

L'absorption de ropeginterféron alfa-2b est prolongée chez les patients et les pics de concentrations sériques sont atteints après 3 à 6 jours.

La biodisponibilité absolue du ropeginterféron alfa-2b administré par voie sous-cutanée n'a pas été étudiée chez l'homme. Par conséquent, il n'a pas été possible de procéder à une estimation valide de la biodisponibilité absolue. D'après les données d'étude chez le singe, elle est à 80 %, similaire à celle observée pour l'interféron alfa-2a pégylé.

Distribution

Le ropeginterféron alfa-2b se retrouve principalement dans la circulation sanguine et dans les liquides extracellulaires, comme le montre le volume de distribution à l'état d'équilibre (V_d) compris entre 6,6 et 17 litres chez les patients après administration sous-cutanée (doses de 50 à 450 microgrammes). La C_max moyenne allait de 2,4 ng/ml (avec une dose de 50 à 80 microgrammes) à 49 ng/ml (avec une dose de 450 microgrammes) et l'ASC_0-t allait de 28,5 ng.h/ml (avec une dose de 50 à 80 microgrammes) à 552,6 ng.h/ml (avec une dose de 450 microgrammes) chez les patients ayant reçu des doses multiples par voie sous-cutanée. Une variabilité inter-sujets a été observée avec 25 % et 35 % pour l'ASC et C_max, respectivement, chez des volontaires sains.

Chez les patients qui ont reçu le ropeginterferon alfa-2b à un intervalle de 2 semaines (400 à

500 microgrammes, groupe PK 1) ou à un intervalle de 4 semaines (100 à 500 microgrammes [moyenne de 350], groupe PK 2) à l'état d'équilibre, la V_dss moyenne était de 10,7 L dans les groupes PK 1 et 18,3 L dans le groupe PK 2. Dans le Groupe PK 1, la C_{max ss} était de 28,26 ng/mL, l'AUC_{tau ss} était de 7 504,0 ng*h/mL et le C_min était de 14,52 ng/mL. Dans le groupe PK 2, le C_{max ss} moyen était de 18,82 ng/mL, l'AUC_{tau ss} était de 6021,3 ng*h/mL et le C_min était de 2,10 ng/mL.

D'après les études de bilan massique, de distribution tissulaire et d'autoradiographie du corps entier réalisées chez le rat, il a été démontré qu'un autre médicament similaire de la classe interféron alfa (le peginterféron alfa-2a) se distribue dans le foie, les reins et la moelle osseuse en plus de sa forte concentration dans le sang.

Biotransformation

Le métabolisme du ropeginterféron alfa-2b n'est pas entièrement caractérisé. La fixation de l'interféron alfa-2b à un groupement polyéthylène glycol ramifié de poids moléculaire élevé (40 kDa) est considérée comme la raison principale des différences d'élimination comparées aux interférons non pégylés. Des études réalisées chez le rat avec un médicament similaire de la classe interféron alfa (le peginterféron alfa-2a) ont montré une élimination principale via le métabolisme hépatique. La même voie d'élimination est considérée pour le ropeginterféron alfa-2b.

Des études d'interaction pharmacocinétique chez l'homme portant sur l'interféron alfa-2a pégylé ont indiqué un effet inhibiteur modéré sur les substrats métabolisés par CYP1A2 et CYP2D6 (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Élimination

L'élimination du ropeginterféron alfa-2b n'est pas entièrement caractérisée. Des études réalisées avec un médicament similaire de la classe interféron alfa (le peginterféron alfa-2a) ont indiqué que le rein est un organe majeur pour l'excrétion de produits métaboliques radiomarqués (étude chez le rat) et que la clairance systémique de l'interféron alfa-2a pégylé chez l'homme est environ 100 fois inférieure à celle de l'interféron alfa-2a natif, non pégylé.

Après l'administration sous-cutanée de plusieurs doses (de 50 à 500 microgrammes), la demi-vie terminale du ropeginterféron alfa-2b est d'environ 6 à 10 jours et la clairance du ropeginterféron alfa-2b est comprise entre 0,023 et 0,066 l/h.

On ne connaît pas le rôle des protéines de transport dans l'absorption, la distribution et l'élimination du ropeginterféron alfa-2b.

Linéarité/non-linéarité

Sur une plage de doses comprises entre 24 et 270 microgrammes, l'augmentation de la C_max du ropeginterféron alfa-2b était proportionnelle à la dose au cours d'une étude pharmacocinétique chez des sujets sains. L'exposition augmentait plus rapidement que la dose. Les variabilités interindividuelles pour le ropeginterféron alfa-2b étaient de 35 % (C_max) et de 25 % (ASC).

Insuffisance hépatique

Une exposition et un profil pharmacocinétique comparables ont été rapportés pour un autre médicament de la classe interféron alfa (interféron alfa-2a pégylé) chez des patients atteints de cirrhose (Child-Pugh A) ou non. Les données pharmacocinétiques n'ont pas été évaluées chez les patients présentant une insuffisance hépatique plus sévère.

Insuffisance rénale

Le profil pharmacocinétique des patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère et des patients au stade d'insuffisance rénale terminale (IRT) n'a été évalué que pour des médicaments de la classe interféron alfa pégylé.

Les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère qui ont reçu 180 microgrammes d'interféron alfa-2a pégylé une fois par semaine ont montré respectivement un niveau d'exposition plasmatique comparable ou supérieur de 60 % par rapport à des patients ayant une fonction rénale normale.

Chez 13 patients atteints d'insuffisance rénale terminale nécessitant une hémodialyse chronique, l'administration de 135 microgrammes d'interféron alfa-2a pégylé une fois par semaine a permis de réduire l'exposition au médicament de 34 % par rapport à des sujets ayant une fonction rénale normale.

Chez les patients insuffisants rénaux recevant une dose unique de 1,0 microgrammes/kg d'interféron alfa-2b pégylé, la C_max, l'ASC et la demi-vie étaient plus fortement corrélés au degré d'insuffisance rénale. À la suite d'une administration répétée de l'interféron alfa-2b pégylé (1,0 microgramme/kg/semaine par voie sous-cutanée pendant quatre semaines), la clairance de l'interféron alfa-2b pégylé a été réduite en moyenne de 17 % et 44 % respectivement chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère par rapport à des sujets ayant une fonction rénale normale. Les données relatives à une dose unique ont montré une clairance similaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère qu'ils soient hémodialysés ou non.

Patients âgés

Les données pharmacocinétiques actuellement disponibles sur l'utilisation du ropeginterféron alfa-2b chez les personnes âgées sont limitées. En se basant sur les résultats des études PROUD-PV et CONTINUATION-PV sur l'exposition au médicament, la réponse pharmacodynamique et la tolérance, un ajustement posologique du ropeginterféron alfa-2b n'est pas considéré comme nécessaire chez les patients âgés.

Patients obèses ou en sous-poids

Le profil pharmacocinétique du ropeginterféron alfa-2b n'a pas été déterminé chez les patients obèses ou en sous-poids

Race

L'origine ethnique n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du ropeginterféron alfa-2b d'après une analyse des données pharmacocinétiques disponibles incluant des patients caucasiens, japonais et chinois.

Besremi a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients qui éprouvent des étourdissements, une somnolence ou des hallucinations (voir rubrique Effets indésirables) pendant le traitement par Besremi doivent éviter de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée et génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Le ropeginterféron alfa-2b n'a pas fait l'objet d'études sur la reproduction et le développement. Il a été démontré que l'interféron alfa avait un effet abortif chez les primates, le ropeginterféron alfa-2b est donc susceptible d'avoir un effet similaire. Les effets sur la fertilité n'ont pas été évalués.

On ne sait pas si la substance active du médicament est excrétée dans le lait maternel des animaux utilisés pour les études ou dans le lait maternel humain (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

Avant utilisation, le stylo prérempli doit être sorti du réfrigérateur 15 minutes à l'avance pour être porté à température ambiante (15 °C - 25 °C).

Puisque Besremi est une solution, une remise en suspension avant utilisation est inutile. Inspecter la solution avant d'utiliser le stylo. Celui-ci ne doit être utilisé que si la solution est d'un aspect limpide, incolore à jaune pâle, sans particules visibles.

Il est impératif de vérifier l'étiquette du stylo prérempli avant chaque injection pour éviter les erreurs de dosage entre Besremi 250 microgrammes/0,5 ml solution injectable ou Besremi

500 microgrammes/0,5 ml solution injectable. Le stylo prérempli dosé à 250 microgrammes/0,5 ml présente un bouton-poussoir gris. Le stylo prérempli dosé à 500 microgrammes/0,5 ml présente un bouton-poussoir bleu.

Une aiguille stérile neuve, fournie avec le stylo prérempli, doit être placée avec précaution sur le stylo prérempli avant chaque injection. Les aiguilles doivent être mises dans un conteneur spécial pour objets tranchants immédiatement après leur utilisation.

Lorsque le stylo prérempli est utilisé pour la première fois, il faut le préparer pour l'injection en tournant la molette de dosage jusqu'à ce qu'une icône représentant une « goutte » apparaisse dans la fenêtre de dosage. Tout en tenant le stylo prérempli avec l'aiguille dirigée vers le haut, tapoter doucement sur le stylo prérempli avec les doigts afin de faire remonter les bulles d'air éventuelles vers l'aiguille. Appuyer ensuite sur le poussoir jusqu'à ce que la fenêtre de dosage affiche « 0 ». Il peut être nécessaire d'appuyer jusqu'à six fois. L'apparition d'une goutte de liquide sur la pointe de l'aiguille signifie que le stylo prérempli et l'aiguille fonctionnent correctement.

La dose peut être sélectionnée en tournant la molette de dosage. S'il est impossible de régler le stylo sur une certaine dose, il se peut qu'il contienne une quantité insuffisante de médicament et il faut alors utiliser un stylo neuf.

L'aiguille doit être insérée dans la peau. Il est nécessaire d'appuyer à fond sur le poussoir et de le maintenir enfoncé pendant au moins 10 secondes avant de retirer l'aiguille.

Afin d'empêcher toute transmission possible de maladie ou toute contamination, l'utilisation du stylo prérempli Besremi doit être strictement réservée à un seul patient, même si l'aiguille est changée. Le stylo prérempli ne doit pas être utilisé plus de deux fois et doit être éliminé dans les 30 jours suivant sa première utilisation, quelle que soit la quantité de médicament restant dans le stylo prérempli.

Ne jamais réutiliser les stylos vides et les jeter dans un conteneur spécial pour objets tranchants comme il convient.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Solution injectable en stylo prérempli (injection).

Solution limpide, incolore à jaune pâle.

Besremi 250 microgrammes/0,5 ml solution injectable en stylo prérempli

Le stylo prérempli est en polypropylène blanc, dispose d'un bouton-poussoir gris et l'indication de la concentration « 250 mcg/0,5 ml » est en surbrillance grise sur l'étiquette. Il délivre des doses de 50 microgrammes à 250 microgrammes. Chaque clic et chaque point dans la fenêtre de dosage représente 5 microgrammes. Chaque autre clic et point est en outre étiqueté avec le nombre de microgrammes (c'est à dire en étapes de 10 microgrammes)

Besremi 250 microgrammes/0,5 ml solution injectable en stylo prérempli est disponible en deux présentations :

• emballages contenant 1 stylo prérempli et 2 aiguilles, - emballages contenant 3 stylos préremplis et 6 aiguilles.

Besremi 500 microgrammes/0,5 ml solution injectable en stylo prérempli

Le stylo prérempli est en polypropylène blanc, dispose d'un bouton-poussoir bleu et l'indication de la concentration « 500 microgrammes /0,5 ml » est en surbrillance bleue sur l'étiquette. Il délivre des doses de 50 microgrammes, 100 microgrammes, 150 microgrammes, 200 microgrammes,

250 microgrammes, 300 microgrammes, 350 microgrammes, 400 microgrammes, 450 microgrammes et 500 microgrammes.

Chaque emballage de Besremi 500 microgrammes/0,5 ml solution injectable pour stylo prérempli contient :

• 1 stylo prérempli et 2 aiguilles.

Chaque stylo prérempli contient une cartouche (en verre incolore de type 1) avec un poussoir gris (bromobutyle) et un opercule serti (aluminium) avec un bouchon (bromobutyle). La cartouche est scellée dans un injecteur de stylo. Chaque cartouche contient 0,5 ml de solution.

Besremi 250 microgrammes/0,5 ml solution injectable en stylo prérempli

Chaque stylo prérempli de 0,5 ml de solution contient 250 microgrammes de ropeginterféron alfa-2b exprimés en protéine, ce qui correspond à 500 microgrammes/ml.

Besremi 500 microgrammes/0,5 ml solution injectable en stylo prérempli

Chaque stylo prérempli de 0,5 ml de solution contient 500 microgrammes de ropeginterféron alfa-2b exprimés en protéine, ce qui correspond à 1 000 microgrammes/ml.

Le dosage indique la quantité de la fraction interféron alfa-2b du ropeginterféron alfa-2b sans tenir compte de la pégylation.

Le ropeginterféron alfa-2b est un conjugué covalent de la protéine interféron alfa-2b, produite dans les cellules Escherichia coli par la technologie de l'ADN recombinant, avec un groupement méthoxy polyéthylène glycol (mPEG).

Il convient de ne pas comparer l'activité de ce médicament à celle d'autres protéines pégylées ou non pégylées de la même classe thérapeutique (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Excipient à effet notoire

Chaque stylo prérempli contient 10 mg d'alcool benzylique et 0,05 mg de polysorbate 80 par ml.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Chlorure de sodium

Acétate de sodium, anhydre

Acide acétique, glacial

Alcool benzylique

Polysorbate 80

Eau pour préparations injectables