L'utilisation de Removab est indiquée pour le traitement intrapéritonéal de l'ascite maligne chez les patients atteints d'un carcinome EpCAM-positif lorsque le traitement standard n'est pas disponible ou lorsque celui-ci n'est plus utilisable.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition. Hypersensibilité aux protéines murines (de rat et/ou de souris).

Removab ne doit pas être administré en bolus ou par une voie d'administration autre que la voie intrapéritonéale.

Symptômes liés à la libération des cytokines

La fixation du catumaxomab sur les cellules immunitaires et tumorales déclenchant la libération de cytokines pro-inflammatoires et cytotoxiques, des symptômes cliniques liés à cette libération des cytokines, tels qu'une fièvre, des nausées, des vomissements et des frissons, ont été très fréquemment signalés pendant et après l'administration de Removab (voir rubrique Effets indésirables). Des dyspnées et hypotensions/hypertensions sont également observées fréquemment. Lors des essais cliniques chez des patients atteints d'ascite maligne, 1 000 mg de paracétamol par voie intraveineuse ont été administrés systématiquement avant la perfusion de Removab en vue de maintenir la douleur et la pyrexie sous contrôle. En dépit de cette prémédication, certains patients ont connu des réactions indésirables telles que celles décrites ci-dessus allant jusqu'à un grade 3 sur l'échelle de classification clinique internationale CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) du National Cancer Institute des États-Unis, version 3.0. Une prémédication alternative ou supplémentaire par des analgésiques/antipyrétiques/anti-inflammatoires non stéroïdiens est recommandée.

Le syndrome de réponse inflammatoire systémique (SRIS), pouvant également survenir de façon fréquente en raison du mécanisme d'action du catumaxomab, apparaît en général dans les 24 heures suivant la perfusion de Removab et se manifeste par des symptômes de type fièvre, tachycardie, tachypnée et leucocytose (voir rubrique Effets indésirables). Il convient de recourir au traitement standard ou à une prémédication pour en limiter les risques, par ex. des analgésiques/antipyrétiques/anti-inflammatoires non stéroïdiens.

Douleurs abdominales

Les douleurs abdominales ont constitué une réaction indésirable fréquemment décrite. Cet effet passager a été imputé en partie à la voie d'administration intrapéritonéale.

État général du patient et IMC

Le patient doit présenter un état général suffisamment solide avant le traitement par Removab, à savoir un indice de masse corporelle (IMC) > 17 (mesuré après drainage du liquide d'ascite) et un indice de Karnofsky > 60.

Infections aiguës

L'administration de Removab n'est pas recommandée en présence de facteurs interférant avec le système immunitaire, en particulier les infections aiguës.

Drainage de l'ascite

Le drainage médical approprié de l'ascite est une condition préalable indispensable au traitement par Removab, car il permet de s'assurer que les fonctions rénales et circulatoires sont stables. Au minimum, le drainage de l'ascite devra être effectué jusqu'à interruption de l'écoulement spontané ou jusqu'au soulagement des symptômes et, si nécessaire, un traitement symptomatique de substitution à base de cristalloïdes/colloïdes pourra être administré.

Patients présentant une insuffisance hémodynamique, un œdème ou une hypoprotéinémie

Le volume sanguin, la protéinémie, la pression artérielle, le pouls et la fonction rénale doivent être évalués avant chaque perfusion de Removab. Toute affection de type hypovolémie, hypoprotéinémie, hypotension, décompensation circulatoire ou insuffisance rénale aiguë doit être résorbée avant la perfusion de Removab.

Insuffisance hépatique ou thrombose/obstruction de la veine porte

L'utilisation du produit en cas d'insuffisance hépatique plus sévère qu'une insuffisance modérée et/ou avec atteinte métastatique du foie à plus de 70 %, et/ou en cas de thrombose/obstruction de la veine porte n'a pas été étudiée. L'administration de Removab chez ces patients ne devra être envisagée qu'après évaluation complète du rapport bénéfice/risque.

Insuffisance rénale

L'utilisation du produit en cas d'insuffisance rénale plus sévère qu'une insuffisance légère n'a pas été étudiée. L'administration de Removab chez ces patients ne devra être envisagée qu'après évaluation complète du rapport bénéfice/risque.

Système de perfusion

Removab doit être administré exclusivement avec le matériel suivant :

• seringues de 50 ml en polypropylène

• tubulures de perfusion en polyéthylène d'un diamètre interne de 1 mm et d'une longueur de 150 cm

• valves de perfusion/raccords en Y en polycarbonate

• cathéters en polyuréthane ou polyuréthane avec revêtement en silicone

1. Résumé du profil de sécurité

   Le profil de sécurité global de Removab est caractérisé par des symptômes liés à la libération des cytokines et des réactions gastro-intestinales.

   Des effets indésirables liés à la libération des cytokines, tels que la fièvre, les frissons, les nausées et les vomissements, de grade 1 et 2 sur l'échelle CTCAE (du National Cancer Institute des États-Unis, version 4.0) sont très fréquemment signalés. Ces symptômes reflètent le mécanisme d'action du catumaxomab et sont, en général, totalement réversibles. Un « SRIS », associant une tachycardie, de la fièvre et/ou une dyspnée dont l'intensité peut mettre en jeu le pronostic vital, peut être observé moins fréquemment ; il apparaît dans les 24 heures suivant la perfusion de Removab et disparaît après traitement symptomatique.

   Les réactions gastro-intestinales de type douleur abdominale, nausées, vomissements et diarrhée sont très fréquentes, le plus souvent de grade 1 ou 2 sur l'échelle CTCAE, mais pouvant être de grade plus élevé, et répondent à un traitement symptomatique adéquat.

   Le profil de sécurité du catumaxomab administré sur une durée de perfusion de 3 heures est généralement comparable à celui sur une durée de perfusion de 6 heures en termes de nature, fréquence et de gravité des effets indésirables. Une fréquence accrue de certains effets indésirables a été observée lors d'une administration sur 3 heures, incluant frissons et hypotension (grades 1 / 2), diarrhée (tous grades) et fatigue (grades 1 / 2).

   
   

2. Tableau listant les événements indésirables

   Les effets indésirables listés ci-dessous sont issus d'une analyse de sécurité combinée portant sur 12 essais cliniques. Au total, 728 patients ont reçu Removab par voie intrapéritonéale, en perfusion de 6 heures chez 293 patients et de 3 heures chez 435 patients.

   
   

   Le Tableau 1 présente les réactions indésirables par classe de systèmes d'organes. Les groupes de fréquence sont définis comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100).

   
   

   Tableau 1 Effets indésirables signalés chez les patients ayant reçu un traitement par catumaxomab

   
   

   Infections et infestations
   Fréquent	Infection.
   Peu fréquent	Érythème induré de Bazin*, infection liée à un dispositif*.
   Affections hématologiques et du système lymphatique
   Fréquent	Anémie*, lymphopénie, leucocytose, neutrophilie.
   Peu fréquent	Thrombocytopénie*, coagulopathie*
   Affections du système immunitaire
   Fréquent	Syndrome de libération des cytokines*, hypersensibilité*.
   Troubles du métabolisme et de la nutrition
   Fréquent	Diminution de l'appétit* / anorexie, déshydratation*, hypokaliémie, hypo- albuminémie, hyponatrémie*, hypocalcémie*, hypoprotéinémie.
   Affections psychiatriques
   Fréquent	Anxiété, insomnies.
   Affections du système nerveux
   Fréquent	Céphalées, étourdissements.
   Peu fréquent	Convulsions*.
   Affections de l'oreille et du labyrinthe
   Fréquent	Vertiges.
   Affections cardiaques
   Fréquent	Tachycardie*, dont tachycardie sinusale.
   Affections vasculaires
   Fréquent	Hypotension*, hypertension*, bouffées vasomotrices.
   Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
   Fréquent	Dyspnée*, épanchement pleural*, toux.
   Peu fréquent	Embolie pulmonaire*, hypoxie*.
   Affections gastro-intestinales
   Très fréquent	Douleur abdominale*, nausées*, vomissements*, diarrhée*.
   Fréquent	Constipation*, dyspepsie, distension abdominale, sub-iléus*, flatulences, troubles gastriques, iléus*, reflux gastro-œsophagien, sécheresse buccale.
   Peu fréquent	Hémorragie gastro-intestinale*, obstruction intestinale*.
   Affections hépatobiliaires
   Fréquent	Angiocholite*, hyperbilirubinémie.
   Affections de la peau et du tissu sous-cutané
   Fréquent	Éruption cutanée*, érythème*, hyperhidrose, prurit.
   Peu fréquent	Réaction cutanée*,dermatite allergique*.
   Affections musculo-squelettiques et systémiques
   Fréquent	Dorsalgie, myalgie, arthralgie.
   Affections du rein et des voies urinaires
   Fréquent	Protéinurie.
   Peu fréquent	Insuffisance rénale aiguë*.
   Troubles généraux et anomalies au site d'administration
   Très fréquent	Pyrexie*, fatigue*, frissons*.

   Fréquent	Douleur, asthénie*, syndrome de réponse inflammatoire systémique (SRIS)*, œdème dont œdème périphérique*, détérioration générale de l'état de santé physique*, douleur thoracique, syndrome pseudo-grippal, malaise*, érythème au site du cathéter.
   Peu fréquent	Extravasation*, inflammation au site d'administration*

   * effets également signalés parmi les réactions indésirables graves. souligné : voir rubrique c)

   
   

3. Description de certains effets indésirables particuliers

Les définitions des critères CTCAE du National Cancer Institute des États-Unis (version 4.0) utilisés ici sont les suivantes :

Grade 1 sur l'échelle CTCAE = léger, grade 2 = modéré, grade 3 = sévère, grade 4 = mettant en jeu le pronostic vital

Symptômes liés à la libération des cytokines d'intensités plus élevées :

Chez 5,1% des patients, la pyrexie a atteint une intensité de grade 3 sur l'échelle CTCAE, de même que le syndrome de libération des cytokines (1,0 %), les frissons (0,8%), les nausées (3,4 %), les vomissements (4,4%), la dyspnée (1,6%) et l'hypotension/hypertension (2,1% / 0,8%). Un grade 4 sur l'échelle CTCAE a été rapporté pour la dyspnée chez un patient (0,1 %) et pour une hypotension chez 3 patients (0,4 %). La prémédication peut permettre d'atténuer ou d'éviter les symptômes de douleur et de pyrexie (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

Syndrome de réponse inflammatoire systémique (SRIS) :

Chez 3,8% des patients, des symptômes de SRIS ont été observés dans les 24 heures suivant la perfusion de Removab. Chez trois patients (0,4 %), une intensité de grade 4 sur l'échelle CTCAE a été observée. Ces réactions se sont résorbées avec un traitement symptomatique.

Douleur abdominale :

Chez 43,7% des patients, une réaction indésirable de type douleur abdominale a été décrite, celle-ci atteignant un grade 3 chez 8,2% des patients, mais elle s'est résorbée avec un traitement symptomatique.

Enzymes hépatiques :

Des augmentations transitoires des enzymes hépatiques ont été fréquemment observées après administration de Removab. De manière générale, les modifications des paramètres biologiques n'étaient pas cliniquement importantes et la plupart d'entre elles revenaient aux valeurs initiales après la fin du traitement.

Il convient d'envisager d'autres diagnostics ou un traitement uniquement dans le cas d'une augmentation cliniquement importante ou persistante.

SURVEILLANCE avant chaque perfusion de :

- volume sanguin,

- protéinémie,

- pression artérielle,

- pouls,

- fonction rénale.

INFORMER IMMEDIATEMENT LE MEDECIN en cas de :

- Fièvre, frissons, nausées et vomissement.

- Battements de cœur très rapides, fièvre et essoufflement.

- Douleurs abdominales, nausées, vomissements et diarrhées.

PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d’utilisation de machines. En cas de vertiges ou de frissons apparaissant pendant ou après l’administration, il est conseillé d’attendre qu’ils disparaissent avant de conduire des véhicules ou d’utiliser des machines.

Grossesse

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation du catumaxomab chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Removab est déconseillé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

Allaitement

On ne sait pas si le catumaxomab/ ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec Removab en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fécondité

Aucune donnée n'est disponible concernant les effets de Removab sur la fécondité.

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.

Removab doit être administré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le domaine de l'utilisation des médicaments antinéoplasiques.

Une surveillance adéquate du patient est recommandée à l'issue de la perfusion de Removab. Lors de l'étude pivot, les patients ont été placés sous surveillance pendant 24 h après chaque perfusion.

Avant de procéder à la perfusion intrapéritonéale, un traitement préalable par des analgésiques/antipyrétiques/anti-inflammatoires non stéroïdiens est recommandé (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Posologie

L'administration de Removab doit être réalisée en quatre perfusions intrapéritonéales :

- 1ère dose : 10 microgrammes au jour 0

- 2ème dose : 20 microgrammes au jour 3

- 3ème dose : 50 microgrammes au jour 7

- 4ème dose : 150 microgrammes au jour 10

Removab doit être administré en perfusion intrapéritonéale à débit constant sur une durée d'au moins 3 heures. Lors des études cliniques, des durées de perfusion de 3 heures et 6 heures ont été évaluées. Pour la première des quatre doses, on peut, en fonction de l'état de santé du patient, envisager une durée de perfusion de 6 heures.

Une pause d'au moins deux jours calendaires sans perfusion doit être respectée entre les jours de perfusion. Ce délai entre les perfusions peut être prolongé en cas de réaction indésirable le justifiant.

La durée totale du traitement ne doit pas dépasser 20 jours. Aucune réduction posologique de Removab n'a été étudiée au cours des essais cliniques.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

Les patients atteints d'insuffisance hépatique plus sévère qu'une insuffisance modérée et/ou avec métastases affectant au moins 70 % du foie et/ou thrombose/obstruction de la veine porte n'ont pas été étudiés. Le traitement de ces patients par Removab ne devra être envisagé qu'après évaluation complète du rapport bénéfice/risque (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Insuffisance rénale

Les patients atteints d'insuffisance rénale plus sévère qu'une insuffisance légère n'ont pas été étudiés. Le traitement de ces patients par Removab ne devra être envisagé qu'après évaluation complète du rapport bénéfice/risque (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Groupes ethniques

Aucun patient d'origine non caucasienne n'a été inclus dans les essais cliniques.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Removab chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Removab doit être administré en perfusion intrapéritonéale exclusivement.

Removab ne doit pas être administré en bolus intrapéritonéal ou par toute autre voie d'administration. Pour plus d'informations sur le système de perfusion à utiliser, voir la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

Précautions à prendre avant l'administration du médicament

Avant administration, la solution à diluer pour perfusion de Removab doit être diluée dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) selon la dose nécessaire. La solution diluée de Removab est ensuite administrée par voie intrapéritonéale en perfusion à débit constant à l'aide d'un système de pompe adéquat.

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Durée de conservation :

2 ans

Après dilution

La solution pour perfusion préparée reste physiquement et chimiquement stable pendant 48 heures entre 2 et 8°C et pendant 24 heures à une température ne dépassant pas 25°C. D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Si le produit n'est pas utilisé immédiatement, les temps et les conditions de conservation avant usage sont sous la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures entre 2 et 8°C, sauf si la dilution du produit a été réalisée dans un cadre aseptique contrôlé et validé.

Précautions particulières de conservation :

À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler. À conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir rubrique Durée de conservation.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

 :

Removab doit être administré en perfusion intrapéritonéale exclusivement.

Removab ne doit pas être administré en bolus intrapéritonéal ou par toute autre voie d'administration.

Avant administration, la solution à diluer pour perfusion de Removab doit être diluée dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) selon la dose nécessaire.

Les composants suivants doivent être utilisés pour la dilution et l'administration de Removab car Removab est compatible exclusivement avec les :

• seringues de 50 ml en polypropylène

• tubulures de perfusion en polyéthylène d'un diamètre interne de 1 mm et d'une longueur de 150 cm

• valves de perfusion/raccords en Y en polycarbonate

• cathéters en polyuréthane ou polyuréthane avec revêtement en silicone

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté. Les patients ayant reçu une dose de catumaxomab supérieure à la dose recommandée ont connu des réactions indésirables plus sévères (grade 3).

Classe pharmacothérapeutique : autre agent antinéoplasique, anticorps monoclonal ; code ATC : L01XC09

Mécanisme d'action

Le catumaxomab est un anticorps monoclonal hybride de rat/souris trifonctionnel dirigé spécifiquement contre la molécule d'adhésion cellulaire épithéliale (EpCAM) et l'antigène CD3.

L'antigène EpCAM est surexprimé dans la plupart des carcinomes (Tableau 2). Le CD3 est exprimé sur les lymphocytes T matures au sein du récepteur du lymphocyte T. Un troisième site de liaison fonctionnelle, au niveau du fragment Fc du catumaxomab, permet à la molécule d'interagir avec les cellules immunitaires accessoires par le biais des récepteurs Fcγ.

Grâce aux propriétés de liaison du catumaxomab, les cellules tumorales, les lymphocytes T et les cellules immunitaires accessoires se retrouvent à proximité immédiate les uns des autres. Ainsi, une réaction immunologique concertée contre les cellules tumorales est induite, faisant intervenir différents mécanismes d'action tels que l'activation des lymphocytes T, la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendant des anticorps (ADCC, antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity), la cytotoxicité dépendant du complément (CDC) et la phagocytose. Ceci aboutit à la destruction des cellules tumorales.

Tableau 2 Expression de l'antigène EpCAM dans les principales ascites à l'origine de différents types de cancer

  *= cancer du sein lobulaire

Effets pharmacodynamiques

L'activité anti-tumorale du catumaxomab a été démontrée in vitro et in vivo. Une destruction efficace des cellules tumorales par le biais du catumaxomab a été observée in vitro sur les cellules cibles présentant un faible ou fort niveau d'expression de l'antigène EpCAM, indépendamment du type de tumeur primaire. L'activité anti-tumorale in vivo du catumaxomab a été confirmée chez un modèle de souris immunodéprimé de carcinome ovarien, le développement tumoral ayant été retardé grâce au traitement intrapéritonéal par le catumaxomab, ainsi que sur des cellules mononucléaires de sang périphérique humain.

Efficacité clinique

L'efficacité du catumaxomab a été démontrée dans deux études cliniques de phase III.

IP-REM-AC-01

Une étude clinique pivot ouverte, randomisée, à deux bras, de phase II/III, menée chez 258 patients atteints d'ascite maligne symptomatique due à un carcinome EpCAM-positif, dont 170 ont été affectés par randomisation au groupe traité par le catumaxomab. Cette étude a comparé la paracentèse plus le catumaxomab à la paracentèse seule (groupe témoin).

Le catumaxomab a été administré chez des patients pour lesquels le traitement standard n'était pas disponible ou chez lesquels celui-ci n'était plus utilisable et qui présentaient un indice de Karnofsky d'au moins 60. Le catumaxomab a été administré en quatre perfusions intrapéritonéales aux doses croissantes de 10, 20, 50 et 150 microgrammes aux Jours 0, 3, 7 et 10 respectivement (voir

rubrique Posologie et mode d'administration). Lors de l'étude pivot IP-REM-AC-01, 98,1 % des patients ont été hospitalisés pendant une durée médiane de 11 jours.

Dans cette étude, le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la durée de survie sans ponction, critère composite défini sur la base du délai jusqu'à la première ponction thérapeutique de l'ascite nécessaire ou jusqu'au décès, selon l'événement survenant en premier. Le Tableau 3 présente les résultats en termes de médiane et de hazard ratio pour la durée médiane de survie sans ponction et le délai jusqu'à la première ponction thérapeutique d'ascite nécessaire. La Figure 1 présente les estimations de Kaplan-Meier pour le délai jusqu'à la première ponction thérapeutique d'ascite nécessaire.

Tableau 3 Résultats de l'étude IP-REM-AC-01 concernant l'efficacité (durée de survie sans ponction et délai jusqu'à la première ponction thérapeutique d'ascite nécessaire)

L'efficacité du traitement par paracentèse plus catumaxomab chez les patients présentant une ascite maligne due au carcinome EpCAM-positif a été supérieure de façon statistiquement significative à celle de la paracentèse seule en termes de durée de survie sans ponction et de délai jusqu'à la première ponction thérapeutique d'ascite nécessaire.

À l'issue de l'étude, les patients ont continué à être suivis pendant la totalité de leur durée de vie afin d'évaluer la survie globale (Tableau 4).

Tableau 4 Durée de survie globale dans l'étude IP-REM-AC-01 en phase post-étude

Dans le bras témoin, globalement, 45 patients sur 88 (51%) sont passés à un traitement actif par catumaxomab.

IP-CAT-AC-03

Cette étude confirmatoire de phase IIIb, ouverte, randomisée, à deux bras, menée chez 219 patients atteints d'un cancer épithélial avec des ascites malignes symptomatiques nécessitant une ponction d'ascite thérapeutique, a évalué le traitement par catumaxomab associé à 25 mg de prednisolone en prémédication vs. catumaxomab en monothérapie. Le catumaxomab a été administré sous la forme de quatre perfusions i.p. de 3 heures à débit constant à des doses de 10, 20, 50 et 150 microgrammes respectivement aux jours 0, 3, 7 et 10, dans les deux groupes. La population de patients concernée était comparable à celle de l'étude pivot.

Dans le but d'évaluer l'impact de la prednisolone en prémédication sur la sécurité et l'efficacité, le principal critère d'évaluation « score combiné de sécurité » et le critère d'évaluation co-primaire de l'efficacité « survie sans ponction » ont été étudiés.

Le score combiné de sécurité évaluait la fréquence et la sévérité des principaux réactions indésirables connus : pyrexie, nausées, vomissements et douleurs abdominales dans les deux groupes de traitement. L'administration de prednisolone en prémédication n'a pas entraîné de réduction de ces réactions indésirables.

Le principal critère d'évaluation de l'efficacité, la survie sans ponction, était un critère combiné défini par le délai jusqu'à la première ponction thérapeutique d'ascite nécessaire ou jusqu'au décès, selon l'événement survenant en premier (identique à l'étude pivot).

Tableau 5 Résultats d'efficacité (survie sans ponction et délai jusqu'à la première ponction thérapeutique d'ascite nécessaire) de l'étude IP-CAT-AC-03

Un critère d'évaluation secondaire de survie globale (tableau 6) a été étudié.

Tableau 6 Survie globale dans l'étude IP-CAT-AC-03 en phase post-étude

Immunogénicité

L'induction d'anticorps humains anti-murin (souris et/ou rat) (ou HAMA/HARA, human anti- mouse/rat antibodies) est un effet intrinsèque aux anticorps monoclonaux murins. Les données actuelles issues de l'étude principale du catumaxomab montrent que seuls 5,6 % des patients (7/124 patients) étaient positifs aux HAMA avant la 4ème perfusion. Des HAMA étaient présents chez

94 % des patients un mois après la dernière perfusion de catumaxomab. Aucune réaction d'hypersensibilité n'a été signalée.

Les patients ayant développé des HAMA 8 jours après le traitement par le catumaxomab ont connu une amélioration de l'issue clinique telle que mesurée d'après la durée de survie sans ponction, le délai avant la ponction suivante et la durée de survie globale, par comparaison avec les patients négatifs aux HAMA.

Dans une étude de faisabilité portant sur l'évaluation d'un second cycle de perfusion intrapéritonéale (i.p) composé de 10, 20, 50 et 150 microgrammes de catumaxomab chez 8 patients souffrant d'ascites malignes dues à un carcinome (IP-CAT-AC-04), de l'ADA a été détectée dans toutes les ascites disponibles et dans les échantillons de plasma au moment de la présélection. Les patients sont restés ADA positifs pendant la phase de traitement et le suivi. En dépit des valeurs d'ADA préexistantes, tous les patients ont reçu les 4 perfusions de catumaxomab. La survie médiane sans ponction était de 47,5 jours, le délai médian jusqu'à la première ponction thérapeutique d'ascite nécessaire était de 60,0 jours et la survie médiane globale était de 406,5 jours. Tous les patients ont présenté des symptômes liés au mécanisme d'action du catumaxomab avec un profil de sécurité comparable en nature au premier cycle thérapeutique i.p.. Aucune réaction d'hypersensibilité n'a été observée.

Les caractéristiques pharmacocinétiques du catumaxomab ont été étudiées pendant et après administration de quatre perfusions intrapéritonéales de 10, 20, 50 et 150 microgrammes chez 13 patients atteints d'ascite maligne symptomatique due à un carcinome EpCAM-positif.

La variabilité entre les sujets a été importante. La moyenne géométrique de la Cmax a été d'environ 0,5 ng/ml (intervalle de 0 à 2,3) et la moyenne géométrique de l'ASC plasmatique a été d'environ 1,7 jour* ng/ml (intervalle allant d'une valeur < au seuil de quantification à 13,5). La moyenne géométrique de la demi-vie d'élimination plasmatique finale apparente (t1/2) a été d'environ 2,5 jours (intervalle de 0,7 à 17).

Le catumaxomab était détectable dans le liquide d'ascite et dans le plasma. La concentration du produit a augmenté dans le plasma en fonction du nombre de perfusions et de la dose administrée chez la plupart des patients. Les concentrations plasmatiques ont eu tendance à décroître après avoir atteint un maximum suite à chaque administration.

Populations particulières

Aucune étude n'a été réalisée à ce sujet.

Removab a une influence mineure à modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Il convient de conseiller aux patients avec des symptômes liés à la perfusion de ne pas conduire de véhicules ou utiliser de machines jusqu'à résorption des symptômes.

L'administration du catumaxomab chez les modèles animaux n'a montré aucun signe de toxicité aiguë anormale ou liée au médicament, ni aucun signe d'intolérance locale au site d'injection/de perfusion. Ces résultats ont toutefois une valeur limitée, étant donnée la forte spécificité du catumaxomab en fonction des espèces.

Aucune étude de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité, de cancérogénicité ou de toxicité sur les fonctions de reproduction et le développement n'a été effectuée.

Élimination

Pas d'exigences particulières.

Matériel et équipement requis

Les composants suivants doivent être utilisés pour la dilution et l'administration de Removab car Removab est compatible exclusivement avec les :

• seringues de 50 ml en polypropylène

• tubulures de perfusion en polyéthylène d'un diamètre interne de 1 mm et d'une longueur de 150 cm

• valves de perfusion/raccords en Y en polycarbonate

• cathéters en polyuréthane ou polyuréthane avec revêtement en silicone

  
  

  Par ailleurs, les éléments suivants sont nécessaires :

• Solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %)

• Pompe à perfusion de précision

  
  

  Instructions pour la dilution avant administration

  Removab doit être préparé par un professionnel de la santé selon la technique aseptique appropriée. La surface externe de la seringue préremplie n'est pas stérile.

  
  

• Selon la dose requise, la quantité adéquate de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) doit être prélevée avec une seringue de 50 ml (Tableau 7).

• 3 ml au moins d'air tampon doivent être ajoutés dans la seringue de 50 ml.

• Le capuchon opercule de la seringue préremplie de Removab doit être retiré en tenant la seringue avec l'embout vers le haut.

• La canule fournie doit être fixée sur la seringue préremplie de Removab. Pour chaque seringue, une nouvelle canule doit être utilisée.

• La canule de la seringue préremplie doit être introduite dans l'orifice de la seringue de 50 ml de façon à ce que la canule soit immergée dans la solution injectable de chlorure de sodium à

  9 mg/ml (0,9 %).

• La totalité du contenu de la seringue préremplie (concentré de Removab et air tampon) doit être injectée directement dans la solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %).

• Le piston NE DOIT PAS être tiré pour rincer la seringue préremplie, afin d'éviter toute contamination et de s'assurer que le volume adéquat est injecté.

  • La seringue de 50 ml doit être rebouchée avec le capuchon et agitée délicatement pour mélanger la solution. Toute bulle d'air doit être éliminée de la seringue de 50 ml.

  • L'étiquette décollable se trouvant à l'intérieur de la boîte en carton de Removab et sur laquelle figure le texte « Removab dilué. Voie intrapéritonéale uniquement. » doit être collée sur la seringue de 50 ml contenant la solution diluée de Removab pour perfusion intrapéritonéale. Il s'agit d'une mesure de précaution visant à s'assurer que Removab soit perfusé uniquement par voie d'administration intrapéritonéale.

  • La seringue de 50 ml doit être introduite dans la pompe à perfusion.

    
    

    Tableau 7 Préparation de la solution de Removab pour perfusion intrapéritonéale

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    Numéro de la perfusion / Dose	Nombre de seringues préremplies de Removab		Volume total de solution de Removab à diluer pour perfusion	Solution injectable de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %)	Volume final à administrer
    	seringue préremplie de 10 micro- grammes	seringue préremplie de 50 micro- grammes
    1ère perfusion 10 microgrammes	1		0,1 ml	10 ml	10,1 ml
    2ème perfusion 20 microgrammes	2		0,2 ml	20 ml	20,2 ml
    3ème perfusion 50 microgrammes		1	0,5 ml	49,5 ml	50 ml
    4ème perfusion 150 micro- grammes		3	1,5 ml	48,5 ml	50 ml

    
    

     

    
    

    
    

    Méthode d'administration :

    Le cathéter d'administration intrapéritonéale doit être mis en place sous guidage échographique par un médecin expérimenté dans le domaine des procédures d'administration intrapéritonéale. Le cathéter sera utilisé pour le drainage de l'ascite et la perfusion de Removab dilué et de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). Il est recommandé que le cathéter reste dans la cavité abdominale pendant toute la durée du traitement. Il pourra être retiré le jour suivant la dernière perfusion.

    
    

    Avant chaque administration de Removab, le liquide d'ascite doit être drainé jusqu'à interruption de l'écoulement spontané ou jusqu'au soulagement des symptômes (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Ensuite, avant chaque administration de Removab, 500 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) doivent être perfusés afin de faciliter la distribution de l'anticorps dans la cavité abdominale.

    
    

    Removab doit être administré par voie intrapéritonéale sur une durée d'au moins 3 heures à l'aide d'une pompe à perfusion constante, comme décrit ci-dessous :

    • La seringue de 50 ml contenant la solution pour perfusion diluée de Removab doit être installée dans la pompe de précision.

    • La tubulure de perfusion raccordée à la pompe de précision doit être préremplie avec la solution pour perfusion diluée de Removab. Une tubulure de perfusion d'un diamètre interne de 1 mm et d'une longueur de 150 cm doit être utilisée.

    • La tubulure de perfusion doit être fixée sur le raccord en Y.

    • Parallèlement à chaque administration de Removab, 250 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) doivent être perfusés par l'intermédiaire d'une valve de perfusion/du raccord en Y dans la ligne de perfusion du cathéter.

    • Le débit de la pompe doit être ajusté en fonction du volume à administrer et de la durée de perfusion prévue.

    • Lorsque la seringue de 50 ml contenant la solution pour perfusion de Removab diluée est vide, elle doit être remplacée par une seringue de 50 ml contenant 20 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) jusqu'à la fin de la durée de perfusion prévue afin de purger le volume mort de la ligne de perfusion (environ 2 ml) dans des conditions inchangées. Le reste de la solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) peut être éliminé.

    • Le cathéter doit être maintenu fermé jusqu'à la perfusion suivante.

    • Le jour suivant la dernière perfusion, un drainage de l'ascite jusqu'à interruption de l'écoulement spontanée doit être effectué. Ensuite, le cathéter peut être retiré.

      
      

      
       

Solution limpide et incolore.

0,1 ml de solution à diluer pour perfusion dans une seringue préremplie (verre de type I, siliconé) avec bouchon piston (caoutchouc bromobutyle) et système Luer Lok (polypropylène siliconé et polycarbonate) avec un capuchon opercule (caoutchouc styrène-butadiène) et avec une canule ; boîte de 1.