SKYCLARYS 50 mg, gélules, boîte de 1 flacon de 90

Omaveloxolone Reata 50 mg, gélules est indiqué pour le traitement de l'ataxie de Friedreich chez les adultes et les adolescents âgés de 16 ans et plus.

Interactions médicamenteuses

L'omaveloxolone est principalement métabolisée par les CYP3A4. L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 peut augmenter de manière significative l'exposition systémique à Omaveloxolone Reata 50 mg, gélules (voir la rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Une réduction de la dose de Omaveloxolone Reata 50 mg, gélules doit être envisagée avec une surveillance si l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 ne peut être évitée (voir section Posologie et mode d'administration). L'utilisation concomitante de Omaveloxolone Reata 50 mg, gélules avec des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 peut diminuer de manière significative l'exposition à l'omaveloxolone (voir section Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions), ce qui peut réduire l'efficacité de l'omaveloxolone. Les patients traités par Omaveloxolone Reata 50 mg, gélules doivent être avertis qu'ils doivent éviter l'utilisation concomitante d'inducteurs du CYP3A4. Des alternatives thérapeutiques doivent être envisagées si possible (voir sections Posologie et mode d'administration et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Anomalies lipidiques

Le traitement par Omaveloxolone Reata 50 mg, gélules a été associé à une augmentation du taux de cholestérol LDL et à une diminution du taux de cholestérol HDL. Les paramètres lipidiques doivent être évalués avant l'instauration du traitement par Omaveloxolone Reata 50 mg, gélules et surveillés de manière périodique pendant le traitement. Les anomalies lipidiques doivent être prises en charge conformément aux directives cliniques standards.

Élévation du taux de peptide natriurétique de type B (B-natriuretic peptide, BNP)

Le traitement par Omaveloxolone Reata 50 mg, gélules a été associé à une augmentation du taux de BNP sans augmentation de la tension artérielle ou d'événements associés de surcharge liquidienne ou d'insuffisance cardiaque congestive. Dans l'étude 1, 14% des patients traités par Omaveloxolone Reata 50 mg, gélules ont présenté une augmentation du taux de BNP par rapport aux valeurs initiales et un taux de BNP supérieur à la limite supérieure de la normale (100 pg/ml), comparé à 4% des patients ayant reçu le placebo. L'incidence de l'élévation du BNP au-dessus de 200 pg/ml était de 4 % chez les patients traités par Omaveloxolone Reata 50 mg, gélules. On ne sait pas si les élévations du BNP dans l'étude 1 sont liées à Omaveloxolone Reata 50 mg, gélules ou à la maladie cardiaque associée à l'ataxie de Friedreich.

La cardiomyopathie et le diabète sucré sont fréquents chez les patients atteints d'ataxie de Friedreich. Le taux de BNP doit être surveillé avant et périodiquement pendant le traitement. Les patients doivent être informés des signes et symptômes d'insuffisance cardiaque congestive associée à la surcharge liquidienne, tels qu'une soudaine prise de poids (≥ 1,4 kg en un jour ou ≥ 2,3 kg en une semaine), un oedème périphérique, et un essoufflement. Si les signes et symptômes de surcharge liquidienne se développent, le taux de BNP (ou NT- proBNP) doit être surveillé et le patient doit être pris en charge conformément aux directives cliniques standards. Le traitement par Omaveloxolone Reata 50 mg, gélules doit être interrompu pendant la prise en charge de la surcharge liquidienne, puis repris une fois que celle-ci aura été traitée. Le traitement par Omaveloxolone Reata 50 mg, gélules doit être arrêté si la surcharge liquidienne ne peut pas être prise en charge de manière appropriée. Selon le jugement clinique, une surveillance plus fréquente des patients ayant récemment été hospitalisés pour une surcharge liquidienne due à une cardiomyopathie sous-jacente, à une maladie rénale chronique diabétique de stade IV ou à d'autres étiologies est fortement recommandée.

Perte de poids

Le traitement par Omaveloxolone Reata 50 mg, gélules a été associé à une légère perte de poids. Il doit être indiqué aux patients de surveiller leur poids régulièrement. Les patients présentant une perte de poids cliniquement significative et inexpliquée devront faire l'objet d'évaluations supplémentaires.

Omaveloxolone Reata 50 mg, gélules contientdu sodium.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) par dose de sodium, c'est-à-dire qu'il est essentiellement "sans sodium".

ALAT = alanineaminotransférase ; ASAT = aspartate aminotransférase ; GGT = gamma-glutamyl transférase

Description de certains effets indésirables

Troubles gastro-intestinaux

Parmi les patients traités par Omaveloxolone Reata 50 mg, gélules dans le cadre de l'étude randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo, les nausées sont survenues chez 33,3 % des patients, les diarrhées chez 19,6 % des patients, des douleurs au niveau de la région supérieure de l'abdomen chez 9,8 % des patients, et des douleurs abdominales chez 7,8 % des patients. Tous les événements ont été évalués comme étant de gravité légère ou modérée. La majorité des événements s'est produite au cours des 12 premières semaines de traitement. Aucun patient n'a interrompu le traitement en raison de ces événements.

Élévations du taux d'aminotransférases

Parmi les patients traités par Omaveloxolone Reata 50 mg, gélules dans l'étude randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo, les effets indésirables liés aux élévations des taux d'aminotransférases incluaient : augmentation du taux d'ALAT chez 37,3 % des patients, une augmentation du taux d'ASAT chez 21,6 % des pateints, une augmentation du taux de GGT chez 5,9 % des patients. Un patient (2 %) a interrompu le traitement en raison d'une augmentation des taux d'ASAT et d'ALAT > 8 fois la limite supérieure de la normale, conformément au protocole de l'étude. L'incidence des augmentation de l'ALAT ou de l'ASAT > 5 × et > 3 × la limite supérieure de la normale était de 16 % et 31 %, respectivement, chez les patients traités par Omaveloxolone Reata 50 mg, gélules.

Les évaluations biologiques ont permis d'identifier que 69% des patients présentaient des augmentations des taux d'aminotransférases ≤ 3 x la limite supérieure de la normale. Ces augmentations étaient généralement transitoires et réversibles. Les valeurs maximales étaient observées au cours des 12 premières semaines de traitement. Les valeurs moyennes diminuaient généralement pour atteindre les valeurs de référence, sous traitement ou après l'interruption du traitement ce qui est survenu chez 11,8% des patients.

Élévation du taux de BNP

Dans l'étude randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo, de légères augmentations du taux de BNP a été observée chez les patients traités par Omaveloxolone Reata 50 mg, gélules. Les valeurs moyennes de BNP étaient élevées à la semaine 4 et le sont restées jusqu'à la semaine 48, avec des élévations moyennes maximales à la semaine 24. Dans l'ensemble, les valeurs moyennes du taux de BNP étaient inférieures à la limite supérieure de la normale (< 100 pg/ml). Au total, 14 % des patients traités par Omaveloxolone Reata 50 mg, gélules ont eu une augmentation de leur taux de BNP par rapport aux valeurs initiales avec dépassement de la limite supérieure de la normale (100 pg/ml), contre 4 % des patients ayant reçu le placebo ; 3,8 % des patients ont présenté un taux de BNP dépassant 200 pg/ml pendant le traitement. Aucun patient n'a interrompu le traitement en raison d'une élévation du taux de BNP.

Anomalies lipidiques

Parmi les patients traités par Omaveloxolone Reata 50 mg, gélules dans l'étude randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo, une hypertriglycéridémie a été signalée chez 3,9 % des patients, une augmentation du taux de lipoprotéines de très faible densité (LDL) chez 3,9 % des patients, et une hypercholestérolémie chez 2,0 % des patients. À la semaine 48, dans le groupe traité par Omaveloxolone Reata 50 mg, gélules, le taux moyen de LDL a augmenté d'environ 25 mg/dL et le taux moyen de HDL a diminué d'environ 5 mg/dL. Après l'arrêt du traitement par l'omaveloxolone, les taux moyens de LDL et de HDL sont revenus aux valeurs initiales.

Perte de poids

Dans l'étude randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo, une perte de poids a été déclarée chez 2,0 % des patients traités par Omaveloxolone Reata 50 mg, gélules, tandis qu'aucune n'a été déclarée chez les patients traités par le placebo. Aucun effet indésirable grave ni arrêt de traitement dû à une diminution de l'appétit ou à une perte de poids n'ont été déclarés dans les groupes de traitement.

Une perte de poids a été observée après la semaine 24. Comparée à la valeur de référence, la perte de poids moyenne était de 1,35 kg (écart-type de 3,585 kg) dans le groupe traité par Omaveloxolone Reata 50 mg, gélules et l'augmentation moyenne du poids par rapport à la valeur initiale dans le groupe placebo était de 1,17 kg (écart- type 4,108 kg) après 48 semaines de traitement. Parmi tous les patients avec un indice de masse corporelle (IMC) < 25 kg/m2 (Omaveloxolone Reata 50 mg, gélules, n = 37 ; placebo, n = 37), une perte de poids d'au moins 5 % par rapport à la valeur de référence a été observée chez 32,4 % des patients traités par Omaveloxolone Reata 50 mg, gélules, par rapport à 2,7 % des patients traités par le placebo.

Population pédiatrique

Sur la base des évaluations de Omaveloxolone Reata 50 mg, gélules effectuées dans le cadre d'études randomisées et contrôlées versus placebo, le profil de sécurité de Omaveloxolone Reata 50mg, gélules chez des enfants âgés de 16 à moins de 18 ans (n = 24) était cohérent avec le profil de sécurité chez les adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté selon les modalités définies dans le Protocole d'utilisation thérapeutique et de recueil de données (voir PUT RD).

Omaveloxolone Reata 50 mg, gélules ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode de contraception. Les patientes doivent utiliser une contraception efficace, avant de commencer le traitement par Omaveloxolone Reata 50 mg, gélules, pendant le traitement et pendant un mois après l'arrêt du traitement.

Omaveloxolone Reata 50 mg, gélules peut diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux (voir section Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Il est conseillé aux patientes d'éviter l'utilisation concomitante de contraceptifs hormonaux combinés (par exemple, pilule, patch, anneau). Il est conseillé aux femmes utilisant des contraceptifs hormonaux d'utiliser une méthode contraceptive alternative (par exemple, un système intra-utérin non hormonal) ou un contraceptif non hormonal supplémentaire (par exemple, des préservatifs) pendant l'utilisation concomitante et pendant 28 jours après l'arrêt de Omaveloxolone Reata 50mg, gélules.

Allaitement

Il n'existe pas de données concernant la présence de l''omaveloxolone dans le lait maternel. Dans le cadre d'études chez l'animal, l'omaveloxolone était présent dans le lait de la rate allaitante et aucun effet apparent n'a été observé sur la progéniture. Un risque pour les nouveau-nés ne peut être exclu. Omaveloxolone Reata 50 mg, gélules ne doit pas être utilisée pendant l'allaitement (voir la rubrique Données de sécurité préclinique).

Fertilité

Il n'existe pas de données concernant les effets de Omaveloxolone Reata 50mg, gélules sur la fertilité humaine. Les données issues des études chez l'animal n'ont montré aucun trouble de la fertilité masculine ou féminine (voir la rubrique Données de sécurité préclinique).

Omaveloxolone Reata est un substrat du CYP3A4. L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 ou d'inducteurs du CYP3A4 aura une incidence sur la pharmacocinétique de l'omaveloxolone.

Effet d'autresmédicaments sur la pharmacocinétiquede l'omaveloxolone

Inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4

Dans le cadre d'une étude clinique, l'administration simultanée de Omaveloxolone Reata 50 mg, gélules et de l'itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, a conduit à une augmentation de l'aire sous la courbe (ASC) et de la concentration plasmatique maximale (Cmax) d'environ 4 fois et 3 fois, respectivement. Dans une étude clinique sur des sujets sains, l'administration concomitante de vérapamil (120 mg une fois par jour) a augmenté l'ASC et la Cmax de l'omaveloxolone d'environ 1,24 fois et 1,28 fois, respectivement. Le vérapamil est un inhibiteur modéré connu du CYP3A4 et un inhibiteur du transporteur P-gp. Il est recommandé de réduire la posologie de Omaveloxolone Reata 50 mg, gélules et de surveiller si l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 est inévitable (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). La clarithromycine, l'itraconazole, le kétoconazole, la ciprofloxacine, la ciclosporine, le fluconazole et la fluvoxamine sont des exemples d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4.

Étant donné que le pamplemousse et le jus de pamplemousse sont des inhibiteurs du CYP3A4, les patients traités par Omaveloxolone Reata 50 mg, gélules doivent être avertis d'éviter de consommer ces produits pendant qu'ils reçoivent Omaveloxolone Reata 50 mg, gélules (voir la rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4

L'omaveloxolone est un substrat du CYP3A4. L'utilisation concomitante de Omaveloxolone Reata 50 mg, gélules et d'inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 peut diminuer de manière significative l'exposition à l'omaveloxolone, ce qui peut réduire l'efficacité de Omaveloxolone Reata 50 mg, gélules. En raison de la perte potentielle d'efficacité, les patients traités par Omaveloxolone Reata 50 mg, gélules doivent être avertis qu'ils doivent éviter d'utiliser des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 lorsqu'ils prennent Omaveloxolone Reata 50 mg, gélules et que des alternatives doivent être envisagées si possible. La carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, la rifampicine, le millepertuis et l'éfavirenz sont des exemples d'inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4.

Effet de l'omaveloxolonesur d'autres médicaments

Les substrats suivants ont été évalués dans le cadre d'études cliniques portant sur l'administration de 150 mg d'omaveloxolone chez des volontaires sains :

Substrats du CYP3A4

L'ASC du midazolam, un substrat du CYP3A4, a diminué d'environ 45 % lorsqu'il était administré avec l'omaveloxolone. Cela indique que l'omaveloxolone est un inducteur faible du CYP3A4 et peut réduire l'exposition aux substrats du CYP3A4. L'utilisation concomitante de Omaveloxolone Reata 50 mg, gélules peut réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux et des médicaments antispastiques. Il est conseillé aux patientes d'éviter l'utilisation concomitante de contraceptifs hormonaux combinés (par exemple, pilule, patch, anneau), d'implants et de pilules à base de progestatif seul (voir section Fertilité, grossesse et allaitement).

Substrats du CYP2C8

L'ASC du répaglinide, un substrat du CYP2C8, a diminué d'environ 35 % lorsqu'il était administré concomitamment à l'omaveloxolone, ce qui indique que l'omaveloxolone est un inducteur faible du CYP2C8 et peut réduire l'exposition aux substrats du CYP2C8.

Substrats de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP)

L'ASC de la rosuvastatine, un substrat de BCRP et de l'OATP1B1, a diminué d'environ 30 % lorsqu'elle était administrée avec l'omaveloxolone. Cela indique que l'omaveloxolone est un inducteur faible de la BCRP et peut réduire l'exposition aux substrats de la BCRP.

Insuffisance hépatique

Des modifications de la dose sont requises pour les patients présentant une insuffisance hépatique (voir section Propriétés pharmacocinétiques) :

Tableau 2 :       Modifications de la dose recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est requis en cas d'insuffisance rénale (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Omaveloxolone Reata 50 mg, gélules chez les enfants et adolescents âgés de moins de 16 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Ce médicament doit être administré par voie orale.

Omaveloxolone Reata 50 mg, gélules doit être pris à jeun au moins une heure avant le repas (voir les rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacocinétiques).

Les gélules de Omaveloxolone Reata 50 mg, gélules doivent être avalées en entier et ne doivent pas être écrasées ni croquées avant d'être avalées.

Pour les patients qui ne peuvent pas avaler les gélules entières, les gélules de Omaveloxolone Reata 50 mg, gélules peuvent être ouvertes et le contenu entier saupoudré sur 2 cuillères à soupe de compote de pommes. Les patients doivent consommer immédiatement la totalité du médicament / mélange du médicament avec la nourriture, à jeun, au moins une heure avant le repas. Il ne doit pas être conservé en vue d'une utilisation ultérieure (voir section Propriétés pharmacocinétiques).

Sans objet.

Efficacité et sécurité clinique

L'efficacité et la sécurité de Omaveloxolone Reata 50 mg, gélules ont été évalués dans le traitement de l'ataxie de Friedreich dans le cadre d'une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo en deux parties (étude 1 [NCT02255435]), et d'une phase d'extension, actuellement en cours, en ouvert à l'étude 1.

Etude 1 partie 2

La partie 2 de l'étude 1 était une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo, visant à évaluer la sécurité et l'efficacité d'un traitement par Omaveloxolone Reata 50 mg, gélules de 48 semaines chez des patients atteints d'ataxie de Friedreich. Un total de 103 patients, dont 24 adolescents, ont été randomisés (selon un rapport de 1:1) pour recevoir une dose de 150 mg/jour de Omaveloxolone Reata 50 mg, gélules (n = 51) ou un placebo (n = 52). Les patients ont été exclus de l'étude s'ils présentaient des taux de BNP > 200 pg/mL avant le début de l'étude, ou des antécédents de cardiopathie gauche cliniquement significative et/ou de maladie cardiaque cliniquement significative, à l'exception d'une cardiomyopathie légère à modérée associée à l'ataxie de Friedreich. La randomisation a été stratifié en fonction du statut de pes cavus (pied creux). Le pes cavus était défini comme une perte de soutien latéral et était déterminé si la lumière d'une lampe de poche était visible sous la voûte plantaire du patient pieds nus et en charge. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était toute variation du score de l'échelle d'évaluation de l'ataxie de Friedreich modifiée (modified Friedreich's Ataxia Rating Scale, mFARS), par rapport au placebo, chez les patients sans pes cavus à la semaine 48 (c'est-à-dire l'ensemble de la population d'analyse FAS ; n=82). Le mFARS est un outil d'évaluation clinique de la fonction du patient, qui comprend 4 domaines pour évaluer la fonction bulbaire, la coordination des membres supérieurs, la coordination des membres inférieurs et la stabilité verticale. Le score maximum de l'échelle mFARS est de 99, un score plus faible signifiant une déficience physique moins importante. Dans la population FAS de l'étude, 53,7 % des patients étaient des hommes. L'âge moyen était de 23,9 ans au début de l'étude et l'âge moyen d'apparition de l'ataxie de Friedreich était de 15,5 ans. Les scores mFARS et FA-ADL (ataxie de Friedreich - activités de la vie quotidienne) étaient respectivement de 39,83 et 10,29 points. La longueur moyenne des répétitions du gène GAA1 était de 714,8. Au début de l'étude, 92,7 % des patients étaient ambulatoires, 37,8 % avaient des antécédents de cardiomyopathie et 2,4 % avaient des antécédents de diabète sucré.

Le traitement par Omaveloxolone Reata 50 mg, gélules a amélioré de façon significative les scores de mFARS, avec une différence moyenne des moindres carrés de -2,40 (erreur type de 0,956) par rapport au placebo (p = 0,014) (tableau 4). Tous les composants de l'évaluation mFARS, y compris la capacité à avaler (bulbaire), la coordination des membres supérieurs, la coordination des membres inférieurs, la stabilité en position debout, ont été en faveur de Omaveloxolone Reata 50 mg, gélules par rapport au placebo.

Tableau 4   Partie 2 de l'étude 1 : Résultats des scores mFARS (population FAS )

DS = déviation standard ; FAS = ensemble d'analyses complet (Full Analysis Set) ; MC = moindres carrés ; EC = écart-type

Remarque : les scores mFARS peuvent aller de 0 à 99 points. Pour chaque section de l'échelle, le score minimum est de 0. Le score maximum pour chaque section est le suivant : 11 points pour la fonction bulbaire, 36 points pour la coordination des membres supérieurs, 16 points pour la coordination des membres inférieurs et 36 points pour la stabilité verticale.

Dans l'ensemble de la population randomisée (n = 103), qui incluait tous les patients quel que soit leur statut pes cavus, Omaveloxolone Reata 50 mg, gélules a amélioré les scores mFARS par rapport au placebo, avec une différence moyenne des moindres carrés de -1,93 (erreur type de 0,895) (p nominal = 0,0342).

Dans les analyses exploratoires de sous-groupes, les estimations ponctuelles des changements dans les scores mFARS ont été systématiquement en faveur de l'utilisation de Omaveloxolone Reata 50 mg, gélules parmi les sous-groupes en fonction de l'âge initial, du statut ambulatoire, et la longueur de répétition de GAA1 par rapport au placebo (tableau 2).

Tableau 5  Partie 2 de l'étude 1 : Variation du score de mFARS à la semaine 48 dans les sous- groupes (FAS)

Abréviations : IC = intervalle de confiance ; FAS = ensemble d'analyses complet (Full Analysis Set) ; longueur des répétitions GAA1=longueur des répétitions trinucléotidiques dans l'allèle GAA1 composé d'une guanine et de deux adénines ; mFARS=échelle d'évaluation de l'ataxie de Friedreich modifiée.

^a Variation moyenne des moindres carrés par rapport aux valeurs de référence omaveloxolone 50mg, gélules - placebo.

Bien que l'étude 1 n'ait pas eu la puissance nécessaire pour mettre en évidence une différence dans les principaux critères d'évaluation secondaires, l'impression globale de changement du patient (PGIC) et l'impression globale de changement clinique (CGIC), les scores PGIC et CGIC, à la semaine 48 ont été numériquement améliorés chez les patients traités par Omaveloxolone Reata 50 mg, gélules par rapport au placebo dans la population d'analyse principale (différence moyenne des moindres carrés [LS] dans le PGIC = - 0,43, différence moyenne des LS dans le CGIC = -0,13). En outre, le traitement des patients par Omaveloxolone Reata 50 mg, gélules a entraîné une amélioration numérique des scores FA-ADL par rapport au placebo, avec une différence moyenne en LS de -1,30 point (erreur standard = 0,629 ; p nominal = 0,0420).

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Omaveloxolone Reata 50 mg, gélules dans la population pédiatrique âgée de 2 ans et jusqu'à moins de 16 ans pour le traitement de l'ataxie de Friedreich (voir la rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Linéarité/non linéarité

L'exposition plasmatique totale à l'omaveloxolone (ASC) a augmenté de manière dose-dépendante et proportionnelle à la dose, mais la Cmax a augmenté de manière moins proportionnelle à la dose chez les volontaires sains à jeun.

Distribution

L'omaveloxolone est lié à 97 % à la protéine du plasma humain. L'omaveloxolone présente une perméabilité membranaire faible à modérée. Le volume de distribution apparent moyen est de 7361 L (105 L/kg).

Biotransformation

Suite à l'administration d'une dose orale unique de [14C]-omaveloxolone à des volontaires sains de sexe masculin, il a été observé que l'omaveloxolone a été éliminé par métabolisme via CYP3A4 sous forme d'une série de 30 métabolites, dont 7 ont été quantifiés et identifiés. Les métabolites M22 et M17 étaient des métabolites plasmatiques majeurs qui représentaient 18,6 % et 10,9 % de la radioactivité plasmatique totale, respectivement. Les autres métabolites étaient mineurs, représentant chacun moins de 10 % de l'exposition à la radioactivité plasmatique totale. Aucun des métabolites n'a d'activité pharmacologique significative.

Élimination

Suivant l'administration d'une dose orale unique d'omaveloxolone radiomarqué à des volontaires sains de sexe masculin, environ 92,5 % de la radioactivité dosée a été recouvrée au cours d'une période de prélèvement de 528 heures : 92,4 % via les fèces et 0,1 % via les urines. La majorité (90,7 %) de la dose administrée était présente dans les fèces dans les 96 heures suivant l'administration de la dose.

La clairance plasmatique apparente moyenne de l'omaveloxolone est de 109 L/h, et la demi-vie terminale plasmatique apparente moyenne est de 58 heures (32 à 94 heures).

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

Effets de l'âge, du sexe, et du poids corporel sur la pharmacocinétique de l'omaveloxolone

Les analyses de pharmacocinétique de population indiquent qu'il n'y a pas d'effet cliniquement significatif lié à l'âge (16-71 ans), au sexe, ou au poids corporel, sur la pharmacocinétique de l'omaveloxolone, et qu'aucun ajustement de dose basé sur ces facteurs n'est nécessaire.

Patients présentant une insuffisancerénale

L'omaveloxolone est principalement excrétée via les fécès, avec une excrétion urinaire minimale (0,1 %). Aucune étude formelle sur l'insuffisance rénale n'a été réalisée. L'analyse de pharmacocinétique de population a confirmé que le débit de filtration glomérulaire estimé ≥ 63mL/min/m2 n'avait pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique de l'omaveloxolone. L'effet d'une insuffisance rénale modérée ou sévère sur la pharmacocinétique de l'omaveloxolone est inconnu.

Patients présentantuneatteinte hépatique

Chez les patients présentant une atteinte hépatique modérée ou sévère (classes B et C sur la classification de Child-Pugh), la clairance de l'omaveloxolone a diminué, entraînant une exposition plasmatique plus élevée à l'omaveloxolone. Les patients présentant une atteinte hépatique modérée ont montré une élévation de l'ASC allant jusqu'à 65 %, et une élévation de 83 % de la Cmax, par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale. Les patients présentant une atteinte hépatique sévère ont montré une élévation de 117 % de l'ASC pour l'omaveloxolone, par rapport aux patients avec une fonction hépatique normale. Chez les patients présentant une atteinte hépatique légère (classe A sur la classification de Child-Pugh), aucune variation de l'ASC n'a été constatée et seule une élévation de 29 % de la Cmax a été observée. La posologie recommandée pour les patients présentant une insuffisance hépatique est décrite dans la section Posologie et mode d'administration.

Les données précliniques ont révélé des toxicités liées à l'omaveloxolone. Chez le rat, des lésions rénales irréversibles (dégénérescence/régénération tubulaire rénale multifocale accompagnée de protéinurie) ont été observées à des niveaux de dose cliniquement pertinents après 28 jours d'exposition orale quotidienne et jusqu'à 6 mois. En outre, des observations réversibles d'hyperplasie du tractus gastro-intestinal (estomac, oesophage, larynx) ont été observées chez les rats et les singes déjà après 28 jours d'utilisation, jusqu'à 6 ou 9 mois chez les rats et les singes, respectivement. Chez un rat mâle du groupe ayant reçu la dose élevée après 6 mois, l'hyperplasie épithéliale squameuse a été associée à un carcinome épidermoïde touchant l'estomac non glandulaire et glandulaire.

Fertilité et développement précoce de l'embryon

L'omaveloxolone, administré par voie orale à des doses de 1, 3, et 10 mg/kg/jour à des rats mâles pendant les 28 jours précédant l'accouplement et tout au long de la période d'accouplement, et à des rats femelles pendant les 14 jours précédant l'accouplement, tout au long de la période d'accouplement, et jusqu'au septième jour de gestation, n'a eu aucune incidence sur la fertilité des mâles ou des femelles. Toutefois, des pertes précédant et suivant l'implantation embryonnaire, des résorptions et une diminution du nombre d'embryons viables ont été observées à la dose correspondant à environ 6 fois la dose maximale recommandée pour l'homme (DMRH) sur la base d'une exposition systémique. Aucun effet sur les pertes précédant et suivant l'implantation embryonnaire n'a été observé à la dose correspondant à environ 2 fois la dose maximale recommandée pour l'homme (DMRH) basée sur une exposition systémique.

Développement embryofoetal

Lors d'une étude de toxicité embryofoetale chez le rat, aucune toxicité maternelle ou anomalie embryofoetale n'a été détectée chez le rat à une dose orale correspondant à environ 6 fois la DMRH d'après l'exposition systémique. Cependant, à des doses atteignant des niveaux d'exposition 19 fois supérieurs à la DMRH, des pertes suivant l'implantation embryonnaire, des résorptions ainsi que des diminutions du nombre de foetus viables, de la taille de la portée et du poids corporel du foetus ont été observées chez les rats L'évaluation embryofoetale chez le lapin a montré une toxicité maternelle associée à des accouchements précoces et à des interruptions de grossesse, ainsi qu'à un faible poids corporel des foetus à un niveau de dose correspondant à des expositions inférieures (0,7 fois) à celles de la DMRH ; cependant, dans la même étude, aucune malformation foetale n'a été observée à une dose environ 1,4 fois supérieure à la DMRH sur la base d'une exposition systémique).

Développement prénatal et postnatal

Lors d'évaluations pré/postnatale chez le rat, l'administration d'omaveloxolone pendant la période d'organogenèse jusqu'à l'allaitement à des doses de 1, 3, et 10 mg/kg/jour était associée à une élévation du pourcentage de portées avec des petits mort-nés, une réduction de la survie de la première génération de petits, et une diminution du poids corporel moyen des petits. Une diminution de la fonction de reproduction (réduction du nombre moyen de corps jaunes et de sites d'implantation) a été observée chez les petits de sexe féminin et un retard de la maturation sexuelle a été observé chez les petits de sexe masculin à un niveau de dose d'environ 6 fois la DMRH sur la base d'une exposition systémique. Aucun effet indésirable n'a été observé à une dose d'environ 2 fois la DMRH sur la base d'une exposition systémique. Des augmentations dose-dépendantes des concentrations plasmatiques d'omaveloxolone ont été observées chez les petits, en raison de l'excrétion de l'omaveloxolone dans le lait. Les effets ont été directement liés à l'exposition à l'omaveloxolone.

Liste I
Médicament soumis à prescription hospitalière.
Prescription réservée aux spécialistes en neurologie ou en neuropédiatrie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.