FLUDARABINE EBEWE 25 mg-ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion, flacon de 2 ml

Traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) à cellules B chez les patients ayant des réserves médullaires suffisantes.

Le traitement en première ligne avec la fludarabine doit uniquement être initié chez les patients en stade avancé de la maladie, Raï stade III/IV (Binet stade C) ou Raï stade I/II (Binet stade A/B) lorsque le patient présente des symptômes associés à la maladie ou une maladie en progression.

·hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition,

·insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine < 30 ml/min,

·anémie hémolytique décompensée,

·grossesse et allaitement.

Myélosuppression

Des myélosuppressions sévères ont été rapportées, en particulier une anémie, une thrombocytopénie et une neutropénie, chez les patients traités par le phosphate de fludarabine. Au cours d'une étude de phase I, en administration intraveineuse, chez des patients adultes atteints de tumeurs solides, le délai moyen pour atteindre le nadir a été de 13 jours (de 3 à 25 jours) pour les polynucléaires neutrophiles et de 16 jours (de 2 à 32 jours) pour les plaquettes. La plupart des patients avaient préalablement présenté des perturbations hématologiques, soit en raison de leur maladie soit en raison d'une chimiothérapie myélosuppressive antérieure.

Un effet cumulatif sur la myélosuppression peut se manifester. Bien que la myélosuppression induite par la chimiothérapie soit souvent réversible, l'administration de phosphate de fludarabine nécessite une surveillance hématologique étroite.

Le phosphate de fludarabine est un agent antinéoplasique puissant pouvant induire des effets indésirables sévères. Les signes de toxicité hématologique ou non hématologique doivent être étroitement surveillés chez les patients en cours de traitement. Une surveillance régulière de la NFS est recommandée pour détecter la survenue éventuelle d'une anémie, d'une neutropénie ou d'une thrombocytopénie.

Plusieurs cas d'hyplopasie ou d'aplasie médullaire ayant entraîné une pancytopénie, et parfois le décès, ont été rapportés chez des patients adultes. Pour les cas signalés, la durée des cytopénies cliniquement significatives a varié entre 2 mois et environ 1 an. Ces épisodes ont été observés à la fois chez les patients ayant bénéficié d'un traitement antérieur et chez les sujets non traités.

Comme avec d'autres agents cytotoxiques, des précautions doivent être prises lorsqu'un recueil des cellules souches hématopoïétiques est envisagé.

Affections auto-immunes

Indépendamment de tout antécédent d'affections auto-immunes et des résultats du test de Coombs, des troubles auto-immuns (voir la rubrique Effets indésirables), parfois fatals ou mettant en jeu le pronostic vital, ont été rapportés pendant ou après le traitement par la fludarabine. La majorité des patients ayant présenté une anémie hémolytique a développé à nouveau un processus hémolytique lors de la ré-administration de fludarabine. Les patients traités par la fludarabine doivent être étroitement surveillés quant à la survenue de signes d'hémolyse.

En cas d'hémolyse, l'interruption du traitement par la fludarabine est recommandée. Transfusions sanguines (sang irradié voir ci-dessus) et corticoïdes constituent le traitement le plus usuel de l'anémie hémolytique auto-immune.

Neurotoxicité

Les effets sur le système nerveux central d'une administration chronique de fludarabine ne sont pas connus. Cependant des patients ont toléré la dose recommandée dans des études à long terme (jusqu'à 26 cures).

Les patients doivent faire l'objet d'une étroite surveillance à la recherche d'éventuels effets neurologiques.

Au cours des études de recherche de dose à doses élevées, chez des patients souffrant de leucémies aiguës, des effets indésirables neurologiques sévères ont été constatés avec le phosphate de fludarabine par voie intraveineuse, tels que cécité, coma et décès. Les symptômes sont apparus entre 21 et 60 jours après administration de la dernière dose. Cette toxicité sévère sur le système nerveux central est apparue chez 36 % des patients traités par voie intraveineuse avec des doses approximativement 4 fois plus élevées (96 mg/m²/j pendant 5 à 7 jours) que la dose recommandée dans les leucémies lymphoïdes chroniques. Chez des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique traités aux doses recommandées, une toxicité neurologique sévère a été décrite rarement (coma, crises convulsives et agitation) ou de façon peu fréquente (confusion mentale) (voir rubrique Effets indésirables).

L'expérience recueillie depuis la mise sur le marché montre une neurotoxicité plus précoce ou plus tardive par rapport à celle constatée lors des essais cliniques.

L'administration de la fludarabine peut être associée à une leucoencéphalopathie (LE), une leucoencéphalopathie toxique aiguë (ATL) ou un syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS).

Cela peut se produire :

·A la dose recommandée

oquand la fludarabine est administrée en association ou après des traitements connus pour être associés à des LE, ATL ou RPLS,

oou quand la fludarabine est administrée chez des patients ayant d'autres facteurs de risque tels qu'une irradiation de la tête ou du corps entier, une greffe de cellules souches hématopoïétiques, une maladie du greffon contre l'hôte, une atteinte de la fonction rénale ou une encéphalopathie hépatique.

·A des supérieures à la dose recommandée.

Les symptômes de LE, ATL et RPLS peuvent inclure des céphalées, nausées et vomissements, des convulsions, des troubles visuels tels que la perte de la vision, une altération de la conscience et des déficits neurologiques focaux. D'autres effets peuvent inclure une névrite optique, papillite, confusion, somnolence, agitation, paraparésie/quadriparésie, spasticité musculaire et incontinence.

Les LE/ATL/RPLS peuvent être irréversibles, menacer le pronostic vital ou être fatals.

Dès qu'une LE, ATL ou un RPLS est suspecté, le traitement par la fludarabine doit être interrompu. Les patients doivent être surveillés et un examen d'imagerie cérébrale doit être réalisé, de préférence une IRM. Si le diagnostic est confirmé, le traitement par la fludarabine doit être interrompu de manière définitive.

 Syndrome de lyse tumorale

Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté chez des patients atteints de LLC qui présentaient une importante masse tumorale. La fludarabine pouvant induire une réponse précoce dès la première semaine de traitement, des précautions devront être prises chez les patients ayant un risque de développer cette complication et une hospitalisation peut être recommandée pour ces patients durant le premier cycle de traitement.

Réaction du greffon contre l'hôte  post-transfusionnelle

Une réaction post-transfusionnelle du greffon contre l'hôte (réaction des lymphocytes immunocompétents transfusés contre l'hôte) a été observée après transfusion de sang non irradié chez des patients traités par la fludarabine. Il a été rapporté de façon très fréquente que l'évolution de ce phénomène avait été fatale. Par conséquent, afin de minimiser le risque de réaction post-transfusionnelle du greffon contre l'hôte, les patients traités ou ayant été traités par la fludarabine et nécessitant une transfusion doivent être transfusés uniquement avec des produits sanguins irradiés.

Cancer de la peau

Une aggravation ou une poussée de lésions dermatologiques cancéreuses préexistantes, ou encore l'apparition de nouvelles lésions dermatologiques cancéreuses a été rapportée pendant ou après un traitement par la fludarabine.

Mauvais état de santé

Chez les patients présentant un mauvais état général, la fludarabine doit être administrée avec précaution et après avoir pris en compte le rapport bénéfice/risque. Ceci s'applique particulièrement aux patients ayant une insuffisance médullaire sévère (thrombocytopénie, anémie et/ou granulocytopénie), une immunodéficience ou des antécédents d'infection opportuniste.

Insuffisance rénale

Il existe une corrélation entre la clairance corporelle totale du principal métabolite plasmatique (2-F-ara-A) et la clairance de la créatinine, ce qui montre l'importance de l'excrétion rénale pour l'élimination du produit. Chez des patients présentant une insuffisance rénale, on a observé une augmentation de l'exposition corporelle totale (ASC du 2F-ara-A).

Il n'existe que peu de données cliniques concernant les patients insuffisants rénaux (clairance de la créatinine inférieure à 70 ml/min).

La fludarabine doit être administrée avec précaution chez les patients insuffisants rénaux. Chez un patient présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 70 ml/min), la dose doit être réduite jusqu'à 50 % et le patient doit faire l'objet d'une surveillance étroite (voir la rubrique Posologie et mode d'administration). Le traitement par la fludarabine est contre-indiqué si la clairance de la créatinine sérique est inférieure à 30 ml/min (voir la rubrique Contre-indications).

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, la fludarabine doit être utilisée avec précaution car elle est susceptible d'entraîner une toxicité hépatique. La fludarabine ne doit être administrée que si les bénéfices apportés sont supérieurs aux risques potentiels. Ces patients doivent être étroitement surveillés afin de déceler toute toxicité excessive. Dans cette éventualité, la posologie devra alors être modifiée ou le traitement interrompu en fonction de la situation clinique. Voir également rubrique Posologie et mode d'administration.

 Sujets âgés

Les données cliniques étant limitées chez les patients âgés (> 75 ans), l'administration de fludarabine doit se faire avec précaution chez ce type de patients.

Pour les patients âgés de 65 ans ou plus, la clairance de la créatinine doit être évaluée avant de commencer le traitement, voir rubrique « insuffisance rénale » et rubrique Posologie et mode d'administration.

Grossesse

La fludarabine ne doit pas être administrée pendant la grossesse à moins que ce ne soit clairement nécessaire (par exemple situation mettant en danger le pronostic vital, absence d'alternatives thérapeutiques plus sûres sans compromettre le bénéfice clinique, traitement ne pouvant être évité).

La fludarabine peut être néfaste pour le foetus (voir rubriques Fertilité, grossesse et allaitement et Données de sécurité précliniques). Les médecins ne pourront envisager l'utilisation de la fludarabine que si les bénéfices attendus justifient les risques potentiels pour le foetus.

Les femmes doivent éviter toute grossesse durant le traitement par la fludarabine.

Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel pour le foetus.

Contraception

Chez les femmes en âge de procréer ou chez l'homme, des mesures contraceptives devront être prises pendant le traitement et au moins 6 mois après l'arrêt du traitement (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

Vaccination

Pendant et après le traitement par la fludarabine, une vaccination avec des virus vivants doit être évitée.

Options de traitement après un traitement initial par la fludarabine

Les patients qui n'ont pas répondu initialement à un traitement par la fludarabine ne doivent pas être traités ultérieurement par le chlorambucil car la majorité des patients résistants à la fludarabine a montré une résistance au chlorambucil.

Excipients

Ce médicament contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol par flacon, c'est à dire « sans sodium ».

Résumé du profil de tolérance

D'après l'expérience acquise avec la fludarabine, les effets indésirables les plus fréquents sont la myélosuppression (neutropénie, thrombocytopénie et anémie), les infections incluant des pneumonies, la toux, la fièvre, la fatigue, la faiblesse, les nausées, les vomissements et les diarrhées. Les autres effets indésirables fréquemment rapportés sont notamment les frissons, les oedèmes, les malaises, les neuropathies périphériques, les troubles visuels, l'anorexie, les mucites, les stomatites et les rashs cutanés. Des infections opportunistes sévères sont survenues chez des patients traités par la fludarabine. Des décès résultant d'effets indésirables graves ont été rapportés.

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau ci-dessous répertorie les effets indésirables selon la classe de systèmes d'organes MedDRA.

Leur fréquence a été établie à partir de données cliniques, indépendamment d'une relation causale avec la fludarabine. Les effets indésirables rares ont principalement été identifiés après la commercialisation.

Le tableau ci-dessus utilise le terme MedDRA le plus approprié pour décrire une réaction donnée. Les synonymes et les états associés ne sont pas répertoriés, mais doivent être également pris en compte.

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration: Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

Grossesse

Les données précliniques sur le rat ont démontré un passage de la fludarabine et/ou de ses métabolites dans le placenta. Les résultats des études d'embryotoxicité effectuées chez le rat et le lapin, par voie intraveineuse, ont indiqué un potentiel embryolétal et tératogène potentiel aux doses thérapeutiques (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Les données sur l'utilisation de la fludarabine chez la femme enceinte au cours du premier trimestre sont très limitées.

La fludarabine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse (voir rubrique Contre-indications) à moins que cela ne soit clairement nécessaire (par exemple: situation mettant en danger le pronostic vital, absence d'alternatives thérapeutiques plus sûres, sans compromettre le bénéfice clinique, traitement ne pouvant être évité).

La fludarabine peut être néfaste pour le foetus.

Les médecins ne pourront envisager l'utilisation de la fludarabine que si les bénéfices attendus justifient les risques potentiels pour le foetus.

Allaitement

L'existence d'un passage de la fludarabine ou de ses métabolites dans le lait maternel n'est pas connue.

Cependant, des études pré-cliniques ont montré que le phosphate de fludarabine et/ou ses métabolites passaient dans le lait maternel.

En raison de possibles effets indésirables graves de la fludarabine chez l'enfant allaité, la fludarabine est contre-indiquée durant l'allaitement (voir rubrique Contre-indications).

Fertilité

Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel pour le foetus.

Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces durant le traitement et jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Au cours des essais cliniques utilisant la fludarabine en association avec la pentostatine (déoxycoformycine) dans le traitement des LLC réfractaires, on a observé une fréquence inacceptable d'accidents pulmonaires mortels. En conséquence, l'association de la fludarabine et de pentostatine n'est pas recommandée.

L'association du dipyridamole et d'autres inhibiteurs du captage de l'adénosine peut diminuer l'efficacité thérapeutique de la fludarabine.

Des études cliniques et des essais in vitro ont montré que l'association de la fludarabine avec la cytarabine (Ara-C) pouvait augmenter la concentration et l'exposition intracellulaires (pic) à l'Ara-CTP (métabolite actif de la cytarabine) dans les cellules leucémiques. Les concentrations plasmatiques d'Ara-C et les taux d'élimination d'Ara-CTP n'ont pas été modifiés.

Posologie

Adultes

La posologie recommandée est de 25 mg/m²/j de surface corporelle, administrée par voie intraveineuse, en cure de 5 jours consécutifs tous les 28 jours.

La dose nécessaire de solution (calculée sur la base de la surface corporelle du patient) est prélevée à la seringue.

·pour une injection intraveineuse en bolus, diluée ensuite cette dose dans 10 ml de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %),

·pour une perfusion intraveineuse d'environ 30 minutes, diluer la dose requise dans 100 ml de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) (voir également rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).

La durée optimale du traitement n'est pas clairement établie. Elle dépend de l'efficacité du traitement et de la tolérance au produit.

Chez les patients atteints de LLC, il est recommandé d'administrer la fludarabine jusqu'à l'obtention d'une réponse maximale (en général 6 cycles), puis d'interrompre le traitement.

Population spéciales

Patients présentant une insuffisance hépatique

Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation de la fludarabine chez les patients insuffisants hépatiques. Chez ce groupe de patients, la fludarabine doit être utilisée avec précaution et administrée si le bénéfice attendu dépasse tout risque potentiel. Ces patients doivent être étroitement surveillés afin de déceler toute toxicité excessive; dans ce cas, la posologie devra alors être modifiée ou le traitement interrompu en fonction de la situation clinique (voir également rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Patients présentant une insuffisance rénale

La clairance totale du principal métabolite plasmatique 2F-ara-A est corrélée à celle de la créatinine sérique, ce qui démontre l'importance de l'excrétion rénale pour l'élimination du produit. Chez l'insuffisant rénal, une augmentation de l'exposition corporelle totale a été démontrée (AUC du 2F-ara-A). Peu de données cliniques sont disponibles chez l'insuffisant rénal (clairance de la créatine sérique < 70 ml/min). Il est donc nécessaire de mesurer la clairance de la créatinine si une insuffisance rénale est suspectée ou chez les patients de plus de 65 ans. Si la clairance de la créatinine sérique est comprise entre 30 et 70 ml/min, la posologie doit être réduite jusqu'à 50 % et une surveillance hématologique étroite doit être instaurée pour évaluer la toxicité. Le traitement par la fludarabine est contre-indiqué si la clairance de la créatinine sérique est inférieure à 30 ml/min.

Population pédiatrique

L'utilisation de de la fludarabine chez l'enfant n'est pas recommandée du fait de l'absence de données sur la sécurité et/ou l'efficacité.

Sujets âgés

Les données cliniques étant limitées chez les patients âgés (> 75 ans), l'administration de la fludarabine doit se faire avec précaution chez ce type de patients (voir également rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Pour les patients âgés de 65 ans ou plus, la clairance de la créatinine doit être évaluée avant de commencer le traitement (voir «Patients atteints d'insuffisance rénale » et rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Mode d'administration

La fludarabine doit être administré sous la surveillance d'un spécialiste expérimenté dans l'utilisation des agents antinéoplasiques.

Il est fortement recommandé d'administrer la fludarabine uniquement par voie intraveineuse. Il n'a été rapporté aucun cas de réaction locale sévère à la suite d'une administration paraveineuse. Cependant une administration paraveineuse accidentelle doit être évitée.

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

3 ans.

Après dilution: La stabilité physico-chimique des solutions diluées dans une solution de glucose à 5 % ou une solution de chlorure de sodium à 0,9 % a été démontrée pendant 28 jours au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C), à l'abri de la lumière et à une température ne dépassant pas 25°C avec ou sans lumière.

Toutefois du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate les durées conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf en cas de dilution réalisée en conditions d'asepsie dument contrôlées et validées.

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir rubrique Durée de conservation.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

De fortes doses de phosphate de fludarabine ont été associées à des leucoencéphalopathies, des leucoencéphalopaties toxiques aigües ou des syndromes de leucoencéphalopatie postérieur réversible (RPLS). Les symptômes peuvent inclure des céphalées, nausées et vomissements, des convulsions, des troubles visuels tels que la perte de vision, une altération de la conscience et des déficits neurologiques focaux. D'autres effets peuvent inclure une névrite optique, une papillite, confusion, somnolence, agitation, paraparésie/quadriparésie, spasticité musculaire, incontinence, toxicité irréversible sur le système nerveux central caractérisée par une cécité retardée, un coma ou le décès.

Les fortes doses ont également été associées à de sévères thrombocytopénies et neutropénies dues à la myélosuppression.

Il n'existe pas d'antidote connu. Le traitement des manifestations de surdosage est limité à l'arrêt du traitement et à la mise en oeuvre d'une thérapeutique symptomatique.

Classe pharmacothérapeutique: antinéoplasiques et analogues de la purine

Code ATC: L01BB05

Mécanisme d'action

FLUDARABINE EBEWE contient du phosphate de fludarabine, nucléotide hydrosoluble fluoré analogue de l'agent antiviral vidarabine, 9βD-arabinofuranosyladénine (ara-A) qui est relativement résistant à la désamination par l'adénosine désaminase.

Le phosphate de fludarabine est rapidement déphosphorylé en 2-F-ara-A qui est incorporé dans la cellule puis subit une phosphorylation intracellulaire par la déoxycytidine kinase en triphosphate actif, le 2-F-ara-ATP. Il a été montré que ce métabolite agit en inhibant la ribonucléotide réductase, l'ADN polymérase α/ δ et ε, l'ADN primase et l'ADN ligase, inhibant ainsi la synthèse de l'ADN.

De plus, en raison d'une inhibition partielle de l'ARN polymérase II, il se produit une importante inhibition de la synthèse des protéines.

Bien que certains aspects du mécanisme d'action de la 2-F-ara-ATP soient encore obscurs, il est établi que ses effets sur l'ADN, l'ARN et la synthèse des protéines contribuent tous à l'inhibition de la croissance cellulaire, l'inhibition de la synthèse de l'ADN étant le facteur prédominant.

De plus, des études in vitro ont montré que l'exposition de lymphocytes de LLC au 2F-ara-A déclenche une fragmentation importante de l'ADN et une mort cellulaire caractéristique de l'apoptose.

Efficacité clinique et tolérance

Une étude de phase III comparant le phosphate de fludarabine au chlorambucil (40 mg/m² toutes les 4 semaines) a été conduite chez respectivement 195 et 199 patients atteints de LLC à cellules B, non antérieurement traités.

Les résultats de cette étude ont montré des taux de réponse globale et de réponse complète significativement plus élevés avec le phosphate de fludarabine en première ligne comparativement au chlorambucil (61,1 % contre 37,6 % et 14,9 % vs 3,4 % respectivement) ainsi qu'une durée de réponse significativement plus prolongée (19 contre 12,2 mois) chez les patients sous phosphate de fludarabine,de même que le délai de progression (17 contre 13,2 mois) . La survie médiane a été de 56,1 mois sous phosphate de fludarabine et de 55,1 mois pour le chlorambucil et une différence non significative a également été noté concernant l'état général des patients. La proportion de patients pour lesquels des effets toxiques ont été rapportés était comparable dans les deux groupes (89,7 % sous phosphate de fludarabine et 89,9 %sous chlorambucil). Alors que l'incidence globale des effets hématotoxiques n'était pas significativement différente entre les 2 groupes de traitement, les patients sous phosphate de fludarabine ont été significativement plus nombreux à connaître des effets toxiques sur les leucocytes (p=0,0054) et les lymphocytes (p=0,0240) que ceux sous chlorambucil.

La proportion de patients ayant souffert de nausées, de vomissements et de diarrhées a été significativement inférieure chez les patients sous phosphate de fludarabine (respectivement p< 0,0001, p< 0,0001 et p=0,0489) que chez les patients sous chlorambucil. De même, les effets hépatotoxiques ont également été rapportés significativement (p=0,0487) moins fréquemment sous phosphate de fludarabine que sous chlorambucil.

Les patients qui répondent initialement au phosphate de fludarabine ont une chance de répondre à nouveau à une monothérapie par le phosphate de fludarabine.

Dans un essai randomisé comparant le phosphate de fludarabine au protocole CAP (cyclophosphamide, adriamycine et prednisolone) chez 208 patients atteints de LLC (stade B ou C de Binet), les résultats obtenus dans le sous-groupe des 103 patients déjà traités auparavant ont été les suivants: le taux de réponse globale et le taux de réponse complète ont été plus élevés avec le phosphate de fludarabine qu'avec le protocole CAP (respectivement 45 % contre 26 % et 13 % contre 6 %); la durée de la réponse et la survie totale ont été similaires dans les deux groupes. Pendant la période de traitement de 6 mois, le nombre de décès a été de 9 avec le phosphate de fludarabine et de 4 avec l'association CAP.

Les analyses post-hoc portant uniquement les données recueillies jusqu'à 6 mois après le début du traitement ont montré une différence entre les courbes de survie du phosphate de fludarabine et de l'association CAP en faveur de l' CAP dans le sous-groupe des patients au stade C de Binet déjà traités auparavant.

Pharmacocinétique plasmatique et urinaire de la fludarabine (2-F-ara-A)

La pharmacocinétique de la fludarabine (2F-ara-A) a été étudiée après administration intraveineuse en bolus, en perfusion de courte durée ou en perfusion continue, ainsi qu'après administration orale de phosphate de fludarabine (Fludarabine, 2F-ara-AMP).

Aucune corrélation claire n'a été établie entre les propriétés pharmacocinétiques du 2F-ara-A et l'efficacité du traitement chez les patients cancéreux.

Toutefois, la survenue de neutropénies et de modifications de l'hématocrite témoignent d'une toxicité dose-dépendante du phosphate de fludarabine sur l'hématopoïèse.

Distribution et métabolisme

Le 2F-ara-AMP est une prodrogue hydrosoluble de la fludarabine (2F-ara-A), qui est rapidement et abondamment déphosphorylée chez l'homme en nucléoside fludarabine 2F-ara-A.

Le 2F-ara-hypoxanthine, métabolite principal chez le chien, n'a été observé que dans des proportions mineures chez l'homme.

Après perfusion d'une dose unique pendant 30 min de 25 mg/m² de 2F-ara-AMP aux patients atteints de LLC, le 2F-ara-A atteint une concentration plasmatique maximum moyenne de 3,5 - 3,7 µM à la fin de la perfusion. Après une cinquième dose, les taux de 2F-ara-A montrent une accumulation modérée avec des valeurs de 4,4-4,8 µM à la fin de la perfusion. Pendant un traitement de 5 jours, les taux plasmatiques de 2F-ara-A augmentent d'un facteur 2 environ. Une accumulation de 2F-ara-A au cours de plusieurs cycles de traitement peut être exclue.

Après le pic maximal, les taux décroissent en 3 phases, avec une demi-vie initiale d'à peu près 5 min, une demi-vie intermédiaire de 1 à 2 heures et une demi-vie terminale d'environ 20 heures.

Une comparaison inter-études de la pharmacocinétique du 2F-ara-A montre une clairance plasmatique totale moyenne (CL) de 79 ± 40 ml/min/m² (2,2 ± 1,2 ml/min/kg) et un volume moyen de distribution (Vss) de 83 ± 55 l/m² (2,4 ±1,6 l/kg). Une grande variabilité inter-individuelle a été montrée. Après administration intraveineuse et orale de phosphate de fludarabine, les taux plasmatiques de 2F-ara-A et les aires sous la courbe augmentent de façon linéaire avec la dose alors que les demi-vies, la clairance plasmatique et les volumes de distribution restent constants indépendants de la dose, indiquant une pharmacocinétique dose-linéaire.

Elimination

L'élimination de la 2F-ara-A se fait principalement par voie rénale. 40 à 60 % de la dose IV administrée a été excrétée dans les urines. Des études d'équilibre des masses ("masse balance") menées chez l'animal avec du ³H-2F-ara AMP ont montré une complète restitution des substances radiomarquées dans les urines.

Population particulières de patients

Chez certains sujets dont la fonction rénale était altérée, il a été montré une réduction de la clairance corporelle totale, indiquant la nécessité d'une réduction des doses. Les études in vitro n'ont pas mis en évidence une forte liaison aux protéines plasmatiques humaines du 2F-ara-A.

Pharmacocinétique cellulaire du triphosphate de fludarabine:

Le 2F-ara-A est transporté activement dans les cellules leucémiques, où il est rephosphorylé en monophosphate puis en di-et tri-phosphate. Le triphosphate 2F-ara-ATP est le principal métabolite intracellulaire et le seul métabolite connu pour avoir une activité cytotoxique.

Les taux maximums de 2F-ara-ATP dans les lymphocytes leucémiques des patients atteints de LLC ont été observés à une médiane de 4 heures et ont montré une variabilité considérable avec un pic de concentration médian d'environ 20 µM.

Les taux de 2F-ara-ATP dans les cellules leucémiques étaient toujours considérablement plus élevés que les taux maximums de 2F-ara-A dans le plasma, indiquant une accumulation au niveau des sites cibles.

L'incubation in vitro de lymphocytes leucémiques montre une relation linéaire entre l'exposition au 2F-ara-A (résultant de la concentration en 2F-ara-A et de la durée de l'incubation) et l'enrichissement intracellulaire en 2F-ara-ATP. L'élimination du 2F-ara-ATP des cellules cibles se fait selon une demi-vie médiane de 15 à 23 heures.

La fludarabine peut diminuer la capacité à conduire ou à utiliser des machines dans la mesure où elle peut entraîner fatigue, asthénie, confusion, crises convulsives, agitation et troubles visuels.

Toxicité systémique

Dans les études de toxicité aiguë, l'administration intraveineuse en dose unique de phosphate de fludarabine a produit des symptômes d'intoxication sévère ou des décès à des doses de l'ordre de 102 fois la dose thérapeutique. Comme attendu pour un composé cytotoxique, la moëlle osseuse, les organes lymphoïdes, la muqueuse gastro-intestinale, les reins et les gonades mâles ont été affectés. Chez les patients, des effets indésirables sévères ont été observés à des doses proches des doses thérapeutiques recommandées (3 à 4 fois) et incluaient une sévère neurotoxicité avec dans certains cas une évolution fatale (voir rubrique Surdosage).

Des études de toxicité systémique après administration réitérée du phosphate de fludarabine ont montré également les effets attendus sur les tissus de prolifération rapide au-dessus d'une dose seuil. La sévérité des manifestations morphologiques augmente en fonction des doses et de la durée d'exposition, ces modifications ont généralement été considérées comme réversibles.

En principe, l'expérience disponible à partir de l'utilisation en thérapeutique du phosphate de fludarabine montre un profil toxicologique comparable chez l'animal et chez l'homme, bien que des effets indésirables supplémentaires tels que la neurotoxicité aient été observés chez les patients (voir rubrique Effets indésirables).

Embryotoxicité

Les résultats des études animales d'embryotoxicité effectuées chez le rat et le lapin, par voie intraveineuse, ont montré un potentiel embryolétal et tératogène du phosphate de fludarabine, se manifestant par des malformations squelettiques, une perte de poids foetal et post-implantatoire.

En raison de la marge thérapeutique étroite entre les doses tératogènes chez l'animal et la dose thérapeutique chez l'homme, ainsi que par analogie avec les autres antimétabolites considérés comme interférant avec les processus de différenciation, l'utilisation  du phosphate de fludarabine en thérapeutique comporte un risque tératogène significatif chez l'homme (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

Potentiel génotoxique et tumorigène

Il a été montré que le phosphate de fludarabine produisait des altérations de l'ADN au cours d'un test d'échange de chromatides soeurs et induisait des aberrations chromosomiques au cours d'un essai cytogénétique in vitro.

Le phosphate de fludarabine augmente le taux de micronuclei dans le test du micronucleus réalisé in vivo chez la souris. Cependant, le test de mutation génique et de dominant létal chez la souris mâle étaient négatifs. Ainsi le potentiel mutagène a été démontré sur les cellules somatiques mais pourrait ne pas être démontré sur les cellules germinales.

L'activité connue du phosphate de fludarabine au niveau de l'ADN et les résultats des tests de mutagénèse permettent de suspecter un potentiel tumorigène. Pour élucider cette question, aucune étude animale supplémentaire n'a été menée, car l'augmentation du risque d'apparition de tumeurs secondaires liées à l'usage du phosphate de fludarabine ne pourra être vérifiée que par les données épidémiologiques.

Tolérance locale

Les résultats de l'expérimentation animale ne laissent présager aucune irritation locale au site d'injection après administration intraveineuse.

Même après une injection accidentelle mal positionnée (hors de la veine), aucune irritation locale n'a été observée après administration paraveineuse, intra-artérielle et intra-musculaire d'une solution aqueuse contenant 7,5 mg de phosphate de fludarabine /ml.

Etant donné que chez l'animal les lésions gastro-intestinales sont de même nature après administration intraveineuse et après administration intra-gastrique.

Dilution

FLUDARABINE EBEWE 25 mg/ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion doit être préparée dans des conditions d'asepsie par addition d'eau pour préparations injectables. La dose requise (calculée en fonction de la surface corporelle du patient) doit être prélevée à l'aide d'une seringue.

Pour une injection en bolus, cette dose doit être diluée dans 10 ml de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). Lorsque l'administration se fait par perfusion, la dose requise doit être diluée dans 100 ml de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) et perfusée en 30 minutes environ.

Dans les études cliniques, le produit a été dilué dans 100ml ou 125ml d'une solution de glucose à 5 % ou d'une solution de chlorure de sodium à 0,9%.

Contrôle visuel avant utilisation

Seules les solutions limpides, incolores et exemptes de particules peuvent être utilisées. Le produit ne doit pas être utilisé si le contenant est endommagé.

Manipulation et destruction

FLUDARABINE EBEWE ne doit pas être manipulé par des femmes enceintes.

Les procédures de manipulation et de destruction appropriées doivent être suivies conformément à la réglementation en vigueur pour des médicaments cytotoxiques.

Des précautions doivent être prises lors des manipulations et de la préparation de la solution de FLUDARABINE EBEWE. Le port de gants en latex et de lunettes de sécurité est recommandé afin d'éviter une exposition au produit en cas de bris du flacon ou d'autre incident. En cas de contact accidentel avec la peau ou les muqueuses, laver soigneusement les zones atteintes avec de l'eau et du savon. En cas de projection accidentelle dans les yeux, rincer à grande eau. L'inhalation du produit doit être évitée.

Ce médicament est à usage unique exclusivement. Toute fraction de produit non utilisé, déversement accidentel ou déchet doit être éliminé(é) conformément à la réglementation en vigueur.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Solution à diluer injectable ou pour perfusion.

2 ml en flacon (verre incolore de type I fermé par un bouchon en caoutchouc (chlorobutyl) muni d'une capsule aluminium) de 5 ml. Boîte de 1.