UZPRUVO 90 mg, solution injectable en seringue préremplie, boîte de 1 seringue préremplie de 1 mL

Psoriasis en plaques

Uzpruvo est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère chez l'adulte qui n'a pas répondu, ou qui présente une contre-indication, ou qui est intolérant aux autres traitements systémiques dont la ciclosporine, le méthotrexate (MTX) ou la puvathérapie (psoralène et UVA) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Psoriasis en plaques de la population pédiatrique

Uzpruvo est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère chez l'enfant et l'adolescent âgé de 6 ans et plus, en cas de réponse insuffisante ou d'intolérance aux autres traitements systémiques ou aux photothérapies (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Rhumatisme psoriasique (RP)

Uzpruvo, seul ou en association avec le méthotrexate (MTX), est indiqué dans le traitement du rhumatisme psoriasique actif chez l'adulte lorsque la réponse à un précédent traitement de fond antirhumatismal non-biologique (DMARD) a été inadéquate (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Maladie de Crohn

Uzpruvo est indiqué dans le traitement de la maladie de Crohn modérément à sévèrement active chez les patients adultes présentant une réponse insuffisante, une perte de réponse ou une intolérance à un traitement conventionnel ou par anti-TNFα, ou qui présentent une contre-indication médicale à ces traitements.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Infection active et cliniquement importante (par exemple, tuberculose active ; voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom de marque et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Infections

L'ustékinumab peut potentiellement augmenter le risque d'infections et réactiver des infections latentes. Lors des études cliniques et dans une étude observationnelle après la mise sur le marché chez des patients atteints de psoriasis, de graves infections bactériennes, fongiques et virales ont été observées chez des patients recevant l'ustékinumab (voir rubrique Effets indésirables).

Des infections opportunistes, notamment une réactivation de la tuberculose, d'autres infections bactériennes opportunistes (dont infection mycobactérienne atypique, méningite à Listeria, pneumonie à Legionella, et nocardiose), des infections fongiques opportunistes, des infections virales opportunistes (dont encéphalite causée par Herpes simplex 2), et des infections parasitaires (dont toxoplasmose oculaire) ont été rapportées chez les patients traités par ustékinumab.

Des précautions doivent être prises lorsque l'utilisation d'Uzpruvo est envisagée chez les patients présentant une infection chronique ou des antécédents d'infections récurrentes (voir rubrique Contre-indications).

Avant d'instaurer le traitement par Uzpruvo, les patients doivent être examinés pour dépister une infection tuberculeuse. Uzpruvo ne doit pas être administré à des patients présentant une tuberculose active (voir rubrique Contre-indications). Le traitement d'une tuberculose latente doit être instauré avant l'administration d'Uzpruvo. Un traitement anti-tuberculeux doit également être envisagé avant l'instauration d'Uzpruvo chez les patients présentant des antécédents de tuberculose latente ou active pour lesquels le suivi d'un traitement adapté ne peut être confirmé. Les patients recevant Uzpruvo doivent être étroitement surveillés pour dépister les signes et symptômes de tuberculose active pendant et après le traitement.

Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin en cas de survenue de signes ou symptômes évocateurs d'une infection. Si un patient développe une infection grave, le patient devra être étroitement surveillé et Uzpruvo ne devra pas être administré avant la guérison de l'infection.

Tumeurs malignes

Les immunosuppresseurs comme l'ustékinumab sont susceptibles d'augmenter le risque de tumeur maligne. Certains patients ayant reçu l'ustékinumab au cours d'études cliniques et des patients atteints de psoriasis dans une étude observationnelle après la mise sur le marché ont développé des tumeurs malignes cutanées et non-cutanées (voir rubrique Effets indésirables). Le risque de tumeur maligne peut être majoré chez les patients atteints de psoriasis ayant été traités avec d'autres médicaments biologiques au cours de leur maladie.

Aucune étude n'a été menée chez des patients présentant des antécédents de tumeurs malignes ou chez des patients ayant poursuivi leur traitement alors qu'ils avaient développé une tumeur maligne sous ustékinumab. Par conséquent, des précautions doivent être prises lorsqu'un traitement par Uzpruvo chez ces patients est envisagé.

Tous les patients doivent être surveillés pour détecter l'apparition d'un cancer de la peau, en particulier ceux âgés de plus de 60 ans, ceux présentant des antécédents médicaux de traitements prolongés par immunosuppresseurs ou ceux présentant des antécédents de traitement par puvathérapie (voir rubrique Effets indésirables).

Réactions d'hypersensibilité systémique et respiratoire

Systémique

Des réactions d'hypersensibilité graves ont été rapportées depuis lamise sur le marché du produit, dans certains cas plusieurs jours après le traitement. Des anaphylaxies et angiœdèmes sont survenus. En cas de survenue d'une réaction anaphylactique ou d'une autre réaction d'hypersensibilité grave, un traitement approprié doit être instauré et l'administration d'Uzpruvo doit être interrompue (voir rubrique Effets indésirables).

Respiratoire

Des cas d'alvéolite allergique, de pneumopathie à éosinophiles et de pneumopathie organisée non infectieuse ont été rapportés depuis la mise sur le marché de l'ustékinumab. Les symptômes cliniques comprenaient toux, dyspnée, infiltrats interstitiels après une à trois administrations. Les complications graves incluaient insuffisance respiratoire et prolongation d'hospitalisation. Une amélioration a été rapportée après l'arrêt de l'ustékinumab ainsi que dans certains cas après l'administration de corticoïdes. Si l'infection a été exclue et le diagnostic confirmé, l'administration de l'ustékinumab doit être interrompue et un traitement approprié doit être instauré (voir rubrique Effets indésirables).

Événements cardiovasculaires

Des événements cardiovasculaires, dont infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral, ont été observés chez des patients atteints de psoriasis exposés à l'ustékinumab dans une étude observationnelle après la mise sur le marché. Les facteurs de risque de maladie cardiovasculaire doivent être régulièrement évalués au cours du traitement par ustékinumab.

Vaccinations

Il est recommandé que les vaccins vivants viraux ou bactériens (tels que Bacille de Calmette-Guérin [BCG]) ne soient pas administrés de manière concomitante avec Uzpruvo. Aucune étude spécifique n'a été menée chez des patients ayant récemment reçu un traitement par un vaccin vivant viral ou bactérien. Aucune donnée n'est disponible sur la transmission secondaire d'infection par des vaccins vivants chez les patients recevant l'ustékinumab. Avant toute vaccination avec un vaccin vivant viral ou bactérien, le traitement par Uzpruvo doit être interrompu au moins 15 semaines avant la vaccination et peut être repris au moins 2 semaines après celle-ci. Les prescripteurs doivent consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit des vaccins spécifiques pour toute information supplémentaire ou recommandations sur l'utilisation concomitante d'agents immunosuppresseurs après vaccination.

L'administration de vaccins vivants (tels que le vaccin BCG) aux nourrissons exposés à l'ustékinumab in utero n'est pas recommandée au cours des douze mois suivant la naissance ou jusqu'à ce que les taux sériques d'ustékinumab soient indétectables chez le nourrisson (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Fertilité, grossesse et allaitement). En cas de bénéfice clinique manifeste pour le nourrisson, l'administration d'un vaccin vivant peut être envisagée de manière plus précoce si les taux sériques d'ustékinumab chez le nourrisson sont indétectables.

Des vaccins inactivés ou non vivants peuvent être administrés de façon concomitante à des patients recevant Uzpruvo.

Le traitement au long cours par Uzpruvo ne réprime pas la réponse immunitaire humorale aux vaccins pneumococcique polysaccharidique et anti-tétanique (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Traitement immunosuppresseur concomitant

Dans les études sur le psoriasis, la sécurité et l'efficacité de l'ustékinumab en association avec des immunosuppresseurs, y compris des traitements biologiques, ou de la photothérapie n'ont pas été évaluées. Dans les études sur le rhumatisme psoriasique, il n'est pas apparu que l'utilisation concomitante de MTX avait une influence sur la sécurité ou l'efficacité de l'ustékinumab. Dans les études sur la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique, l'utilisation concomitante d'agents immunosuppresseurs ou de corticoïdes n'a pas semblé avoir une influence sur la sécurité ou l'efficacité de l'ustékinumab. Des précautions doivent être prises avant l'utilisation concomitante d'autres immunosuppresseurs avec Uzpruvo ou lors du relais après d'autres immunosuppresseurs biologiques (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Immunothérapie

L'ustékinumab n'a pas été évalué chez des patients ayant bénéficié d'une immunothérapie allergénique. On ne sait pas si Uzpruvo peut interférer avec une immunothérapie allergénique.

Affections graves de la peau

Chez les patients atteints de psoriasis, une érythrodermie a été rapportée à la suite d'un traitement par ustékinumab (voir rubrique Effets indésirables). Dans le cadre de l'évolution naturelle de leur maladie, les patients atteints de psoriasis en plaques peuvent développer un psoriasis érythrodermique avec des symptômes pouvant être cliniquement indifférenciables d'une érythrodermie. Dans le cadre du suivi des patients atteints de psoriasis, les médecins doivent être vigilants en cas de symptômes de psoriasis érythrodermique ou d'érythrodermie. Si ces symptômes apparaissent, un traitement approprié doit être instauré. Uzpruvo doit être arrêté en cas de suspicion de réaction médicamenteuse.

Affections liées au lupus

Des cas d'affections liées au lupus ont été rapportés chez des patients traités par ustékinumab, notamment un lupus érythémateux cutané et un syndrome de type lupus. Si des lésions apparaissent, en particulier sur des zones de peau exposées au soleil ou si elles sont accompagnées d'arthralgies, le patient doit immédiatement consulter un médecin. Si le diagnostic d'une affection liée au lupus est confirmé, l'ustékinumab doit être arrêté et un traitement approprié instauré.

Populations particulières

Personnes âgées (≥ 65 ans)

Chez les patients âgés de 65 ans et plus ayant reçu l'ustékinumab, aucune différence globale concernant l'efficacité et la sécurité n'a été observée en comparaison avec les sujets plus jeunes dans le cadre d'études cliniques dans les indications approuvées ; cependant, le nombre de patients âgés de 65 ans et plus n'est pas suffisant pour déterminer s'ils répondent différemment des patients plus jeunes. De façon générale, en raison d'une incidence plus élevée d'infections dans la population âgée, la prudence est de mise pendant le traitement des personnes âgées.

Polysorbates

Uzpruvo 45 mg solution injectable en seringue préremplie

Ce médicament contient 0,02 mg de polysorbate 80 dans chaque seringue préremplie, ce qui équivaut à 0,04 mg/mL. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques.

Uzpruvo 90 mg solution injectable en seringue préremplie

Ce médicament contient 0,04 mg de polysorbate 80 dans chaque seringue préremplie, ce qui équivaut à 0,04 mg/mL. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques.

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents (> 5 %) dans les phases contrôlées des études cliniques sur le psoriasis, le rhumatisme psoriasique, la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique chez l'adulte avec l'ustékinumab étaient des rhinopharyngites et des céphalées. La plupart ont été considérés comme étant légers et n'ont pas nécessité d'interruption du traitement à l'étude. Les effets indésirables les plus graves rapportés avec l'ustékinumab sont des réactions d'hypersensibilité graves incluant l'anaphylaxie (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Le profil de sécurité global était similaire pour les patients atteints de psoriasis, de rhumatisme psoriasique, de la maladie de Crohn et de rectocolite hémorragique.

Tableau listant les effets indésirables

Les données de sécurité décrites ci-dessous reflètent l'exposition de sujets adultes à l'ustékinumab dans 14 études de phase II et de phase III menées chez 6 709 patients (4 135 atteints de psoriasis et/ou de rhumatisme psoriasique, 1 749 patients atteints de la maladie de Crohn et 825 patients atteints de rectocolite hémorragique). Cela inclut l'exposition à l'ustékinumab dans les phases contrôlées et non contrôlées des études cliniques pendant au moins 6 mois ou 1 an (respectivement 4 577 et 3 253 patients atteints de psoriasis, de rhumatisme psoriasique, de la maladie de Crohn ou de rectocolite hémorragique) et l'exposition pendant au moins 4 ou 5 ans (respectivement 1 482 et 838 patients atteints de psoriasis).

Le tableau 2 fournit une liste des effets indésirables observés chez des adultes dans les études cliniques sur le psoriasis, le rhumatisme psoriasique, la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique, ainsi que les effets indésirables rapportés depuis la mise sur le marché du produit. Les effets indésirables sont classés par classe de systèmes d'organes et par fréquence, en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés selon un ordre décroissant de gravité.

Tableau 2 Liste des effets indésirables

* Voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi, Réactions d'hypersensibilité systémique et respiratoire.

Description de certains effets indésirables

Infections

Dans les études contrôlées contre placebo chez des patients atteints de psoriasis, de rhumatisme psoriasique, de la maladie de Crohn et de rectocolite hémorragique, le taux d'infections ou infections graves a été similaire entre le groupe de patients traités par l'ustékinumab et celui recevant le placebo. Au cours de la période contrôlée contre placebo de ces études cliniques, le taux d'infections a été de 1,36 par patient-année dans le groupe de patients traités par ustékinumab et de 1,34 dans le groupe de patients recevant le placebo. Des infections graves sont survenues au taux de 0,03 par patient-année de suivi chez les patients traités par ustékinumab (30 infections graves pour 930 patient-années de suivi) et de 0,03 chez les patients recevant le placebo (15 infections graves pour 434 patient-années de suivi) (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Dans les phases contrôlées et non-contrôlées des études cliniques sur le psoriasis, le rhumatisme psoriasique, la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique, représentant 11 581 patient-années d'exposition chez 6 709 patients, le suivi médian était de 1,0 année ; 1,1 année pour les études sur les maladies psoriasiques, 0,6 année pour les études sur la maladie de Crohn et 1,0 année pour les études sur la rectocolite hémorragique. Concernant les patients traités par l'ustékinumab, le taux des infections a été de 0,91 par patient-année de suivi et le taux des infections graves de 0,02 par patientannée (199 infections graves pour 11 581 patient-années de suivi), les infections graves rapportées incluaient pneumonie, abcès anal, cellulite, diverticulite, gastro-entérite et infections virales.

Dans les études cliniques, les patients atteints d'une tuberculose latente traités simultanément avec de l'isoniazide n'ont pas développé de tuberculose.

Tumeurs malignes

Dans les phases contrôlées contre placebo des études cliniques dans le psoriasis, le rhumatisme psoriasique, la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique, l'incidence des tumeurs malignes à l'exception des cancers de la peau non-mélanome a été de 0,11 pour 100 patient-années chez les patients traités par ustékinumab (1 patient pour 929 patient-années de suivi) par rapport à 0,23 chez les patients recevant le placebo (1 patient pour 434 patient-années de suivi). L'incidence des cancers de la peau non-mélanome a été de 0,43 pour 100 patient-années de suivi chez les patients traités par ustékinumab (4 patients pour 929 patient-années de suivi) par rapport à 0,46 chez les patients recevant le placebo (2 patients pour 433 patient-années de suivi).

Dans les phases contrôlées et non-contrôlées des études cliniques dans le psoriasis, le rhumatisme psoriasique, la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique, représentant 11 561 patient-années d'exposition chez 6 709 patients, le suivi médian était de 1,0 année ; 1,1 année pour les études dans les maladies psoriasiques, 0,6 année pour les études dans la maladie de Crohn et 1,0 année pour les études dans la rectocolite hémorragique. Des tumeurs malignes, excluant les cancers de la peau nonmélanome ont été rapportées chez 62 patients sur 11 561 patient-années de suivi (incidence de 0,54 pour 100 patient-années de suivi pour les patients traités par ustékinumab). L'incidence des tumeurs malignes rapportées chez les patients traités par ustékinumab était comparable à l'incidence attendue dans la population générale (ratio standardisé d'incidence = 0,93 [intervalle de confiance à 95 % : 0,71 ; 1,20], ajusté à l'âge, au sexe et à l'ethnie). Les tumeurs malignes les plus fréquemment rapportées, autre que le cancer de la peau non-mélanome, étaient le cancer de la prostate, le cancer colorectal, le mélanome et le cancer du sein. L'incidence des cancers de la peau non-mélanome était de 0,49 pour 100 patient-années de suivi chez les patients traités par ustékinumab (56 patients sur 11 545 patient-années de suivi). Le ratio de patients atteints de cancer de la peau basocellulaire versus spinocellulaire (3:1) est comparable au ratio attendu dans la population générale (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Réactions d'hypersensibilité

Au cours des périodes contrôlées des études cliniques de l'ustékinumab sur le psoriasis et le rhumatisme psoriasique, des rashs et des urticaires ont chacun été observés chez < 1 % des patients (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

Patients pédiatriques de 6 ans et plus atteints de psoriasis en plaques

La sécurité de l'ustékinumab a été étudiée dans deux études de phase III portant sur des patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère. La première étude portait sur 110 patients âgés de 12 à 17 ans traités sur une durée allant jusqu'à 60 semaines et la seconde étude portait sur 44 patients âgés de 6 à 11 ans traités sur une durée allant jusqu'à 56 semaines. En général, les événements indésirables rapportés dans ces deux études avec des données de sécurité allant jusqu'à 1 an étaient similaires à ceux observés dans les précédentes études menées chez des patients adultes atteints de psoriasis en plaques.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

AVANT instauration du traitement :
- Effectuer un dépistage de la tuberculose.
SURVEILLANCE du traitement :
- Signes et les symptômes d'une tuberculose active pendant et après le traitement.
- Cutanée pour éviter l'apparition d'un cancer cutané non-mélanome.
- EVALUER régulièrement les facteurs de risques de maladie cardiovasculaire.

INFORMER IMMEDIATEMENT LE MEDECIN en cas de :
- Eruption cutanée rouge, en relief, squameuse, comportant parfois une bordure plus foncée, sur les zones de peau exposées au soleil ou associée à des douleurs articulaires.
- Douleurs thoraciques, faiblesse ou sensations anormales d'un côté du corps, affaissement du visage ou  anomalies de la parole ou de la vue.
- Signes d'une réaction allergique tels que difficultés à respirer ou à avaler, baisse de la tension artérielle, ce qui peut provoquer des sensations vertigineuses ou une sensation d'évanouissement, gonflement de la face, des lèvres, de la bouche ou de la gorge, éruptions cutanées et urticaire.
- Signes d'infection tels que : fièvre, symptômes pseudo-grippaux, sueurs nocturnes, perte de poids, sensation de fatigue ou d'essoufflement, toux qui ne passe pas, peau chaude, rouge et douloureuse, ou une éruption cutanée douloureuse avec des cloques, sensation de brûlure pendant la miction, diarrhées, troubles visuels ou perte de la vue, maux de tête, raideur de la nuque, sensibilité à la lumière, nausées ou confusion.
- Signes de desquamation de la peau (augmentation de la rougeur et de la desquamation de la peau sur une surface corporelle plus étendue).
FEMME EN AGE DE PROCREER : utiliser une contraception appropriée pendant le traitement et pendant minimum 15 semaines après l'arrêt du traitement.
INTERROMPRE l'allaitement pendant le traitement et jusqu'à 15 semaines après l'arrêt du traitement.
ADMINISTRATION : ne pas faire l'injection sur une zone de peau lésée par le psoriasis.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement et pendant au moins les 15 semaines après l'arrêt du traitement.

Grossesse

Les données, recueillies de manière prospective après exposition à ustékinumab, issues d'un nombre modéré de grossesses avec une évolution connue, incluant plus de 450 grossesses exposées au cours du premier trimestre, n'indiquent pas de risque accru de malformations congénitales majeures chez le nouveau-né.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire/fœtal, la parturition ou le développement post-natal (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Cependant, l'expérience clinique disponible est limitée. Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation d'Uzpruvo pendant la grossesse.

L'ustékinumab traverse la barrière placentaire et il a été détecté dans le sérum de nourrissons nés de patientes traitées par ustékinumab au cours de la grossesse. L'impact clinique en est inconnu, toutefois, le risque d'infection des nourrissons exposés à l'ustékinumab in utero peut être augmenté après la naissance.

L'administration de vaccins vivants (tels que le vaccin BCG) aux nourrissons exposés à l'ustékinumab in utero n'est pas recommandée au cours des douze mois suivant la naissance ou jusqu'à ce que les taux sériques d'ustékinumab soient indétectables chez le nourrisson (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). En cas de bénéfice clinique manifeste pour le nourrisson, l'administration d'un vaccin vivant peut être envisagée de manière plus précoce si les taux sériques d'ustékinumab chez le nourrisson sont indétectables.

Allaitement

Les données issues de la littérature sont limitées et suggèrent que l'ustékinumab est excrété en très faible quantité dans le lait maternel humain. On ne sait pas si l'ustékinumab passe dans la circulation systémique après ingestion. En raison du risque potentiel d'effets indésirables de l'ustékinumab chez les nourrissons allaités, l'arrêt de l'allaitement pendant le traitement et pendant les 15 semaines qui suivent l'arrêt du traitement par Uzpruvo doit être évalué, en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et de celui du traitement par Uzpruvo pour la femme.

Fertilité

L'effet de l'ustékinumab sur la fertilité humaine n'a pas été évalué (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés de manière concomitante avec Uzpruvo (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

L'administration de vaccins vivants (tels que le vaccin BCG) aux nourrissons exposés à l'ustékinumab in utero n'est pas recommandée au cours des douze mois suivant la naissance ou jusqu'à ce que les taux sériques d'ustékinumab soient indétectables chez le nourrisson (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Fertilité, grossesse et allaitement). En cas de bénéfice clinique manifeste pour le nourrisson, l'administration d'un vaccin vivant peut être envisagée de manière plus précoce si les taux sériques d'ustékinumab chez le nourrisson sont indétectables.

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée chez l'être humain. Dans les analyses pharmacocinétiques de population des études de phase III, l'effet des médicaments les plus souvent utilisés de façon concomitante chez des patients présentant un psoriasis (incluant paracétamol, ibuprofène, acide acétylsalicylique, metformine, atorvastatine, lévothyroxine) sur la pharmacocinétique de l'ustékinumab a été exploré. Il n'y a pas eu d'élément suggérant une interaction avec ces médicaments co-administrés. Cette analyse repose sur l'observation d'au moins 100 patients (> 5 % de la population étudiée) traités de façon concomitante par ces médicaments pendant au moins 90 % de la période étudiée. La pharmacocinétique de l'ustékinumab n'a pas été modifiée par l'utilisation concomitante de MTX, d'AINS, de 6-mercaptopurine, d'azathioprine et de corticoïdes oraux chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique, de la maladie de Crohn ou de rectocolite hémorragique, par une exposition préalable à des agents anti-TNFα chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique ou de la maladie de Crohn, ou par une exposition préalable à des agents biologiques (c'est-à-dire agents anti-TNFα et/ou védolizumab) chez des patients atteints de rectocolite hémorragique.

Les résultats d'une étude in vitro ne suggèrent pas qu'il soit nécessaire d'ajuster la posologie chez les patients recevant, de manière concomitante, des substrats du CYP450 (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Dans les études sur le psoriasis, la sécurité et l'efficacité de l'ustékinumab en association avec des immunosuppresseurs y compris des traitements biologiques, ou la photothérapie n'ont pas été évaluées. Lors des études cliniques menées chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique, il n'est pas apparu que l'utilisation concomitante de MTX avait une influence sur la sécurité ou l'efficacité de l'ustékinumab. Dans les études sur la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique, l'utilisation concomitante d'agents immunosuppresseurs ou de corticoïdes n'a pas semblé avoir une influence sur la sécurité ou l'efficacité de l'ustékinumab (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Uzpruvo est destiné à une utilisation sous la responsabilité et la surveillance de médecins qualifiés en matière de diagnostic et de traitement des affections pour lesquelles Uzpruvo est indiqué.

Posologie

Uzpruvo est uniquement disponible sous forme de solution injectable de 45 mg et 90 mg en seringue préremplie pour une utilisation sous-cutanée et 130 mg de concentré pour solution pour perfusion. Pour l'administration sous-cutanée de doses inférieures à 45 mg, d'autres produits à base d'ustékinumab doivent être utilisés.

Psoriasis en plaques

La posologie recommandée d'Uzpruvo est d'une dose initiale de 45 mg administrée par voie souscutanée, suivie d'une dose de 45 mg 4 semaines plus tard, puis toutes les 12 semaines par la suite.

L'arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients ne présentant pas de réponse après 28 semaines de traitement.

Patients de poids > 100 kg

Pour les patients ayant un poids > 100 kg la dose initiale est de 90 mg administrée par voie souscutanée, suivie d'une dose de 90 mg 4 semaines plus tard, puis toutes les 12 semaines par la suite. Chez ces patients, l'efficacité de la dose de 45 mg a également été démontrée. Cependant, la dose de 90 mg a démontré une meilleure efficacité (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques, tableau 4).

Rhumatisme psoriasique (RP)

La posologie recommandée d'Uzpruvo est d'une dose initiale de 45 mg administrée par voie souscutanée, suivie d'une dose de 45 mg 4 semaines plus tard, puis toutes les 12 semaines par la suite. Il est possible d'utiliser 90 mg chez les patients ayant un poids corporel > 100 kg.

L'arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients ne présentant pas de réponse après 28 semaines de traitement.

Personnes âgées (≥ 65 ans)

Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez les sujets âgés (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Insuffisance rénale et hépatique

Uzpruvo n'a pas été étudié chez ces populations de patients. Aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'Uzpruvo chez les enfants âgés de moins de 6 ans atteints de psoriasis ou chez les enfants âgés de moins de 18 ans atteints de rhumatisme psoriasique n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Psoriasis en plaques dans la population pédiatrique (6 ans et plus)

La posologie recommandée d'Uzpruvo en fonction du poids corporel est indiquée ci-dessous (tableau 1). Uzpruvo doit être administré aux Semaines 0 et 4, puis toutes les 12 semaines par la suite.

Tableau 1 Dose recommandée d'Uzpruvo dans le psoriasis pédiatrique

Il n'existe pas de forme posologique pour Uzpruvo qui permette un dosage en fonction du poids pour les patients pédiatriques pesant moins de 60 kg. Uzpruvo n'est disponible que sous forme de solution injectable de 45 mg et 90 mg en seringue préremplie. Il n'est donc pas possible d'administrer Uzpruvo à des patients qui nécessitent une dose inférieure à 45 mg. Si une dose alternative est nécessaire, une autre solution injectable d'ustékinumab 45 mg en flacon permettant un dosage basé sur le poids doit être utilisée à la place.

L'arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients ne présentant pas de réponse après 28 semaines de traitement.

Maladie de Crohn

Selon le schéma thérapeutique, la première dose d'Uzpruvo est administrée par voie intraveineuse. Pour la posologie du traitement par voie intraveineuse, voir la rubrique Posologie et mode d'administration du RCP Uzpruvo (130 mg concentré pour solution à diluer pour perfusion).

La première administration sous-cutanée de 90 mg d'Uzpruvo doit avoir lieu à la Semaine 8 après la dose intraveineuse. Par la suite, il est recommandé d'administrer le médicament toutes les 12 semaines.

À la Semaine 8, après la première administration par voie sous-cutanée, les patients qui présentent une réponse insuffisante peuvent recevoir une seconde administration par voie sous-cutanée (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Les patients recevant une administration toutes les 12 semaines et qui présentent un échappement après une réponse initiale peuvent bénéficier d'une augmentation de la fréquence d'administration à toutes les 8 semaines (voir rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques).

Les patients peuvent ensuite recevoir une administration toutes les 8 semaines ou toutes les 12 semaines selon le jugement clinique (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Il y a lieu d'envisager l'arrêt du traitement chez les patients ne montrant aucun signe de bénéfice thérapeutique 16 semaines après la dose d'induction IV ou 16 semaines après le passage à l'administration d'une dose d'entretien toutes les 8 semaines.

Des immunomodulateurs et/ou des corticoïdes peuvent être poursuivis pendant le traitement par Uzpruvo. Chez les patients qui ont répondu au traitement par Uzpruvo, les corticoïdes peuvent être diminués ou arrêtés conformément aux pratiques cliniques.

Dans la maladie de Crohn, si le traitement est interrompu, la reprise du traitement par administration par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines est sûre et efficace.

Personnes âgées (≥65ans)

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Insuffisance rénale et hépatique

L'ustékinumab n'a pas été étudié dans ces populations de patients. Aucune recommandation posologique ne peut être émise.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de l'ustékinumab dans la maladie de Crohn chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Les seringues préremplies d'Uzpruvo 45 mg et 90 mg sont exclusivement destinées à l'injection par voie sous-cutanée. Lorsque cela est possible, les sites où la peau présente un psoriasis ne doivent pas être utilisés comme sites d'injection.

Après une formation appropriée à la technique d'injection sous-cutanée, les patients ou leurs soignants peuvent s'injecter Uzpruvo si leur médecin l'estime approprié. Cependant, le médecin doit assurer un suivi approprié des patients. Les patients ou leurs soignants doivent être informés de la nécessité d'injecter la quantité prescrite d'Uzpruvo selon les instructions mentionnées dans la notice. Des instructions détaillées pour l'administration sont mentionnées dans la notice.

Pour d'autres instructions sur la préparation et les précautions particulières de manipulation, voir rubrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation.

Durée de conservation :

3 ans

Les seringues préremplies individuelles peuvent être conservées à température ambiante jusqu'à 30 °C pendant une période unique de 30 jours maximum dans la boîte d'origine, à l'abri de la lumière. Une fois la seringue préremplie retirée du réfrigérateur pour la première fois, inscrire la date de mise au rebut dans l'espace prévu à cet effet sur l'emballage extérieur. La date à laquelle la seringue ne doit plus être utilisée ne doit pas dépasser la date de péremption initiale imprimée sur la boîte. Une fois qu'une seringue a été conservée à température ambiante (jusqu'à 30 °C), elle ne doit pas être remise au réfrigérateur. Éliminer la seringue si elle n'est pas utilisée dans les 30 jours suivant sa conservation à température ambiante ou à la date de péremption initiale, si celle-ci est antérieure.

Précautions particulières de conservation :

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.

Conserver la seringue préremplie dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

Si nécessaire, les seringues préremplies individuelles peuvent être conservées à température ambiante jusqu'à 30 °C (voir rubrique Durée de conservation).

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Des doses uniques allant jusqu'à 6 mg/kg ont été administrées par voie intraveineuse au cours des études cliniques sans toxicité dose-limitante. En cas de surdosage, il est recommandé que le patient soit surveillé afin de détecter tout signe ou symptôme évoquant des effets indésirables et qu'un traitement symptomatique approprié soit immédiatement instauré.

Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, inhibiteurs d'interleukine, Code ATC : L04AC05.

Uzpruvo est un médicament biosimilaire. Des informations détaillées sont disponibles sur le site de l'Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

Mécanisme d'action

L'ustékinumab est un anticorps monoclonal IgG1κ entièrement humain qui se lie spécifiquement à la sous-unité protéique p40 commune aux cytokines humaines interleukine (IL)-12 et IL-23.

L'ustékinumab inhibe la bioactivité de l'IL-12 et de l'IL-23 humaines en empêchant la p40 de se lier au récepteur protéique IL-12Rβ1 exprimé à la surface de cellules immunitaires. L'ustékinumab ne peut pas se lier à l'IL-12 ou à l'IL-23 si elles sont préalablement fixées à leurs récepteurs cellulaires de surface IL-12Rβ1. Il est donc peu probable que l'ustékinumab contribue à la cytotoxicité médiée par le complément ou par les anticorps des cellules comportant des récepteurs à l'IL-12 et/ou IL-23. IL-12 et IL-23 sont des cytokines hétérodimériques sécrétées par des cellules présentatrices d'antigènes activées telles que les macrophages et les cellules dendritiques. Chacune des cytokines participe aux fonctions immunitaires ; l'IL-12 stimule les cellules natural killer (NK) et entraîne la différenciation des lymphocytes T CD4+ vers le phénotype T helper 1 (Th1), l'IL-23 induit la différenciation en lymphocyte T helper 17 (Th17). Cependant, une anomalie de la régulation des IL-12 et IL-23 a été associée à des maladies à médiation immunitaire, telles que le psoriasis, le rhumatisme psoriasique et la maladie de Crohn.

En se fixant à la sous-unité p40 commune aux IL-12 et IL-23, l'ustékinumab peut exercer ses effets cliniques à la fois sur le psoriasis, le rhumatisme psoriasique et la maladie de Crohn par inhibition des voies cytokiniques Th1 et Th17, qui occupent une place centrale dans la pathologie de ces maladies.

Chez les patients atteints de la maladie de Crohn, le traitement par ustékinumab a entraîné, durant la phase d'induction, une diminution des marqueurs inflammatoires, incluant la protéine C-réactive (CRP) et la calprotectine fécale, qui s'est maintenue tout au long de la phase d'entretien. La CRP a été mesurée pendant l'étude d'extension et les diminutions observées pendant l'entretien se sont généralement maintenues jusqu'à la Semaine 252.

Immunisation

Pendant le suivi à long terme de l'étude Psoriasis 2 (PHOENIX 2), les patients adultes traités par ustékinumab pendant au moins 3,5 ans ont vu leurs réponses en anticorps vis-à-vis des vaccins pneumococcique polysaccaridique et anti-tétanique augmenter de façon similaire au groupe témoin psoriasis non traité par voie systémique. Une proportion similaire de patients adultes a développé des taux protecteurs d'anticorps anti-pneumococciques et anti-tétaniques et les titres d'anticorps étaient similaires chez les patients traités par ustékinumab et dans le groupe témoin.

Efficacité clinique

Psoriasis en plaques (Adultes)

La sécurité et l'efficacité de l'ustékinumab ont été évaluées au cours de deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo chez 1 996 patients présentant un psoriasis en plaques modéré à sévère et qui étaient candidats à la photothérapie ou à un autre traitement systémique. De plus, une étude randomisée, en simple aveugle (investigateur), contrôlée contre comparateur actif, a comparé l'ustékinumab et l'étanercept chez des patients présentant un psoriasis en plaques modéré à sévère, qui n'avaient pas répondu, ou qui présentaient une contre-indication, ou qui étaient intolérants à la ciclosporine, au MTX ou à la puvathérapie.

L'étude Psoriasis 1 (PHOENIX 1) a porté sur 766 patients. 53 % de ces patients n'ont pas répondu, étaient intolérants, ou avaient une contre-indication à un autre traitement systémique. Les patients randomisés dans le groupe ustékinumab ont reçu une dose de 45 mg ou de 90 mg aux Semaines 0 et 4 puis la même dose toutes les 12 semaines. Les patients randomisés pour recevoir un placebo aux Semaines 0 et 4 ont ensuite effectué un cross-over et ont reçu l'ustékinumab (45 mg ou 90 mg) aux Semaines 12 et 16 puis toutes les 12 semaines. Les patients randomisés initialement dans le groupe ustékinumab qui ont présenté une réponse PASI 75 (c'est-à-dire une amélioration par rapport à l'inclusion d'au moins 75 % du score PASI : Psoriasis Area and Severity Index) aux Semaines 28 et 40 ont été à nouveau randomisés pour recevoir l'ustékinumab toutes les 12 semaines ou un placebo (c.-à-d., arrêt du traitement). Les patients qui ont été re-randomisés pour recevoir un placebo à la Semaine 40 ont reçu à nouveau le traitement par ustékinumab à la posologie d'origine lorsqu'ils atteignaient une baisse d'au moins 50 % de l'amélioration de leur score PASI obtenue à la

Semaine 40. Tous les patients ont été suivis sur une durée allant jusqu'à 76 semaines après la première administration du traitement à l'étude.

L'étude Psoriasis 2 (PHOENIX 2) a porté sur 1 230 patients. 61 % de ces patients ne répondaient pas, étaient intolérants, ou avaient une contre-indication à un autre traitement systémique. Les patients randomisés dans le groupe ustékinumab ont reçu des doses de 45 mg ou 90 mg aux Semaines 0 et 4 suivies par une dose supplémentaire à la Semaine 16. Les patients randomisés pour recevoir un placebo aux Semaines 0 et 4 ont effectué un cross-over pour recevoir l'ustékinumab (45 mg ou 90 mg) aux Semaines 12 et 16. Tous les patients ont été suivis sur une durée allant jusqu'à 52 semaines après la première administration du traitement à l'étude.

L'étude Psoriasis 3 (ACCEPT) a porté sur 903 patients présentant un psoriasis modéré à sévère, qui n'avaient pas répondu, ou qui présentaient une contre-indication, ou qui étaient intolérants à un autre traitement systémique, et a comparé l'efficacité de l'ustékinumab à celle de l'étanercept et a évalué la sécurité de l'ustékinumab et celle de l'étanercept. Pendant les 12 semaines contre comparateur actif, les patients étaient randomisés pour recevoir l'étanercept (50 mg deux fois par semaine), l'ustékinumab 45 mg aux Semaines 0 et 4, ou l'ustékinumab 90 mg aux Semaines 0 et 4.

Les caractéristiques de la maladie à l'inclusion étaient en général similaires pour tous les groupes traités dans les études Psoriasis 1 et 2, avec un score PASI médian de 17 à 18 à l'inclusion, une surface corporelle (SC) atteinte médiane à l'inclusion ≥ 20 et un score DLQI (Dermatology Life Quality Index ou indice dermatologique de qualité de vie) médian compris entre 10 et 12. Environ un tiers (étude Psoriasis 1) et un quart (étude Psoriasis 2) des sujets présentaient un rhumatisme psoriasique (RP). Un degré similaire de sévérité de la maladie a également été observé dans l'étude Psoriasis 3.

Le critère d'évaluation principal de ces études était la proportion de patients qui atteignait une réponse PASI 75 à la Semaine 12 par rapport à l'inclusion (voir tableaux 3 et 4).

Tableau 3 Résumé des réponses cliniques dans l'étude Psoriasis 1 (PHOENIX 1) et l'étude Psoriasis 2 (PHOENIX 2)

^a  p < 0,001 pour l'ustékinumab 45 mg ou 90 mg versus le placebo (PBO).

^b  PGA = Physician Global Assessment

Tableau 4 Résumé des réponses cliniques dans l'étude Psoriasis 3 (ACCEPT) à la Semaine 12

^a  p < 0,001 pour l'ustékinumab 45 mg ou 90 mg versus l'étanercept.

^b  p = 0,012 pour l'ustékinumab 45 mg versus l'étanercept

Dans l'étude Psoriasis 1, le maintien du PASI 75 était significativement supérieur dans le groupe traité en continu par rapport au groupe ayant arrêté le traitement (p < 0,001). Les résultats étaient similaires quelle que soit la dose d'ustékinumab. À 1 an (Semaine 52), 89 % des patients re-randomisés pour recevoir un traitement d'entretien étaient répondeurs PASI 75, par rapport à 63 % des patients rerandomisés pour recevoir un placebo (arrêt du traitement) (p < 0,001). À 18 mois (Semaine 76), 84 % des patients re-randomisés pour recevoir un traitement d'entretien étaient répondeurs PASI 75 par rapport à 19 % des patients re-randomisés pour recevoir un placebo (arrêt du traitement). À 3 ans (Semaine 148), 82 % des patients re-randomisés pour recevoir un traitement d'entretien étaient répondeurs PASI 75. Après 5 ans (Semaine 244), 80 % des patients re-randomisés pour recevoir un traitement d'entretien étaient répondeurs PASI 75.

Chez les patients re-randomisés pour recevoir un placebo, et qui reprenaient leur traitement par ustékinumab aux doses initialement reçues suite à une perte ≥ 50 % de l'amélioration de leur score PASI, 85 % ont atteint à nouveau une réponse PASI 75 dans les 12 semaines suivant la reprise du traitement.

Dans l'étude Psoriasis 1, à la Semaine 2 et à la Semaine 12, l'amélioration du DLQI a été significativement supérieure par rapport à l'inclusion dans chaque groupe de traitement ustékinumab versus placebo. L'amélioration a été maintenue à la Semaine 28. Des améliorations significatives comparables ont été observées dans l'étude Psoriasis 2 aux Semaines 4 et 12, maintenues jusqu'à la Semaine 24. Dans l'étude Psoriasis 1, une amélioration significative du psoriasis unguéal (selon le

Nail Psoriasis Severity Index), des composantes physiques et mentales du score SF-36 et de l'Échelle Visuelle Analogique (EVA) Démangeaisons, a été observée dans chaque groupe de traitement par ustékinumab par rapport au placebo. Dans l'étude Psoriasis 2, la Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) et le Work Limitation Questionnaire (WLQ) étaient également significativement améliorés dans chaque groupe de traitement par ustékinumab par rapport au placebo.

Rhumatisme psoriasique (RP) (Adultes)

Il a été démontré que l'ustékinumab améliorait les signes et symptômes, la fonction physique et la qualité de vie liée à la santé et réduisait le taux de progression des atteintes articulaires périphériques des adultes atteints de RP actif.

La sécurité et l'efficacité de l'ustékinumab ont été évaluées au cours de deux études cliniques randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, chez 927 patients présentant un RP actif (≥ 5 articulations gonflées et ≥ 5 articulations douloureuses) malgré un traitement par des antiinflammatoires non-stéroïdiens (AINS) ou par un traitement de fond antirhumatismal (DMARD). Les patients de ces études présentaient un diagnostic de RP depuis au moins 6 mois. Des patients de chaque sous-type de RP ont été recrutés, incluant la polyarthrite sans nodules rhumatoïdes (39 %), la spondylite avec arthrite périphérique (28 %), l'arthrite périphérique asymétrique (21 %), l'atteinte des interphalangiennes distales (12 %) et l'arthrite mutilante (0,5 %). Dans les deux études, plus de 70 % et 40 % des patients présentaient respectivement une enthésite et une dactylite à l'inclusion. Les patients ont été randomisés pour recevoir un traitement par ustékinumab 45 mg, 90 mg, ou le placebo par voie sous-cutanée aux Semaines 0 et 4, suivi par une administration toutes les 12 semaines (Q12S). Approximativement 50 % des patients ont poursuivi le traitement par MTX à doses stables (≤ 25 mg/semaine).

Dans l'Étude Rhumatisme Psoriasique 1 (PSUMMIT I) et l'Étude Rhumatisme Psoriasique 2 (PSUMMIT II), respectivement 80 % et 86 % des patients ont été précédemment traités par des DMARD. Dans l'Étude 1, un précédent traitement par des médicaments anti-TNF-α n'était pas autorisé. Dans l'Étude 2, la majorité des patients (58 %, n = 180) ont été précédemment traités par un ou plusieurs anti-TNF-α ; parmi ces patients, plus de 70 % avaient arrêté leur traitement anti-TNF-α pour cause de manque d'efficacité ou d'intolérance à tout moment.

Signes et symptômes

Le traitement par ustékinumab a entraîné des améliorations significatives des mesures de l'activité de la maladie par rapport au placebo à la Semaine 24. Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse ACR 20 (score American College of Rheumatology) à la Semaine 24. Les résultats d'efficacité principaux sont présentés dans le tableau 5 ci-dessous.

Tableau 5 Nombre de patients ayant obtenu une réponse clinique dans l'Étude Rhumatisme Psoriasique 1 (PSUMMIT I) et 2 (PSUMMIT II) à la Semaine 24

^a p < 0,001 ^b p < 0,05 ^c p = NS ^d Nombre de patients avec une surface corporelle (SC) atteinte par le psoriasis ≥ 3 % à l'inclusion

Les réponses ACR 20, 50 et 70 ont continué de s'améliorer ou se sont maintenues jusqu'aux

Semaines 52 (Études RP 1 et 2) et 100 (Étude RP 1). Dans l'Étude RP 1, les réponses ACR 20 à la

Semaine 100 ont été obtenues chez 57 % et 64 % des patients, recevant respectivement 45 mg et 90 mg. Dans l'Étude RP 2, les réponses ACR 20 à la Semaine 52 ont été obtenues chez 47 % et 48 % des patients recevant respectivement 45 mg et 90 mg.

La proportion de patients obtenant une modification du critère de réponse du RP (PsARC) était également significativement meilleure dans les groupes ustékinumab par rapport au groupe placebo à la Semaine 24. Les réponses PsARC se sont maintenues jusqu'aux Semaines 52 et 100. Une plus grande proportion de patients traités par ustékinumab, qui avaient une spondylite avec arthrite périphérique en tant que forme principale, ont démontré une amélioration de 50 et 70 % des scores BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) par rapport au placebo à la Semaine 24.

Les réponses observées dans les groupes traités par ustékinumab étaient similaires chez les patients recevant et ne recevant pas de MTX de façon concomitante et se sont maintenues jusqu'aux Semaines 52 et 100. Les patients précédemment traités par anti-TNF-α ayant reçu l'ustékinumab, ont obtenu une meilleure réponse à la Semaine 24 que les patients recevant le placebo (réponse ACR 20 à la Semaine 24 pour 45 mg et 90 mg respectivement de 37 % et 34 %, par rapport au placebo 15 % ; p < 0,05) et les réponses se sont maintenues jusqu'à la Semaine 52.

Pour les patients présentant une enthésite et/ou une dactylite à l'inclusion, une amélioration significative du score d'enthésites et de dactylites a été observée dans les groupes ustékinumab par rapport au groupe placebo à la Semaine 24 dans l'Étude RP 1. Dans l'Étude RP 2, une amélioration significative du score d'enthésites et une amélioration numérique (non statistiquement significative) du score de dactylites ont été observées dans le groupe de traitement par ustékinumab 90 mg par rapport au groupe placebo à la Semaine 24. Les améliorations du score d'enthésites et du score de dactylites se sont maintenues jusqu'aux Semaines 52 et 100.

Réponse radiographique

Les atteintes structurales au niveau des mains et des pieds étaient mesurées par la variation du score total de van der Heijde-Sharp (score vdH-S) modifié pour le RP par l'addition des articulations interphalangiennes distales de la main, par rapport aux valeurs initiales. Une analyse intégrée préspécifiée combinant les données de 927 patients dans les Études RP 1 et 2 a été réalisée.

L'ustékinumab a démontré une diminution statistiquement significative du taux de progression des atteintes structurales par rapport au placebo à la Semaine 24, mesurée par la variation du score vdH-S total modifié (score moyen ± ET de 0,97 ± 3,85 dans le groupe placebo par rapport à 0,40 ± 2,11 et 0,39 ± 2,40 dans les groupes ustékinumab 45 mg (p < 0,05) et 90 mg (p < 0,001) respectivement). Ce résultat repose sur l'Étude RP 1. L'effet est considéré comme étant démontré, indépendamment de l'utilisation concomitante de méthotrexate et s'est maintenu jusqu'aux Semaines 52 (analyse intégrée) et 100 (Étude RP 1).

Fonction physique et qualité de vie liée à la santé

Les patients traités par ustékinumab ont montré une amélioration significative de la fonction physique évaluée par l'indice HAQ-DI (Disability Index of the Health Assessment Questionnaire) à la Semaine 24. La proportion de patients obtenant une amélioration cliniquement significative ≥ 0,3 du score HAQ-DI par rapport à l'inclusion était également significativement meilleure dans les groupes ustékinumab par rapport au placebo. L'amélioration du score HAQ-DI par rapport à l'inclusion s'est maintenue jusqu'aux Semaines 52 et 100.

Une amélioration significative des scores DLQI a été constatée dans les groupes ustékinumab par rapport au placebo à la Semaine 24 et s'est maintenue jusqu'aux Semaines 52 et 100. Dans l'Étude RP 2, une amélioration significative des scores FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness

Therapy — Fatigue) a été constatée dans les groupes ustékinumab par rapport au placebo à la Semaine 24. La proportion de patients obtenant une amélioration cliniquement significative de la fatigue (4 points au score FACIT-F) était également significativement plus importante dans les groupes ustékinumab par rapport au placebo. Les améliorations des scores FACIT se sont maintenues jusqu'à la Semaine 52.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le médicament de référence contenant de l'ustékinumab dans un ou plusieurs sousgroupes de la population pédiatrique atteinte d'arthrite juvénile idiopathique (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Psoriasis en plaques de la population pédiatrique

Il a été démontré que l'ustékinumab améliorait les signes et symptômes et la qualité de vie liée à la santé des patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus atteints de psoriasis en plaques.

Patients adolescents (12-17 ans)

L'efficacité de l'ustékinumab a été étudiée chez 110 patients pédiatriques âgés de 12 à 17 ans présentant un psoriasis en plaques modéré à sévère dans le cadre d'une étude multicentrique de phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (CADMUS). Les patients ont été randomisés pour recevoir un placebo (n = 37) ou la dose recommandée d'ustékinumab (voir rubrique Posologie et mode d'administration ; n = 36) ou la demi-dose recommandée d'ustékinumab (n = 37) par injection souscutanée aux Semaines 0 et 4, suivi par une injection toutes les 12 semaines (Q12S). À la Semaine 12, les patients recevant le placebo ont changé de traitement pour recevoir l'ustékinumab.

Les patients ayant un score PASI ≥ 12, un score PGA ≥ 3 et une SC atteinte d'au moins 10 %, et qui étaient candidats à la photothérapie ou à un traitement systémique, étaient éligibles pour l'étude. Environ 60 % des patients avaient déjà été exposés à un traitement systémique conventionnel ou à la photothérapie. Environ 11 % des patients avaient déjà été exposés à des agents biologiques.

Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients qui atteignaient un score PGA blanchi (0) ou minimal (1) à la Semaine 12. Les critères d'évaluation secondaires incluaient les réponses

PASI 75 et PASI 90, la variation par rapport à l'inclusion du score CDLQI (Children's Dermatology Life Quality Index) et la variation par rapport à l'inclusion du score total PedsQL (Paediatric Quality of Life Inventory), à la Semaine 12. À la Semaine 12, les sujets traités par ustékinumab présentaient une amélioration significativement supérieure de leur psoriasis et de leur qualité de vie par rapport aux sujets ayant reçu un placebo (tableau 6).

L'efficacité a été suivie chez tous les patients sur une durée allant jusqu'à 52 semaines après la première administration de l'agent étudié. Considérant la proportion de patients présentant un score PGA blanchi (0) ou minimal (1) et la proportion de répondeurs PASI 75, il existe une différence entre le groupe traité par ustékinumab et celui recevant le placebo lors de la première visite post-inclusion à la Semaine 4, atteignant un maximum à la Semaine 12. Les améliorations des scores PGA, PASI, CDLQI et PedsQL se sont maintenues jusqu'à la Semaine 52 (tableau 6).

Tableau 6 Résumé des critères d'évaluation principal et secondaires aux Semaines12 et 52

^a  p < 0,001 ^b  CDLQI : le CDLQI est un score utilisé en dermatologie pour évaluer l'impact d'une atteinte cutanée sur la qualité de vie liée à la santé dans la population pédiatrique. Un score CDLQI de 0 ou 1 indique l'absence d'impact sur la qualité de vie de l'enfant. ^c p = 0,002 ^d  PedsQL : le PedsQL est une mesure générale de qualité de vie liée à la santé développée pour les populations d'enfants et d'adolescents. Pour le groupe placebo à la Semaine 12, N = 36.

^e  p = 0,028

Durant la phase contrôlée contre placebo jusqu'à la Semaine 12, l'efficacité dans les groupes recevant la dose recommandée et la demi-dose recommandée était généralement comparable sur le critère d'évaluation principal (69,4 % et 67,6 % respectivement) bien qu'un effet dose-réponse soit mis en évidence pour des critères d'efficacité plus difficiles à atteindre (par exemple, PGA blanchi [score 0], PASI 90). Au-delà de la Semaine 12, l'efficacité était généralement plus élevée et plus soutenue dans le groupe recevant la dose recommandée par rapport au groupe recevant la demi-dose recommandée. Dans ce dernier, une perte d'efficacité modeste a été plus fréquemment observée vers la fin de chacune des périodes d'administration de 12 semaines. Le profil de sécurité de la dose recommandée et celui de la demi-dose recommandée étaient comparables.

Enfants (6-11 ans)

L'efficacité de l'ustékinumab a été étudiée chez 44 patients pédiatriques âgés de 6 à 11 ans présentant un psoriasis en plaques modéré à sévère dans le cadre d'une étude multicentrique de phase III, en ouvert, à bras unique (CADMUS Jr.). Les patients ont été traités à la dose recommandée d'ustékinumab (voir rubrique Posologie et mode d'administration ; n = 44) par injection sous-cutanée aux Semaines 0 et 4, suivi d'une injection toutes les 12 semaines (Q12S).

Les patients ayant un score PASI ≥ 12, un score PGA ≥ 3 et une SC atteinte d'au moins 10 %, et qui étaient candidats à un traitement systémique ou à la photothérapie, étaient éligibles pour l'étude. Environ 43 % des patients avaient déjà été exposés à un traitement systémique conventionnel ou à la photothérapie. Environ 5 % des patients avaient déjà été exposés à des agents biologiques.

Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients qui atteignaient un score PGA blanchi (0) ou minimal (1) à la Semaine 12. Les critères d'évaluation secondaires incluaient les réponses

PASI 75 et PASI 90, et la variation par rapport à l'inclusion du score CDLQI (Children's

Dermatology Life Quality Index) à la Semaine 12. À la Semaine 12, les sujets traités par ustékinumab présentaient une amélioration significativement supérieure de leur psoriasis et de leur qualité de vie liée à la santé (tableau 7).

L'efficacité a été suivie chez tous les patients sur une durée allant jusqu'à 52 semaines après la première administration de l'agent étudié. La proportion de patients présentant un score PGA blanchi (0) ou minimal (1) à la Semaine 12 était de 77,3 %. L'efficacité (définie comme PGA 0 ou 1) était observée dès la première visite post-inclusion à la Semaine 4 et la proportion de sujets ayant obtenu un score PGA de 0 ou 1 a augmenté jusqu'à la Semaine 16, puis est restée relativement stable jusqu'à la Semaine 52. Les améliorations des scores PGA, PASI et CDLQI se sont maintenues jusqu'à la Semaine 52 (tableau 7).

Tableau 7 Résumé des critères d'évaluation principal et secondaires aux Semaines 12 et 52

^a CDLQI : le CDLQI est un score utilisé en dermatologie pour évaluer l'impact d'une atteinte cutanée sur la qualité de vie liée à la santé dans la population pédiatrique. Un score CDLQI de 0 ou 1 indique l'absence d'impact sur la qualité de vie de l'enfant.

Maladie de Crohn

La sécurité et l'efficacité de l'ustékinumab ont été évaluées au cours de trois études multicentriques randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo chez des patients adultes atteints d'une maladie de Crohn modérément à sévèrement active (score CDAI [Crohn's Disease Activity Index] ≥ 220 et ≤ 450). Le programme de développement clinique consistait en deux études d'induction intraveineuse de 8 semaines (UNITI-1 et UNITI-2) suivies d'une étude d'entretien randomisée, souscutanée de 44 semaines (IM-UNITI), ce qui représente 52 semaines de traitement.

Les études d'induction incluaient 1 409 (UNITI-1, n = 769 ; UNITI-2, n = 640) patients. Le critère d'évaluation principal des deux études d'induction était la proportion de sujets présentant une réponse clinique (définie comme une réduction du score CDAI ≥ 100 points) à la Semaine 6. Les données d'efficacité ont été recueillies et analysées jusqu'à la Semaine 8 pour les deux études. L'administration concomitante de corticoïdes oraux, d'immunomodulateurs, d'aminosalicylates et d'antibiotiques était autorisée et 75 % des patients ont continué à recevoir au moins un de ces médicaments. Dans les deux études, les patients étaient randomisés pour recevoir une administration intraveineuse unique de la dose recommandée en fonction du poids d'environ 6 mg/kg (voir rubrique Posologie et mode d'administration du RCP d'Uzpruvo 130 mg, solution à diluer pour perfusion), d'une dose fixe de 130 mg d'ustékinumab ou d'un placebo à la Semaine 0.

Les patients de l'étude UNITI-1 étaient en échec ou intolérants à un précédent traitement anti-TNFα. Environ 48 % des patients avaient présenté un échec lors de 1 précédent traitement anti-TNFα et 52 % avaient échoué à 2 ou 3 précédents traitements anti-TNFα. Dans cette étude, 29,1 % des patients avaient présenté une réponse initiale insuffisante (non-répondeurs primaires), 69,4 % avaient répondu mais étaient en échappement après une réponse initiale (non-répondeurs secondaires) et 36,4 % étaient intolérants aux anti-TNFα.

Les patients de l'étude UNITI-2 étaient en échec à au moins un traitement conventionnel, incluant les corticoïdes ou immunomodulateurs, et étaient naïfs d'anti-TNFα (68,6 %) ou avaient précédemment reçu un traitement anti-TNFα sans échec (31,4 %).

Dans les études UNITI-1 et UNITI-2, une proportion significativement supérieure de patients présentait une réponse et une rémission cliniques dans le groupe traité par ustékinumab par rapport au placebo (tableau 8). Chez les patients traités par ustékinumab, la réponse et la rémission cliniques étaient significatives dès la Semaine 3 et ont continué à s'améliorer jusqu'à la Semaine 8. Dans ces études d'induction, l'efficacité était plus élevée et plus durable dans le groupe recevant une dose par paliers comparativement au groupe de dose 130 mg. Un dosage par palier est donc recommandé pour l'induction intraveineuse.

Tableau 8 : Induction de la réponse et de la rémission cliniques dans les études UNITI-1 et UNITI-2

La rémission clinique est définie comme un score CDAI < 150 ; La réponse clinique est définie comme une réduction du score CDAI d'au moins 100 points ou un état de rémission clinique

La réponse 70 points est définie comme une réduction du score CDAI d'au moins 70 points * Échec des anti-TNFα ** Échec des traitements conventionnels ^a p < 0,001 ^b p < 0,01

L'étude d'entretien (IM-UNITI) a évalué 388 patients ayant obtenu une réponse clinique de 100 points à la Semaine 8 après un traitement d'induction par ustékinumab dans les études UNITI-1 et UNITI-2. Les patients étaient randomisés pour recevoir un traitement d'entretien sous-cutané par 90 mg d'ustékinumab toutes les 8 semaines, ou 90 mg d'ustékinumab toutes les 12 semaines ou un placebo pendant 44 semaines (pour la posologie recommandée pour le traitement d'entretien, voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Une proportion significativement supérieure de patients a maintenu une rémission et une réponse cliniques dans les groupes traités par ustékinumab par rapport au groupe placebo à la Semaine 44 (voir tableau 9).

Tableau 9 : Maintien de la réponse et de la rémission cliniques dans l'étude IM-UNITI (Semaine 44 ; 52 semaines après l'instauration de la dose d'induction)

La rémission clinique est définie comme un score CDAI < 150 ; la réponse clinique est définie comme une réduction du score CDAI d'au moins 100 points ou un état de rémission clinique * Le groupe placebo était constitué des patients ayant répondu à l'ustékinumab et randomisés pour recevoir le placebo au début du traitement d'entretien.

†  Patients présentant une réponse clinique de 100 points à l'ustékinumab au début du traitement d'entretien ‡  Patients ayant présenté un échec sous traitement conventionnel, mais pas sous traitement anti-TNFα

• Patients réfractaires/intolérants aux anti-TNFα ^ap < 0,01 ^b p < 0,05

^c significatif de manière nominale (p < 0,05)

Dans l'étude IM-UNITI, lors d'un traitement toutes les 12 semaines, la réponse à l'ustékinumab n'a pas été maintenue chez 29 des 129 patients, et une adaptation posologique a été autorisée pour qu'ils reçoivent l'ustékinumab toutes les 8 semaines. L'échappement après une réponse initiale était défini par un score CDAI ≥ 220 points et une augmentation du score CDAI ≥ 100 points par rapport à l'inclusion. Chez ces patients, une rémission clinique a été obtenue chez 41,4 % des patients 16 semaines après l'adaptation posologique.

Les patients qui ne présentaient pas de réponse clinique à l'induction par ustékinumab à la Semaine 8 des études d'induction UNITI-1 et UNITI-2 (476 patients) sont entrés dans la partie non randomisée de l'étude d'entretien (IM-UNITI) et ont reçu une injection sous-cutanée de 90 mg d'ustékinumab à ce moment-là.

Huit semaines plus tard, 50,5 % des patients avaient obtenu une réponse clinique et continuaient de recevoir la dose d'entretien toutes les 8 semaines ; parmi ces patients poursuivant le traitement d'entretien, une majorité a présenté une réponse maintenue (68,1 %) et obtenu une rémission (50,2 %) à la Semaine 44, à des proportions similaires à celles des patients ayant initialement répondu à l'induction par ustékinumab.

Sur 131 patients ayant répondu à l'induction par ustékinumab et randomisés dans le groupe placebo au début de l'étude d'entretien, 51 ont ensuite présenté une perte de réponse et reçu 90 mg d'ustékinumab par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines. La majorité des patients ont présenté une perte de réponse et ont repris l'ustékinumab dans les 24 semaines suivant la perfusion d'induction. Sur ces 51 patients, 70,6 % ont obtenu une réponse clinique et 39,2 % ont obtenu une rémission clinique 16 semaines après avoir reçu la première dose sous-cutanée d'ustékinumab.

Au cours de l'étude IM-UNITI, les patients ayant poursuivi l'étude jusqu'à la Semaine 44 étaient éligibles à poursuivre le traitement dans une étude d'extension. Parmi les 567 patients qui ont été inclus et ont été traités par ustékinumab dans l'étude d'extension, la rémission et la réponse cliniques ont généralement été maintenues jusqu'à la Semaine 252, chez les patients en échec aux anti-TNF et chez les patients en échec aux traitements conventionnels.

Aucun nouveau risque lié à la sécurité n'a été identifié après au maximum 5 ans de traitement chez les patients atteints de la maladie de Crohn.

Endoscopie

Dans une sous-étude, l'aspect endoscopique de la muqueuse a été évalué chez 252 patients présentant une activité initiale de la maladie à l'endoscopie les rendant éligibles à l'inclusion. Le critère d'évaluation principal était la variation par rapport à l'inclusion du score SES-CD (Simplified Endoscopic Disease Severity Score for Crohn's Disease), un score composite portant, au niveau de 5 segments iléo-coliques, sur la présence/taille des ulcères, la proportion de surface muqueuse couverte par des ulcères, la proportion de surface muqueuse présentant toute autre lésion et la présence/le type de rétrécissements/sténoses. À la Semaine 8, après une dose unique d'induction en intraveineuse, la variation du score SES-CD était supérieure dans le groupe ustékinumab (n = 155, variation moyenne = -2,8) par rapport au groupe placebo (n = 97, variation moyenne = -0,7, p = 0,012).

Réponse sur les fistules

Dans un sous-groupe de patients présentant des fistules avec écoulement à l'inclusion (8,8 % ; n = 26),

12/15 (80 %) des patients traités par ustékinumab ont obtenu une réponse sur les fistules sous 44 semaines (définie comme une réduction du nombre de fistules avec écoulement ≥ 50 % par rapport à l'inclusion dans l'étude d'induction) par rapport à 5/11 (45,5 %) des patients exposés au placebo.

Qualité de vie liée à la santé

La qualité de vie liée à la santé a été évaluée par les questionnaires sur la maladie inflammatoire intestinale (IBDQ) et SF-36. À la Semaine 8, les patients recevant l'ustékinumab ont montré des améliorations supérieures, de manière statistiquement significative, et importantes sur le plan clinique, du score total IBDQ et de la composante mentale du score SF-36 dans les études UNITI-1 et UNITI-2, et de la composante physique du score SF-36 dans l'étude UNITI-2, par rapport au placebo. Ces améliorations se sont généralement mieux maintenues chez les patients traités par ustékinumab dans l'étude IM-UNITI jusqu'à la Semaine 44 par rapport au placebo. L'amélioration de la qualité de vie liée à la santé était généralement maintenue pendant l'étude d'extension jusqu'à la Semaine 252.

Immunogénicité

Des anticorps dirigés contre l'ustékinumab peuvent se développer durant le traitement par ustékinumab et la plupart sont neutralisants. La formation d'anticorps dirigés contre l'ustékinumab est associée à une augmentation de la clairance de l'ustékinumab et à une diminution de l'efficacité de l'ustékinumab, sauf chez les patients atteints de la maladie de Crohn ou de rectocolite hémorragique, chez qui aucune diminution de l'efficacité n'a été observée. Il n'y a pas de corrélation apparente entre la présence d'anticorps dirigés contre l'ustékinumab et la survenue de réactions au site d'injection.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le médicament de référence contenant de l'ustékinumab dans un ou plusieurs sousgroupes de la population pédiatrique dans la maladie de Crohn (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Absorption

Le temps médian nécessaire pour atteindre la concentration sérique maximale (t_max) était de 8,5 jours après une administration sous-cutanée unique de 90 mg chez des sujets sains. Après administration sous-cutanée unique de 45 mg ou de 90 mg chez des patients présentant un psoriasis, les valeurs t_max médianes de l'ustékinumab étaient comparables à celles observées chez des sujets sains.

La biodisponibilité absolue de l'ustékinumab après une administration sous-cutanée unique était estimée à 57,2 % chez les patients présentant un psoriasis.

Distribution

Le volume de distribution médian pendant la phase finale (Vz) après administration intraveineuse unique à des patients présentant un psoriasis était comprise entre 57 et 83 mL/kg.

Biotransformation

La voie métabolique exacte de l'ustékinumab n'est pas connue.

Élimination

La clairance (Cl) médiane systémique après administration intraveineuse unique à des patients présentant un psoriasis était comprise entre 1,99 et 2,34 mL/jour/kg. La demi-vie médiane (t_1/2) de l'ustékinumab était d'environ 3 semaines chez les patients présentant un psoriasis, un rhumatisme psoriasique ou une maladie de Crohn, elle était comprise entre 15 et 32 jours sur l'ensemble des études sur le psoriasis et le rhumatisme psoriasique. Dans une analyse pharmacocinétique de population, la clairance apparente (Cl/F) et le volume de distribution apparent (V/F) étaient respectivement de 0,465 L/jour et de 15,7 L chez des patients présentant un psoriasis. La Cl/F de l'ustékinumab n'était pas influencée par le sexe. L'analyse pharmacocinétique de population a démontré qu'il y avait une tendance vers une plus grande clairance de l'ustékinumab chez les patients testés positivement aux anticorps anti-ustékinumab.

Linéarité de dose

L'exposition systémique de l'ustékinumab (C_max et ASC) a augmenté de manière quasi-proportionnelle à la dose après administration intraveineuse unique à des posologies comprises entre 0,09 mg/kg et 4,5 mg/kg ou après une administration sous-cutanée unique à des posologies comprises entre environ 24 mg et 240 mg chez des patients présentant un psoriasis.

Dose unique versus doses multiples

Les profils sériques de concentration de l'ustékinumab en fonction du temps étaient généralement prévisibles après administration sous-cutanée d'une dose unique ou de doses multiples. Chez les patients atteints de psoriasis, les concentrations sériques à l'état d'équilibre de l'ustékinumab ont été atteintes à la Semaine 28 après des doses sous-cutanées initiales aux Semaines 0 et 4 suivies d'une dose toutes les 12 semaines. La concentration minimale médiane à l'état d'équilibre était comprise entre 0,21 μg/mL et 0,26 μg/mL (45 mg) et entre 0,47 μg/mL et 0,49 μg/mL (90 mg). Il n'y avait pas d'accumulation apparente de la concentration sérique de l'ustékinumab au cours du temps lors d'administrations sous-cutanées toutes les 12 semaines.

Chez les patients atteints de la maladie de Crohn, après une dose intraveineuse de ~6 mg/kg, à partir de la Semaine 8, une posologie d'entretien de 90 mg d'ustékinumab par voie sous-cutanée a été administrée toutes les 8 ou 12 semaines. La concentration d'ustékinumab à l'état d'équilibre a été atteinte au début de la deuxième dose d'entretien. Chez les patients atteints de la maladie de Crohn, les concentrations minimales médianes à l'état d'équilibre variaient de 1,97 µg/mL à 2,24 µg/mL et de 0,61 µg/mL à 0,76 µg/mL lors de l'administration de 90 mg d'ustékinumab toutes les 8 semaines ou toutes les 12 semaines, respectivement. Les concentrations minimales d'ustékinumab à l'état d'équilibre résultant d'une administration de 90 mg d'ustékinumab toutes les 8 semaines ont été associées à des taux de rémission clinique plus élevés par rapport aux concentrations minimales d'ustékinumab à l'état d'équilibre après une administration de 90 mg toutes les 12 semaines.

Impact du poids sur la pharmacocinétique

Au cours d'une analyse pharmacocinétique de population utilisant des données issues de patients atteints de psoriasis, le poids s'est révélé être la covariable impactant le plus significativement la clairance de l'ustékinumab. La Cl/F médiane chez les patients pesant > 100 kg était environ 55 % plus importante que chez les patients pesant ≤ 100 kg. Le V/F médian chez des patients pesant > 100 kg était environ 37 % plus important que chez ceux pesant ≤ 100 kg. Les concentrations sériques minimales médianes de l'ustékinumab chez des patients de poids plus élevé (> 100 kg) du groupe 90 mg étaient comparables à celles des patients de poids plus faible (≤ 100 kg) du groupe 45 mg. Des résultats similaires ont été obtenus au cours d'une analyse pharmacocinétique de population confirmatoire, utilisant des données issues de patients atteints de rhumatisme psoriasique.

Adaptation de la fréquence d'administration

Sur la base des données observées et des analyses PK de population, chez les patients atteints de la maladie de Crohn, les sujets randomisés présentant une perte de réponse au traitement avaient, au fil du temps, des concentrations sériques d'ustékinumab plus faibles par rapport aux patients ne présentant pas de perte de réponse. Dans la maladie de Crohn, l'adaptation de la posologie de 90 mg toutes les 12 semaines à 90 mg toutes les 8 semaines était associée à une augmentation des concentrations plasmatiques minimales d'ustékinumab et à une augmentation associée de l'efficacité.

Populations particulières

Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible concernant les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.

Aucune étude spécifique n'a été menée chez les personnes âgées.

La pharmacocinétique de l'ustékinumab était généralement comparable entre les patients asiatiques et non asiatiques présentant un psoriasis.

Chez les patients atteints de la maladie de Crohn, la variabilité de la clairance de l'ustékinumab était affectée par le poids corporel, le taux d'albumine sérique, le sexe, et le statut d'anticorps antiustékinumab, tandis que le poids corporel était la variable principale affectant le volume de distribution. De plus, dans la maladie de Crohn, la clairance était affectée par la protéine C réactive, le statut d'échec des anti-TNF et l'origine ethnique (asiatique versus non asiatique). L'impact de ces covariables était de ± 20 % des valeurs typiques ou de référence du paramètre PK respectif ; ainsi, l'ajustement posologique n'est pas garanti pour ces covariables. L'utilisation concomitante d'immunomodulateurs n'a pas eu d'impact significatif sur l'élimination de l'ustékinumab.

L'analyse pharmacocinétique de population n'a pas montré de signe d'effet du tabac ou de l'alcool sur la pharmacocinétique de l'ustékinumab.

Les concentrations sériques de l'ustékinumab chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans atteints de psoriasis, traités par la dose recommandée en fonction du poids, étaient généralement comparables à celles de la population adulte atteinte de psoriasis traitée par la dose adulte. Les concentrations sériques de l'ustékinumab chez les patients pédiatriques âgés de 12 à 17 ans (CADMUS) atteints de psoriasis traités par la demi-dose recommandée en fonction du poids étaient généralement inférieures à celles observées chez les adultes.

Régulation des enzymes du CYP450

Les effets de l'IL-12 ou de l'IL-23 sur la régulation des enzymes du CYP450 ont été évalués dans une étude in vitro sur des hépatocytes humains, qui a démontré que l'IL-12 et/ou l'IL-23 à des concentrations de 10 ng/mL n'altéraient pas les activités enzymatiques du CYP450 humain (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, ou 3A4 ; voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Uzpruvo n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Les données non cliniques issues des études de toxicologie en administration répétée, toxicologie des fonctions de reproduction et de développement incluant des évaluations de pharmacologie de sécurité, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain (par exemple, organotoxicité). Dans les études de toxicologie des fonctions de reproduction et de développement menées chez les singes cynomolgus, aucun effet indésirable sur les indices de fertilité chez le mâle, ni aucune anomalie congénitale ou toxicité sur le développement n'ont été observés. Aucun effet délétère sur les indices de fertilité chez la femelle n'a été observé en utilisant un analogue d'un anticorps anti IL-12/23 chez les souris.

Les niveaux de doses utilisées dans les études animales étaient jusqu'à approximativement 45 fois supérieurs à la dose maximale équivalente destinée à être administrée aux patients atteints de psoriasis et ont entraîné des pics de concentrations sériques chez le singe plus de 100 fois supérieurs à ceux observés chez l'être humain.

Aucune étude de carcinogénicité n'a été effectuée avec l'ustékinumab en raison du manque de modèles appropriés pour un anticorps sans réactivité croisée avec l'IL-12/23 p40 des rongeurs.

La solution contenue dans la seringue préremplie d'Uzpruvo ne doit pas être agitée. Avant administration sous-cutanée, la solution doit faire l'objet d'une inspection visuelle pour mettre en évidence la présence de particules ou un changement de coloration. La solution est limpide, incolore à légèrement jaune et pratiquement exempte de particules visibles. Le médicament ne doit pas être utilisé si la solution est gelée, décolorée ou trouble, ou si elle présente de grosses particules. Avant administration, il convient de laisser Uzpruvo atteindre la température ambiante (approximativement une demi-heure). Des instructions détaillées pour l'utilisation sont mentionnées dans la notice.

Tout médicament non utilisé restant dans la seringue ne doit pas être utilisé. Uzpruvo est contenu dans une seringue préremplie stérile, à usage unique.

La seringue et l'aiguille ne doivent jamais être réutilisées. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Solution injectable (injection)

La solution est limpide, incolore à légèrement jaune et pratiquement exempte de particules visibles.

Uzpruvo 45 mg, solution injectable en seringue préremplie

Solution injectable de 0,5 mL dans une seringue préremplie de 1 mL en verre de type I avec une aiguille fixe de calibre 29, des brides de doigt prolongées et un dispositif d'aiguille à sécurité passive, ainsi qu'un bouchon-piston (caoutchouc bromobutyle), une tige-piston et une protection d'aiguille rigide (RNS).

Boîtes de: 1 seringue préremplie

Uzpruvo 90 mg, solution injectable en seringue préremplie

Solution injectable de 1 mL dans une seringue préremplie de 1 mL en verre de type I avec une aiguille fixe de calibre 29, des brides de doigt prolongées et un dispositif d'aiguille à sécurité passive, ainsi qu'un bouchon-piston (caoutchouc bromobutyle), une tige-piston et une protection d'aiguille rigide (RNS).

Boîtes de: 1 ou 2 seringue(s) préremplie(s)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Uzpruvo 45 mg, solution injectable en seringue préremplie.

Chaque seringue préremplie contient 45 mg d'ustékinumab dans 0,5 mL.

Uzpruvo 90 mg, solution injectable en seringue préremplie.

Chaque seringue préremplie contient 90 mg d'ustékinumab dans 1 mL.

L'ustékinumab est un anticorps monoclonal IgG1κ anti interleukine (IL)-12/23 entièrement humain produit par une lignée cellulaire murine de myélome en utilisant une technique d'ADN recombinant.

Excipient à effet notoire

Chaque mL contient 0,04 mg de polysorbate 80.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Histidine

Monochlorhydrate d'histidine

Polysorbate 80 (E433)

Saccharose

Eau pour préparations injectables