VIMPAT 100 mg Comprimé boîte de 56
Retiré du marché le : 18/11/2008
Dernière révision : 01/08/2008
Taux de TVA : 2.1%
Laboratoire exploitant : UCB PHARMA
Source :
Vimpat est indiqué en association dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez les patients âgés de plus de 16 ans, souffrant d'épilepsie partielle non contrôlée par les anti-épileptiques disponibles et indiqués pour le patient, pris de façon consécutive ou concomitante.
CONTRE-INDIQUE :
- Hypersensibilité à la substance active, ou l'un des excipients,
- Bloc auriculoventriculaire du second degré ou plus.
DECONSEILLE :
- Utilisation chez les enfants et adolescents : ce médicament ne doit pas être utilisé chez l'enfant et l'adolescent en dessous de 16 ans compte tenu de l'absence de donnée d'efficacité et de sécurité dans cette tranche d'âge.
- Grossesse : il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation du lacosamide chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effet tératogène chez le rat ou le lapin, mais une embryotoxicité a été observée chez le rat et le lapin à des doses toxiques pour la mère. Le risque clinique potentiel n'est pas connu. Vimpat ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse, sauf en cas de nécessité manifeste (c'est-à-dire lorsque le bénéfice pour la mère prévaut clairement sur le risque potentiel pour le foetus).
- Allaitement : il n'a pas été établi si le lacosamide était excrété dans le lait maternel humain. Les études chez l'animal ont montré l'existence d'une excrétion du lacosamide dans le lait maternel. Par mesure de précaution, l'allaitement devra être interrompu durant le traitement.
- Hypersensibilité à la substance active, ou l'un des excipients,
- Bloc auriculoventriculaire du second degré ou plus.
DECONSEILLE :
- Utilisation chez les enfants et adolescents : ce médicament ne doit pas être utilisé chez l'enfant et l'adolescent en dessous de 16 ans compte tenu de l'absence de donnée d'efficacité et de sécurité dans cette tranche d'âge.
- Grossesse : il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation du lacosamide chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effet tératogène chez le rat ou le lapin, mais une embryotoxicité a été observée chez le rat et le lapin à des doses toxiques pour la mère. Le risque clinique potentiel n'est pas connu. Vimpat ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse, sauf en cas de nécessité manifeste (c'est-à-dire lorsque le bénéfice pour la mère prévaut clairement sur le risque potentiel pour le foetus).
- Allaitement : il n'a pas été établi si le lacosamide était excrété dans le lait maternel humain. Les études chez l'animal ont montré l'existence d'une excrétion du lacosamide dans le lait maternel. Par mesure de précaution, l'allaitement devra être interrompu durant le traitement.
- Le traitement par Vimpat a été associé à des sensations de vertige qui peuvent augmenter le risque de survenue de blessure ou de chute accidentelle. Par conséquent, les patients doivent être avertis de ne pas effectuer d'effort physique sans précaution avant d'être habitués aux effets potentiels du médicament (voir rubrique effets indésirables).
- Des cas asymptomatiques d'allongement de l'intervalle PR ont été observés avec Vimpat lors des études cliniques. En conséquence, Vimpat doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une pathologie cardiaque sévère (infarctus du myocarde, trouble de la conduction, insuffisance cardiaque) ou en cas d'association avec des médicaments pouvant entraîner un allongement de l'intervalle PR (ex carbamazépine, lamotrigine, prégabaline, médicaments anti-arythmiques, etc...).
- Utilisation chez le sujet âgé (âgé de plus de 65 ans) : ce médicament doit être utilisé avec précaution chez le sujet de plus de 65 ans compte tenu du peu de donnée d'efficacité et de sécurité dans cette classe d'âge.
- Insuffisance hépatique : les propriétés pharmacocinétiques du Vimpat n'ont pas été évaluées chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques).
- Des cas asymptomatiques d'allongement de l'intervalle PR ont été observés avec Vimpat lors des études cliniques. En conséquence, Vimpat doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une pathologie cardiaque sévère (infarctus du myocarde, trouble de la conduction, insuffisance cardiaque) ou en cas d'association avec des médicaments pouvant entraîner un allongement de l'intervalle PR (ex carbamazépine, lamotrigine, prégabaline, médicaments anti-arythmiques, etc...).
- Utilisation chez le sujet âgé (âgé de plus de 65 ans) : ce médicament doit être utilisé avec précaution chez le sujet de plus de 65 ans compte tenu du peu de donnée d'efficacité et de sécurité dans cette classe d'âge.
- Insuffisance hépatique : les propriétés pharmacocinétiques du Vimpat n'ont pas été évaluées chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques).
- En se basant sur l'analyse groupée des données des essais cliniques contrôlés contre placebo effectués chez 1308 patients atteints d'épilepsie partielle, un total de 81,0% des patients randomisés dans le groupe de traitement par Vimpat et 64,3% des patients randomisés dans le groupe placebo ont notifié au moins un effet indésirable.
Les effets indésirables notifiés le plus fréquemment avec Vimpat ont été les suivants : sensations de vertige, maux de tête, nausées et diplopie. Leur sévérité a généralement été légère à modérée. Certains ont été liés à la dose, et ont pu être soulagés en la réduisant. L'incidence et la sévérité des événements indésirables affectant le système nerveux central et le tractus gastro-intestinal (GI) ont généralement diminué avec le temps.
Au cours de l'ensemble des études contrôlées, le taux d'interruptions dues à la survenue d'événements indésirables a été de 17,1% pour les patients traités par Vimpat, et de 4,7% pour les patients recevant le placebo. L'effet indésirable le plus fréquemment notifié ayant entraîné une interruption du traitement par Vimpat a été la survenue de sensations de vertige.
- Le tableau ci-dessous montre les fréquences des effets indésirables ayant été notifiés pendant les études cliniques groupées contrôlées contre placebo. Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent > = 10%, fréquent > = 1% à < 10%. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de sévérité.
- Affections du système nerveux :
. Très fréquent > = 10% : Sensations de vertige. Maux de tête.
. Fréquent > = 1% à < 10% : Troubles de l'équilibre. Anomalies de la coordination. Troubles de la mémoire. Troubles cognitifs. Somnolence. Tremblements. Nystagmus.
- Affections oculaires :
. Très fréquent > = 10% : Diplopie.
. Fréquent > = 1% à < 10% : Vision trouble.
- Affections de l'oreille et du labyrinthe :
Fréquent > = 1% à < 10% : Vertiges.
- Affections gastro-intestinales :
. Très fréquent > = 10% : Nausées.
. Fréquent > = 1% à < 10% : Vomissements. Constipation. Flatulences.
- Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Fréquent > = 1% à < 10% : Prurit.
- Lésions, intoxications et complications liées aux procédures :
Fréquent > = 1% à < 10% : Chute. Lacération cutanée.
- Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Fréquent > = 1% à < 10% : Troubles de la marche. Asthénie. Fatigue. Syncope.
- Affections psychiatriques :
Fréquent > = 1% à < 10% : Dépression.
- L'utilisation de Vimpat est associée à un allongement dose-dépendant de l'intervalle PR. Des effets indésirables associés à l'allongement de l'intervalle PR (e.g bloc atrioventriculaire, syncope, bradycardie) peuvent se produire.
Chez les patients épileptiques l'incidence des effets indésirables rapportés de type bloc atrioventriculaire de premier degré est peu fréquente : 0,2%, 0% et 0,1% respectivement pour Vimpat 200 mg, 400 mg et 600 mg, et 0% pour le placebo. Aucun bloc atrioventriculaire de second degré ou de degré plus élevé n'a été observé chez les patients épileptiques traités par Vimpat au cours des essais cliniques.
Le taux d'incidence des syncopes est peu fréquent et ne diffère pas entre les patients épileptiques traités par le lacosamide (0,1%) et les patients traités par le placebo (0,3%).
Les effets indésirables notifiés le plus fréquemment avec Vimpat ont été les suivants : sensations de vertige, maux de tête, nausées et diplopie. Leur sévérité a généralement été légère à modérée. Certains ont été liés à la dose, et ont pu être soulagés en la réduisant. L'incidence et la sévérité des événements indésirables affectant le système nerveux central et le tractus gastro-intestinal (GI) ont généralement diminué avec le temps.
Au cours de l'ensemble des études contrôlées, le taux d'interruptions dues à la survenue d'événements indésirables a été de 17,1% pour les patients traités par Vimpat, et de 4,7% pour les patients recevant le placebo. L'effet indésirable le plus fréquemment notifié ayant entraîné une interruption du traitement par Vimpat a été la survenue de sensations de vertige.
- Le tableau ci-dessous montre les fréquences des effets indésirables ayant été notifiés pendant les études cliniques groupées contrôlées contre placebo. Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent > = 10%, fréquent > = 1% à < 10%. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de sévérité.
- Affections du système nerveux :
. Très fréquent > = 10% : Sensations de vertige. Maux de tête.
. Fréquent > = 1% à < 10% : Troubles de l'équilibre. Anomalies de la coordination. Troubles de la mémoire. Troubles cognitifs. Somnolence. Tremblements. Nystagmus.
- Affections oculaires :
. Très fréquent > = 10% : Diplopie.
. Fréquent > = 1% à < 10% : Vision trouble.
- Affections de l'oreille et du labyrinthe :
Fréquent > = 1% à < 10% : Vertiges.
- Affections gastro-intestinales :
. Très fréquent > = 10% : Nausées.
. Fréquent > = 1% à < 10% : Vomissements. Constipation. Flatulences.
- Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Fréquent > = 1% à < 10% : Prurit.
- Lésions, intoxications et complications liées aux procédures :
Fréquent > = 1% à < 10% : Chute. Lacération cutanée.
- Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Fréquent > = 1% à < 10% : Troubles de la marche. Asthénie. Fatigue. Syncope.
- Affections psychiatriques :
Fréquent > = 1% à < 10% : Dépression.
- L'utilisation de Vimpat est associée à un allongement dose-dépendant de l'intervalle PR. Des effets indésirables associés à l'allongement de l'intervalle PR (e.g bloc atrioventriculaire, syncope, bradycardie) peuvent se produire.
Chez les patients épileptiques l'incidence des effets indésirables rapportés de type bloc atrioventriculaire de premier degré est peu fréquente : 0,2%, 0% et 0,1% respectivement pour Vimpat 200 mg, 400 mg et 600 mg, et 0% pour le placebo. Aucun bloc atrioventriculaire de second degré ou de degré plus élevé n'a été observé chez les patients épileptiques traités par Vimpat au cours des essais cliniques.
Le taux d'incidence des syncopes est peu fréquent et ne diffère pas entre les patients épileptiques traités par le lacosamide (0,1%) et les patients traités par le placebo (0,3%).
NE PAS FAIRE D'EFFORT PHYSIQUE avant d'être habitué aux effets du médicament (risque de blessure ou de chute accidentelle).
PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (somnolence, sensation de vertige, troubles de la vision).
PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (somnolence, sensation de vertige, troubles de la vision).
Grossesse :
- Risques liés à l'épilepsie et aux anti-épileptiques :
Pour tous les médicaments anti-épileptiques, il a été démontré chez des femmes traitées souffrant d'épilepsie, que la prévalence des malformations prénatales est deux à trois fois plus importante que le taux d'environ 3% observé dans la population générale. Dans cette population traitée, une augmentation des malformations a été constatée en polythérapie anti-épileptique. Cependant, la part de responsabilité du traitement et/ou de la maladie n'est pas connue.
De plus, les thérapies efficaces anti-épileptiques ne doivent pas être interrompues en cas de grossesse puisque l'aggravation de la maladie est néfaste à la mère et au foetus.
- Risques liés au lacosamide :
Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation du lacosamide chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effet tératogène chez le rat ou le lapin, mais une embryotoxicité a été observée chez le rat et le lapin à des doses toxiques pour la mère (voir rubrique données de sécurité précliniques). Le risque clinique potentiel n'est pas connu.
Vimpat ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse, sauf en cas de nécessité manifeste (c'est-à-dire lorsque le bénéfice pour la mère prévaut clairement sur le risque potentiel pour le foetus).
Si les femmes traitées par Vimpat prévoient une grossesse, l'utilisation de ce produit devra être attentivement réévaluée.
Allaitement :
Il n'a pas été établi si le lacosamide était excrété dans le lait maternel humain. Les études chez l'animal ont montré l'existence d'une excrétion du lacosamide dans le lait maternel.
Par mesure de précaution, l'allaitement devra être interrompu durant le traitement.
- Risques liés à l'épilepsie et aux anti-épileptiques :
Pour tous les médicaments anti-épileptiques, il a été démontré chez des femmes traitées souffrant d'épilepsie, que la prévalence des malformations prénatales est deux à trois fois plus importante que le taux d'environ 3% observé dans la population générale. Dans cette population traitée, une augmentation des malformations a été constatée en polythérapie anti-épileptique. Cependant, la part de responsabilité du traitement et/ou de la maladie n'est pas connue.
De plus, les thérapies efficaces anti-épileptiques ne doivent pas être interrompues en cas de grossesse puisque l'aggravation de la maladie est néfaste à la mère et au foetus.
- Risques liés au lacosamide :
Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation du lacosamide chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effet tératogène chez le rat ou le lapin, mais une embryotoxicité a été observée chez le rat et le lapin à des doses toxiques pour la mère (voir rubrique données de sécurité précliniques). Le risque clinique potentiel n'est pas connu.
Vimpat ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse, sauf en cas de nécessité manifeste (c'est-à-dire lorsque le bénéfice pour la mère prévaut clairement sur le risque potentiel pour le foetus).
Si les femmes traitées par Vimpat prévoient une grossesse, l'utilisation de ce produit devra être attentivement réévaluée.
Allaitement :
Il n'a pas été établi si le lacosamide était excrété dans le lait maternel humain. Les études chez l'animal ont montré l'existence d'une excrétion du lacosamide dans le lait maternel.
Par mesure de précaution, l'allaitement devra être interrompu durant le traitement.
- L'utilisation du lacosamide en association avec des médicaments pouvant entraîner un allongement de l'intervalle PR ou des troubles de la conduction cardiaque doit se faire avec précaution.
- Les données suggèrent que le lacosamide entraîne généralement peu d'interactions médicamenteuses. Les études in vitro indiquent que les enzymes CYP1A2, 2B6 et 2C9 ne sont pas induites. Les enzymes CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 et 2E1 ne sont pas inhibées par le lacosamide aux concentrations plasmatiques observées dans les études cliniques. Une étude in vitro a démontré que le lacosamide n'est pas transporté par la glycoprotéine P à travers l'intestin. Le lacosamide n'est ni inhibiteur ni inducteur de l'enzyme CYP2C19 in vivo.
- Cependant, les études in vitro indiquent que le lacosamide peut être faiblement inhibiteur et inducteur de l'enzyme CYP3A4. La pertinence clinique de cet effet n'est pas connue.
- Une étude d'interaction avec la carbamazépine n'indique pas d'effet inhibiteur marqué du lacosamide administré aux doses thérapeutiques sur le métabolisme par le CYP3A4.
- Les inducteurs enzymatiques tels que le millepertuis, la rifampicine peuvent provoquer une diminution modérée de l'exposition au lacosamide. Toute initiation ou arrêt d'un traitement par ces médicaments doit être effectuée avec précaution.
- Anti-épileptiques :
Dans les études d'interaction médicamenteuse, le lacosamide n'a pas affecté de manière significative les concentrations plasmatiques de la carbamazépine et de l'acide valproïque, et, inversement, les concentrations plasmatiques du lacosamide n'ont pas été affectées par l'acide valproïque.
Cependant, des données issues d'une étude de pharmacocinétique de population a montré qu'un traitement concomitant avec des inducteurs enzymatiques (carbamazépine, phénytoïne et phénobarbital) diminue de 25% l'exposition au lacosamide.
- Contraceptifs oraux :
Dans une étude d'interaction, il n'a été observé aucune interaction cliniquement significative entre le lacosamide et les contraceptifs oraux, l'éthinylestradiol et le lévonorgestrel. Les concentrations de progestérone n'ont pas été modifiées.
- Autres :
Les études d'interaction médicamenteuse n'ont montré aucun effet du lacosamide sur la pharmacocinétique de la digoxine, et aucune interaction cliniquement significative entre le lacosamide et le metformine.
- Oméprazole :
L'oméprazole à la dose de 40 mg, deux fois par jour provoque une augmentation de 19% de l'aire sous la courbe du lacosamide. Cet effet n'est probablement pas cliniquement significatif. Le lacosamide ne modifie pas la pharmacocinétique en prise unique d'oméprazole.
- Le lacosamide montre une liaison faible aux protéines plasmatiques, inférieure à 15%. Par conséquent, les interactions cliniquement significatives susceptibles de survenir avec les autres médicaments, par l'intermédiaire d'une compétition au niveau des sites de liaison aux protéines, sont considérées comme peu probables.
- Les données suggèrent que le lacosamide entraîne généralement peu d'interactions médicamenteuses. Les études in vitro indiquent que les enzymes CYP1A2, 2B6 et 2C9 ne sont pas induites. Les enzymes CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 et 2E1 ne sont pas inhibées par le lacosamide aux concentrations plasmatiques observées dans les études cliniques. Une étude in vitro a démontré que le lacosamide n'est pas transporté par la glycoprotéine P à travers l'intestin. Le lacosamide n'est ni inhibiteur ni inducteur de l'enzyme CYP2C19 in vivo.
- Cependant, les études in vitro indiquent que le lacosamide peut être faiblement inhibiteur et inducteur de l'enzyme CYP3A4. La pertinence clinique de cet effet n'est pas connue.
- Une étude d'interaction avec la carbamazépine n'indique pas d'effet inhibiteur marqué du lacosamide administré aux doses thérapeutiques sur le métabolisme par le CYP3A4.
- Les inducteurs enzymatiques tels que le millepertuis, la rifampicine peuvent provoquer une diminution modérée de l'exposition au lacosamide. Toute initiation ou arrêt d'un traitement par ces médicaments doit être effectuée avec précaution.
- Anti-épileptiques :
Dans les études d'interaction médicamenteuse, le lacosamide n'a pas affecté de manière significative les concentrations plasmatiques de la carbamazépine et de l'acide valproïque, et, inversement, les concentrations plasmatiques du lacosamide n'ont pas été affectées par l'acide valproïque.
Cependant, des données issues d'une étude de pharmacocinétique de population a montré qu'un traitement concomitant avec des inducteurs enzymatiques (carbamazépine, phénytoïne et phénobarbital) diminue de 25% l'exposition au lacosamide.
- Contraceptifs oraux :
Dans une étude d'interaction, il n'a été observé aucune interaction cliniquement significative entre le lacosamide et les contraceptifs oraux, l'éthinylestradiol et le lévonorgestrel. Les concentrations de progestérone n'ont pas été modifiées.
- Autres :
Les études d'interaction médicamenteuse n'ont montré aucun effet du lacosamide sur la pharmacocinétique de la digoxine, et aucune interaction cliniquement significative entre le lacosamide et le metformine.
- Oméprazole :
L'oméprazole à la dose de 40 mg, deux fois par jour provoque une augmentation de 19% de l'aire sous la courbe du lacosamide. Cet effet n'est probablement pas cliniquement significatif. Le lacosamide ne modifie pas la pharmacocinétique en prise unique d'oméprazole.
- Le lacosamide montre une liaison faible aux protéines plasmatiques, inférieure à 15%. Par conséquent, les interactions cliniquement significatives susceptibles de survenir avec les autres médicaments, par l'intermédiaire d'une compétition au niveau des sites de liaison aux protéines, sont considérées comme peu probables.
- La posologie quotidienne de Vimpat est administrée en deux prises égales.
- La dose initiale recommandée est de 100 mg par jour (un comprimé de 50 mg, deux fois par jour) pendant une semaine, elle peut être augmentée à la dose thérapeutique initiale de 200 mg par jour à partir de la deuxième semaine.
- En fonction de la réponse clinique et de la tolérance individuelle, la dose quotidienne peut être augmentée à nouveau de 100 mg par jour chaque semaine jusqu'à atteindre la dose quotidienne maximale recommandée de 400 mg (200 mg deux fois par jour).
- Conformément à la pratique clinique, l'arrêt éventuel du traitement par Vimpat doit être réalisé de manière progressive (c'est-à-dire une diminution progressive de la dose quotidienne de 200 mg par semaine).
- Vimpat peut être pris au cours ou en dehors des repas.
- Utilisation chez les enfants et adolescents :
Ce médicament ne doit pas être utilisé chez l'enfant et l'adolescent en dessous de 16 ans compte tenu de l'absence de donnée d'efficacité et de sécurité dans cette tranche d'âge.
- Utilisation chez le sujet âgé (âgé de plus de 65 ans) :
Ce médicament doit être utilisé avec précaution chez le sujet de plus de 65 ans compte tenu du peu de donnée d'efficacité et de sécurité dans cette classe d'âge.
- Utilisation chez les patients atteints d'insuffisance rénale :
. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine Clcr > 30 ml/min).
. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (Clcr < = 30 ml/min) et chez les patients présentant une maladie rénale de stade terminal, l'utilisation de ce médicament doit être effectuée avec précaution et la dose quotidienne maximale recommandée est de 250 mg.
. Chez les patients nécessitant une hémodialyse, une dose supplémentaire pouvant atteindre 50% de la dose quotidienne est recommandée directement après la fin de l'hémodialyse. Chez l'ensemble des patients atteints d'insuffisance rénale, l'augmentation de la dose doit être effectuée avec précaution (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques).
- Utilisation chez les patients atteints d'insuffisance hépatique :
. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée. L'augmentation de la dose dans cette population de patients doit être effectuée avec précaution s'il existe une insuffisance rénale associée.
. Les propriétés pharmacocinétiques du Vimpat n'ont pas été évaluées chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques).
- La dose initiale recommandée est de 100 mg par jour (un comprimé de 50 mg, deux fois par jour) pendant une semaine, elle peut être augmentée à la dose thérapeutique initiale de 200 mg par jour à partir de la deuxième semaine.
- En fonction de la réponse clinique et de la tolérance individuelle, la dose quotidienne peut être augmentée à nouveau de 100 mg par jour chaque semaine jusqu'à atteindre la dose quotidienne maximale recommandée de 400 mg (200 mg deux fois par jour).
- Conformément à la pratique clinique, l'arrêt éventuel du traitement par Vimpat doit être réalisé de manière progressive (c'est-à-dire une diminution progressive de la dose quotidienne de 200 mg par semaine).
- Vimpat peut être pris au cours ou en dehors des repas.
- Utilisation chez les enfants et adolescents :
Ce médicament ne doit pas être utilisé chez l'enfant et l'adolescent en dessous de 16 ans compte tenu de l'absence de donnée d'efficacité et de sécurité dans cette tranche d'âge.
- Utilisation chez le sujet âgé (âgé de plus de 65 ans) :
Ce médicament doit être utilisé avec précaution chez le sujet de plus de 65 ans compte tenu du peu de donnée d'efficacité et de sécurité dans cette classe d'âge.
- Utilisation chez les patients atteints d'insuffisance rénale :
. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine Clcr > 30 ml/min).
. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (Clcr < = 30 ml/min) et chez les patients présentant une maladie rénale de stade terminal, l'utilisation de ce médicament doit être effectuée avec précaution et la dose quotidienne maximale recommandée est de 250 mg.
. Chez les patients nécessitant une hémodialyse, une dose supplémentaire pouvant atteindre 50% de la dose quotidienne est recommandée directement après la fin de l'hémodialyse. Chez l'ensemble des patients atteints d'insuffisance rénale, l'augmentation de la dose doit être effectuée avec précaution (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques).
- Utilisation chez les patients atteints d'insuffisance hépatique :
. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée. L'augmentation de la dose dans cette population de patients doit être effectuée avec précaution s'il existe une insuffisance rénale associée.
. Les propriétés pharmacocinétiques du Vimpat n'ont pas été évaluées chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques).
Durée de conservation :
3 ans.
Précautions particulières de conservation :
Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.
Il n'y a pas de précaution particulière de conservation.
3 ans.
Précautions particulières de conservation :
Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.
Il n'y a pas de précaution particulière de conservation.
Sans objet.
- Symptômes :
. L'expérience clinique du surdosage avec le lacosamide chez l'homme est limitée. Des symptômes cliniques survenant après des doses de 1200 mg par jour ont été observés principalement sur le système nerveux central et le tractus gastro-intestinal, et ont disparu après ajustement de la posologie.
. Le surdosage le plus élevé notifié au cours du programme de développement clinique du lacosamide a été l'administration de 12 g de lacosamide en association avec des doses toxiques de multiples autres anti-épileptiques. Le sujet a initialement été comateux, puis a récupéré complètement sans séquelle permanente.
- Conduite à tenir en cas de surdosage :
Il n'existe aucun antidote spécifique du surdosage avec le lacosamide. Le traitement du surdosage avec le lacosamide doit comporter des mesures de soutien générales, ainsi qu'une hémodialyse le cas échéant (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques).
. L'expérience clinique du surdosage avec le lacosamide chez l'homme est limitée. Des symptômes cliniques survenant après des doses de 1200 mg par jour ont été observés principalement sur le système nerveux central et le tractus gastro-intestinal, et ont disparu après ajustement de la posologie.
. Le surdosage le plus élevé notifié au cours du programme de développement clinique du lacosamide a été l'administration de 12 g de lacosamide en association avec des doses toxiques de multiples autres anti-épileptiques. Le sujet a initialement été comateux, puis a récupéré complètement sans séquelle permanente.
- Conduite à tenir en cas de surdosage :
Il n'existe aucun antidote spécifique du surdosage avec le lacosamide. Le traitement du surdosage avec le lacosamide doit comporter des mesures de soutien générales, ainsi qu'une hémodialyse le cas échéant (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques).
Classe pharmacothérapeutique : AUTRES ANTI-EPILEPTIQUES, code ATC : N03AX18.
La substance active, le lacosamide (R-2-acétamido-N-benzyl-3-méthoxypropionamide) est un acide aminé fonctionnalisé.
MECANISME D'ACTION :
Le mécanisme précis grâce auquel le lacosamide exerce ses effets anti-épileptiques chez l'homme n'est pas complètement élucidé.
Dans des expérimentations non cliniques, le lacosamide présentait, en association au lévétiracetam ou à la carbazépine, un effet anticonvulsivant synergique pur, alors que les effets indésirables moteurs étaient intra additifs.
Deux observations pouvant expliquer les effets thérapeutiques observés sont :
Des études électrophysiologiques in vitro ont montré que le lacosamide favorise l'inactivation lente des canaux sodiques voltage-dépendants, entraînant ainsi une stabilisation des membranes neuronales hyperexcitables. De plus, le lacosamide se lie à la protéine médiatrice de la réponse à la collapsine (collapsin response mediator protein-2, CRMP-2), une phosphoprotéine principalement exprimée dans le système nerveux, et qui participe à la différenciation neuronale et au contrôle de l'excroissance axonale.
EFFETS PHARMACODYNAMIQUES :
Le lacosamide a montré un effet protecteur contre les crises épileptiques dans un grand nombre de modèles animaux de crises partielles et généralisées primaires, ainsi qu'un effet de retardement de l'installation d'un foyer épileptique par kindling (embrasement par stimulation électrique).
Dans les expérimentations non cliniques, la combinaison du lacosamide avec la phénytoïne, le valproate, la lamotrigine, le topiramate ou la gabapentine était à l'origine d'effets anticonvulsivants dont les caractéristiques variaient entre additifs et synergiques.
EXPERIENCE CLINIQUE :
L'efficacité du lacosamide comme traitement adjuvant (200 mg/jour, 400 mg/jour, 600 mg/jour) a été établie au cours de trois études cliniques multicentriques, randomisées et contrôlées contre placebo sur une période de maintien du traitement de 12 semaines.
Le lacosamide, aux doses de 400 mg/jour et 600 mg/jour, a montré une efficacité similaire, bien que la dose de 600 mg/jour soit moins bien tolérée dans les essais cliniques contrôlés contre placebo. Ces études, ayant porté sur 1308 patients présentant une épilepsie partielle d'une durée moyenne de 23 ans, ont été conçues pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi du lacosamide administré simultanément à un jusqu'à trois anti-épileptiques chez des patients présentant des crises partielles non contrôlées avec ou sans généralisation secondaire.
Dans les essais ouverts à long terme, le profil de sécurité d'emploi du lacosamide pour les doses journalières comprises entre 400 mg et 600 mg était similaire.
Les données concernant le retrait des médicaments anti-épileptiques concomitants sont insuffisantes pour permettre la conversion à la monothérapie avec Vimpat.
La substance active, le lacosamide (R-2-acétamido-N-benzyl-3-méthoxypropionamide) est un acide aminé fonctionnalisé.
MECANISME D'ACTION :
Le mécanisme précis grâce auquel le lacosamide exerce ses effets anti-épileptiques chez l'homme n'est pas complètement élucidé.
Dans des expérimentations non cliniques, le lacosamide présentait, en association au lévétiracetam ou à la carbazépine, un effet anticonvulsivant synergique pur, alors que les effets indésirables moteurs étaient intra additifs.
Deux observations pouvant expliquer les effets thérapeutiques observés sont :
Des études électrophysiologiques in vitro ont montré que le lacosamide favorise l'inactivation lente des canaux sodiques voltage-dépendants, entraînant ainsi une stabilisation des membranes neuronales hyperexcitables. De plus, le lacosamide se lie à la protéine médiatrice de la réponse à la collapsine (collapsin response mediator protein-2, CRMP-2), une phosphoprotéine principalement exprimée dans le système nerveux, et qui participe à la différenciation neuronale et au contrôle de l'excroissance axonale.
EFFETS PHARMACODYNAMIQUES :
Le lacosamide a montré un effet protecteur contre les crises épileptiques dans un grand nombre de modèles animaux de crises partielles et généralisées primaires, ainsi qu'un effet de retardement de l'installation d'un foyer épileptique par kindling (embrasement par stimulation électrique).
Dans les expérimentations non cliniques, la combinaison du lacosamide avec la phénytoïne, le valproate, la lamotrigine, le topiramate ou la gabapentine était à l'origine d'effets anticonvulsivants dont les caractéristiques variaient entre additifs et synergiques.
EXPERIENCE CLINIQUE :
L'efficacité du lacosamide comme traitement adjuvant (200 mg/jour, 400 mg/jour, 600 mg/jour) a été établie au cours de trois études cliniques multicentriques, randomisées et contrôlées contre placebo sur une période de maintien du traitement de 12 semaines.
Le lacosamide, aux doses de 400 mg/jour et 600 mg/jour, a montré une efficacité similaire, bien que la dose de 600 mg/jour soit moins bien tolérée dans les essais cliniques contrôlés contre placebo. Ces études, ayant porté sur 1308 patients présentant une épilepsie partielle d'une durée moyenne de 23 ans, ont été conçues pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi du lacosamide administré simultanément à un jusqu'à trois anti-épileptiques chez des patients présentant des crises partielles non contrôlées avec ou sans généralisation secondaire.
Dans les essais ouverts à long terme, le profil de sécurité d'emploi du lacosamide pour les doses journalières comprises entre 400 mg et 600 mg était similaire.
Les données concernant le retrait des médicaments anti-épileptiques concomitants sont insuffisantes pour permettre la conversion à la monothérapie avec Vimpat.
Les propriétés pharmacocinétiques du lacosamide ont été étudiées chez de jeunes adultes et des sujets âgés en bonne santé, des adultes atteints d'insuffisance rénale et hépatique, des adultes épileptiques et des adultes atteints de douleurs neuropathiques.
ABSORPTION :
Le lacosamide est rapidement et complètement absorbé après une administration orale. La biodisponibilité orale du lacosamide en comprimé est approximativement de 100%. Après une administration orale, la concentration plasmatique du lacosamide sous forme inchangée augmente rapidement, et la Cmax est atteinte entre 0,5 et 4 heures après l'administration.
La présence d'aliments n'affecte pas le taux et l'ampleur de l'absorption.
DISTRIBUTION :
Le volume de distribution est approximativement égal à 0,6 L/kg. Le lacosamide montre une liaison aux protéines plasmatiques inférieure à 15%.
METABOLISME :
Quatre-vingt-quinze pour cent (95%) de la dose sont excrétés dans les urines sous forme de produit inchangé et de métabolites. Le métabolisme de lacosamide n'est pas entièrement caractérisé. Les principaux composés excrétés dans les urines sont le lacosamide sous forme inchangée (approximativement 40% de la dose) et son métabolite, le dérivé O-desmethyl-lacosamide (moins de 30% de la dose). Une fraction polaire supposée être constituée de dérivés de la serine représente approximativement 20% de la dose dans les urines, mais a été détectée en faible quantité (entre 0 et 2%) dans le plasma de quelques sujets. Des quantités faibles (0,5 à 2%) d'autres métabolites sont retrouvées dans les urines.
L'iso-enzyme CYP2C19 est principalement responsable de la formation du dérivé O-desmethyl-lacosamide. Cependant, aucune différence cliniquement significative en ce qui concerne le taux plasmatique du lacosamide n'a été observée en comparant sa pharmacocinétique chez des sujets présentant un métabolisme important (métaboliseurs rapides, avec CYP2C19 fonctionnel) et chez des sujets présentant un métabolisme faible (métaboliseurs lents, sans CYP2C19 fonctionnel). De plus une étude d'interaction avec l'oméprazole (inhibiteur de l'iso-enzyme CYP2C19) n'a démontré aucun changement cliniquement significatif des concentrations plasmatiques du lacosamide indiquant que cette iso-enzyme n'est pas déterminant dans le métabolisme du lacosamide. Aucune autre enzyme responsable du métabolisme du lacosamide n'a été identifiée.
ELIMINATION :
Le lacosamide est éliminé de la circulation systémique principalement par excrétion rénale et biotransformation. Après une administration orale et intraveineuse du lacosamide radiomarqué, environ 95% de la radioactivité administrée ont été retrouvés dans les urines, et moins de 0,5% dans les fèces. La demi-vie d'élimination du médicament sous forme inchangée est approximativement de 13 heures. La pharmacocinétique est proportionnelle à la dose et constante au cours du temps, avec une variabilité intra- et interindividuelle faible. Suivant la dose quotidienne en double prise, l'état stable des concentrations plasmatiques est atteint au bout d'une période de trois jours. La concentration plasmatique augmente avec un facteur d'accumulation d'environ deux.
PROPRIETES PHARMACOCINETIQUES DANS CERTAINES POPULATIONS DE PATIENTS :
- Sexe :
Les études cliniques avec le lacosamide n'indiquent pas de différence de concentrations plasmatiques cliniquement significative en fonction du sexe.
- Insuffisance rénale :
Par rapport à des sujets sains, l'ASC du lacosamide a été augmentée d'environ 30% chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale légère à modérée. Elle a été augmentée de 60% chez les insuffisants rénaux sévères et les patients avec une maladie rénale de stade terminal nécessitant une hémodialyse. La Cmax n'a pas été modifiée.
Le lacosamide est éliminé efficacement du plasma par hémodialyse. Après une hémodialyse de quatre heures, l'ASC du lacosamide a été réduite d'environ 50%. Par conséquent, une dose supplémentaire est recommandée après la réalisation d'une hémodialyse (voir rubrique posologie et mode d'administration). L'exposition au O-desmethyl-lacosamide était très augmentée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère. En absence d'hémodialyse chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale les taux ont augmentés pendant les 24 heures d'observation. Les conséquences en termes de sécurité et ou d'efficacité d'une telle exposition ne sont pas connus.
- Insuffisance hépatique :
Au cours d'une étude clinique, des sujets atteints d'insuffisance hépatique modérée (score Child-Pugh B) ont montré des concentrations plasmatiques du lacosamide supérieures d'environ 50% par rapport à l'ASCnorm.
L'exposition la plus élevée était en partie due à une fonction rénale réduite chez les sujets étudiés. La diminution de la clairance non rénale chez les patients de l'étude a été estimée pour donner une augmentation de 20% dans l'ASC du lacosamide. Les propriétés pharmacocinétiques du lacosamide n'ont pas été évaluées chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique posologie et mode d'administration).
- Sujet âgé (plus de 65 ans) :
Chez le sujet âgé, l'aire sous la courbe (ASC) et la Cmax ont été augmentées d'environ 20%. Cette augmentation est principalement liée à un poids corporel plus faible et probablement aussi à la réduction de la clairance de la créatinine chez ces patients âgés (voir rubrique posologie et mode d'administration). Une réduction de la dose totale n'est pas considérée comme nécessaire.
ABSORPTION :
Le lacosamide est rapidement et complètement absorbé après une administration orale. La biodisponibilité orale du lacosamide en comprimé est approximativement de 100%. Après une administration orale, la concentration plasmatique du lacosamide sous forme inchangée augmente rapidement, et la Cmax est atteinte entre 0,5 et 4 heures après l'administration.
La présence d'aliments n'affecte pas le taux et l'ampleur de l'absorption.
DISTRIBUTION :
Le volume de distribution est approximativement égal à 0,6 L/kg. Le lacosamide montre une liaison aux protéines plasmatiques inférieure à 15%.
METABOLISME :
Quatre-vingt-quinze pour cent (95%) de la dose sont excrétés dans les urines sous forme de produit inchangé et de métabolites. Le métabolisme de lacosamide n'est pas entièrement caractérisé. Les principaux composés excrétés dans les urines sont le lacosamide sous forme inchangée (approximativement 40% de la dose) et son métabolite, le dérivé O-desmethyl-lacosamide (moins de 30% de la dose). Une fraction polaire supposée être constituée de dérivés de la serine représente approximativement 20% de la dose dans les urines, mais a été détectée en faible quantité (entre 0 et 2%) dans le plasma de quelques sujets. Des quantités faibles (0,5 à 2%) d'autres métabolites sont retrouvées dans les urines.
L'iso-enzyme CYP2C19 est principalement responsable de la formation du dérivé O-desmethyl-lacosamide. Cependant, aucune différence cliniquement significative en ce qui concerne le taux plasmatique du lacosamide n'a été observée en comparant sa pharmacocinétique chez des sujets présentant un métabolisme important (métaboliseurs rapides, avec CYP2C19 fonctionnel) et chez des sujets présentant un métabolisme faible (métaboliseurs lents, sans CYP2C19 fonctionnel). De plus une étude d'interaction avec l'oméprazole (inhibiteur de l'iso-enzyme CYP2C19) n'a démontré aucun changement cliniquement significatif des concentrations plasmatiques du lacosamide indiquant que cette iso-enzyme n'est pas déterminant dans le métabolisme du lacosamide. Aucune autre enzyme responsable du métabolisme du lacosamide n'a été identifiée.
ELIMINATION :
Le lacosamide est éliminé de la circulation systémique principalement par excrétion rénale et biotransformation. Après une administration orale et intraveineuse du lacosamide radiomarqué, environ 95% de la radioactivité administrée ont été retrouvés dans les urines, et moins de 0,5% dans les fèces. La demi-vie d'élimination du médicament sous forme inchangée est approximativement de 13 heures. La pharmacocinétique est proportionnelle à la dose et constante au cours du temps, avec une variabilité intra- et interindividuelle faible. Suivant la dose quotidienne en double prise, l'état stable des concentrations plasmatiques est atteint au bout d'une période de trois jours. La concentration plasmatique augmente avec un facteur d'accumulation d'environ deux.
PROPRIETES PHARMACOCINETIQUES DANS CERTAINES POPULATIONS DE PATIENTS :
- Sexe :
Les études cliniques avec le lacosamide n'indiquent pas de différence de concentrations plasmatiques cliniquement significative en fonction du sexe.
- Insuffisance rénale :
Par rapport à des sujets sains, l'ASC du lacosamide a été augmentée d'environ 30% chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale légère à modérée. Elle a été augmentée de 60% chez les insuffisants rénaux sévères et les patients avec une maladie rénale de stade terminal nécessitant une hémodialyse. La Cmax n'a pas été modifiée.
Le lacosamide est éliminé efficacement du plasma par hémodialyse. Après une hémodialyse de quatre heures, l'ASC du lacosamide a été réduite d'environ 50%. Par conséquent, une dose supplémentaire est recommandée après la réalisation d'une hémodialyse (voir rubrique posologie et mode d'administration). L'exposition au O-desmethyl-lacosamide était très augmentée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère. En absence d'hémodialyse chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale les taux ont augmentés pendant les 24 heures d'observation. Les conséquences en termes de sécurité et ou d'efficacité d'une telle exposition ne sont pas connus.
- Insuffisance hépatique :
Au cours d'une étude clinique, des sujets atteints d'insuffisance hépatique modérée (score Child-Pugh B) ont montré des concentrations plasmatiques du lacosamide supérieures d'environ 50% par rapport à l'ASCnorm.
L'exposition la plus élevée était en partie due à une fonction rénale réduite chez les sujets étudiés. La diminution de la clairance non rénale chez les patients de l'étude a été estimée pour donner une augmentation de 20% dans l'ASC du lacosamide. Les propriétés pharmacocinétiques du lacosamide n'ont pas été évaluées chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique posologie et mode d'administration).
- Sujet âgé (plus de 65 ans) :
Chez le sujet âgé, l'aire sous la courbe (ASC) et la Cmax ont été augmentées d'environ 20%. Cette augmentation est principalement liée à un poids corporel plus faible et probablement aussi à la réduction de la clairance de la créatinine chez ces patients âgés (voir rubrique posologie et mode d'administration). Une réduction de la dose totale n'est pas considérée comme nécessaire.
Les patients doivent être informés sur la possibilité du traitement à entraîner des sensations de vertige, une somnolence ou des troubles de la vision et par conséquent à influencer l'aptitude à conduire des véhicules et utiliser des machines. Par conséquent, il est recommandé aux patients de ne pas conduire de véhicule ni d'utiliser de machines potentiellement dangereuses avant d'être habitués aux effets de Vimpat sur leur capacité à effectuer ce type d'activités.
- Des études pharmacologiques chez le chien ont montré une augmentation transitoire de l'intervalle PR et du complexe QRS ainsi qu'une diminution de la pression artérielle due à un effet cardiodépresseur, à des Cmax et des doses recommandées. Un ralentissement de la conduction atriale et ventriculaire, des blocs auriculoventriculaires et des dissociations auriculoventriculaires ont été observés chez le chien et le singe cynoglobus à des doses intraveineuses de 15-45 mg/kg sans marge de sécurité.
- Dans les études sur les animaux, les concentrations plasmatiques obtenues étaient similaires ou légèrement plus élevées de façon mineure à celles observées chez les patients traités avec le lacosamide, qui laissent des marges faibles ou non existantes pour une exposition humaine.
- Dans les études de toxicité répétées, des légers changements hépatiques réversibles ont été observés chez le rat démarrant à environ 3 fois l'exposition clinique. Ces changements ont inclus une augmentation du poids de l'organe, l'hypertrophie des hépatocytes, une augmentation dans les concentrations sériques des enzymes du foie et une augmentation du cholestérol et des triglycérides totaux. Excepté l'hypertrophie des hépatocytes, aucun autre changement histopathologique n'a été observé.
- Les études de toxicités reproductive et développementale chez les rongeurs et les lapins n'ont révélé aucun effet tératogène mais une augmentation de mort-nés et de décès dans la période peripartum, une diminution légère du nombre de petits en vie dans la portée, et une baisse des poids corporels de la progéniture, à des niveaux d'exposition systémique similaires à l'exposition clinique attendue. Puisque les niveaux d'exposition supérieurs n'ont pas été testés chez l'animal, les résultats sont insuffisants pour caractériser complètement le potentiel embryofoetotoxique et tératogénique du lacosamide.
Les études chez le rat ont révélé que le lacosamide et/ou ses métabolites franchissaient facilement la barrière placentaire.
- Dans les études sur les animaux, les concentrations plasmatiques obtenues étaient similaires ou légèrement plus élevées de façon mineure à celles observées chez les patients traités avec le lacosamide, qui laissent des marges faibles ou non existantes pour une exposition humaine.
- Dans les études de toxicité répétées, des légers changements hépatiques réversibles ont été observés chez le rat démarrant à environ 3 fois l'exposition clinique. Ces changements ont inclus une augmentation du poids de l'organe, l'hypertrophie des hépatocytes, une augmentation dans les concentrations sériques des enzymes du foie et une augmentation du cholestérol et des triglycérides totaux. Excepté l'hypertrophie des hépatocytes, aucun autre changement histopathologique n'a été observé.
- Les études de toxicités reproductive et développementale chez les rongeurs et les lapins n'ont révélé aucun effet tératogène mais une augmentation de mort-nés et de décès dans la période peripartum, une diminution légère du nombre de petits en vie dans la portée, et une baisse des poids corporels de la progéniture, à des niveaux d'exposition systémique similaires à l'exposition clinique attendue. Puisque les niveaux d'exposition supérieurs n'ont pas été testés chez l'animal, les résultats sont insuffisants pour caractériser complètement le potentiel embryofoetotoxique et tératogénique du lacosamide.
Les études chez le rat ont révélé que le lacosamide et/ou ses métabolites franchissaient facilement la barrière placentaire.
Pas d'exigences particulières.
Liste I.
Médicament soumis à prescription hospitalière, prescription réservée aux spécialistes en neurologie.
Médicament soumis à prescription hospitalière, prescription réservée aux spécialistes en neurologie.
Comprimé pelliculé jaune foncé, ovale, avec une impression en creux "SP" d'un côté, et "100" de l'autre.
Les comprimés de Vimpat sont conditionnés dans des plaquettes PVC/PVDC scellées avec une feuille d'aluminium. Boîte de 56 comprimés.