ALHEMO 150 mg-1,5 mL, solution injectable en stylo prérempli, boîte de 1 stylo prérempli multidose de 1,50 ml

*sur la base de 3 patients présentant des facteurs de risque thromboembolique dans les essais NN7415-4311 et NN7415-4307 signalés avec un schéma posologique différent et une utilisation concomitante élevée ou fréquente de coagulants pour traiter les hémorragies intercurrentes.

Description d'effets indésirables particuliers

Réactions au site d'injection

Des réactions au site d'injection ont été rapportées dans les essais cliniques en administration répétée. Les symptômes les plus fréquemment rapportés étaient l'érythème au site d'injection (5,9 %), les ecchymoses au site d'injection (4,4 %) et l'hématome au site d'injection (4,1 %). La majorité de ces effets indésirables étaient d'intensité légère.

Population pédiatrique

78 des participants à l'essai clinique étaient des adolescents (≥ 12 à < 18 ans). Le profil de sécurité était similaire chez les patients adolescents et adultes et tel qu'attendu pour la catégorie d'âge.
La sécurité et l'efficacité d'Alhemo chez les enfants âgés de moins de 12 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté selon les modalités définies dans le Protocole d'utilisation thérapeutique et de recueil de données (voir PUT RD).

Tableau 1 : Dose d'entretien individuelle basée sur la concentration plasmatique de concizumab

La dose d'entretien individuelle doit être établie le plus tôt possible (une fois que le résultat de la mesure de la concentration plasmatique de concizumab est disponible), et recommandée au plus tard 8 semaines après l'initiation du traitement.

Des mesures supplémentaires de la concentration plasmatique de concizumab peuvent être réalisées après 8 semaines avec la même dose d'entretien en fonction de l'état de santé du patient. Par exemple, cela doit être envisagé si un patient présente une fréquence accrue de saignements ou acquiert une comorbidité, ce qui pourrait affecter l'hémostase ou le métabolisme/l'excrétion des médicaments.

Choix du dosage du produit et du volume

Sur la base des caractéristiques techniques, les stylos Alhemo peuvent s'adapter aux intervalles de poids corporel suivantes :

Pour les patients recevant une dose quotidienne de 0,15 mg/kg de poids corporel

Pour les patients recevant une dose quotidienne de 0,20 mg/kg de poids corporel

Pour les patients recevant une dose quotidienne de 0,25 mg/kg de poids corporel

Durée du traitement

Alhemo est destiné à un traitement prophylactique à long terme.

Oubli de dose

Alhemo peut être administré à tout moment de la journée..

Il est important que chaque patient respecte sa posologie quotidienne. L'observance est particulièrement importante pendant les 4 premières semaines pour s'assurer qu'une dose d'entretien correcte est bien établie en fonction de la concentration plasmatique de concizumab à la semaine 4 (voir Dose recommandée et ajustement posologique, rubrique Posologie et mode d'administration).

Doses oubliées pendant la phase initiale avant que la dose d'entretien n'ait été établie :

Les patients qui oublient des doses avant la mesure de leur concentration plasmatique de concizumab à la semaine 4 risquent de ne pas avoir une dose d'entretien appropriée déterminée. Les patients qui oublient des doses pendant cette période doivent reprendre le traitement dès que possible à la dose quotidienne initiale de 0,2 mg/kg et informer leur professionnel de santé afin d'établir une nouvelle période de dosage ininterrompue de 4 semaines avant de mesurer les concentrations plasmatiques  de concizumab.

Oubli de doses une fois la dose d'entretien établie :

Les recommandations posologiques suivantes doivent s'appliquer UNIQUEMENT lorsqu'un patient a oublié ou négligé de prendre sa dose d'entretien une fois par jour.

· 1 dose quotidienne oubliée : le patient doit reprendre la dose quotidienne d'entretien sans dose supplémentaire.

· 2 à 6 doses quotidiennes consécutives oubliées : le patient doit prendre la dose quotidienne deux fois (en deux injections séparées correspondant chacune à une dose quotidienne), puis continuer à prendre la dose quotidienne d'entretien le lendemain.

· 7 doses quotidiennes consécutives ou plus oubliées : Le patient doit communiquer  immédiatement avec son professionnel de santé. Le patient peut avoir besoin de recevoir une nouvelle dose de charge avant de continuer sa dose d'entretien quotidienne le lendemain, après un examen attentif du tableau clinique.

En cas de doute, le patient doit contacter son professionnel de santé.

Populations particulières

Population pédiatrique

Alhemo peut être utilisé chez des patients atteints d'hémophilies A et B avec inhibiteurs âgés de 12 ans et plus.

L'efficacité et la sécurité d'Alhemo chez les enfants âgés de moins de 12 ans, atteints d'hémophilies A et B avec inhibiteurs, n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Sujets âgés

Aucun ajustement de la dose (en dehors de l'établissement de la dose d'entretien individuelle) n'est recommandé chez les patients âgés de 65 ans ou plus.

Insuffisants rénaux

Aucun ajustement de la dose (en dehors de l'établissement de la dose d'entretien individuelle) n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisants hépatiques

Aucun ajustement de la dose (en dehors de l'établissement de la dose d'entretien individuelle) n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Prise en charge des hémorragies intercurrentes

Aucun ajustement de la dose d'Alhemo ne doit être fait en cas d'hémorragies intercurrentes.

Les médecins doivent discuter avec le patient et/ou son aidant concernant la dose et le schéma d'administration des agents by-passants, si nécessaire, pendant la prophylaxie par Alhemo.

Un traitement par agents by-passants (p. ex. rFVIIa ou CCPa) peut être utilisé en cas d'hémorragies intercurrentes ; la dose et la durée de ce traitement dépendront de la localisation et de la sévérité de l'hémorragie.

Pour les hémorragies légères et modérées nécessitant un traitement supplémentaire par agents by- passants (p. ex. rFVIIa ou CCPa), il est recommandé d'utiliser la dose la plus faible autorisée et l'intervalle entre les doses figurant dans les mentions légales. En outre, pour un traitement par CCPa, une dose maximale de 100 U/kg de poids corporel par 24 heures est recommandée.

Pour les hémorragies sévères, il est recommandé de suivre le schéma d'administration indiqué dans les mentions légales du produit concerné, selon l'avis du médecin.

Prise en charge dans le cadre périopératoire

Aucun ajustement de la dose d'Alhemo n'est nécessaire en cas de chirurgie mineure.

En cas de chirurgie majeure, il convient de consulter un professionnel de santé expérimenté dans le traitement de l'hémophilie et/ou des troubles de la coagulation. Les données cliniques sur l'utilisation du concizumab lors d'interventions chirurgicales majeures étant limitées, il est généralement recommandé d'interrompre Alhemo avant une intervention chirurgicale majeure et de le reprendre 10  à 14 jours après l'intervention, en prenant en compte le tableau clinique général du patient. Le patient peut reprendre le traitement par Alhemo avec la même dose d'entretien sans nouvelle dose de  charge.

Les critères d'une intervention chirurgicale majeure sont toute intervention chirurgicale invasive qui nécessite ≥ 3 doses de thérapie par agents by-passants et/ou lorsqu'une ou plusieurs des situations suivantes se produisent :

· Exploration d'une cavité corporelle

· Franchissement d'une barrière mésenchymateuse (p. ex. plèvre, péritoine ou dure-mère)

· Atteinte d'un fascia

· Ablation d'organe

· L'anatomie normale est altérée chirurgicalement

Induction de la tolérance immune (ITI)

La sécurité et l'efficacité d'Alhemo chez les patients faisant l'objet d'une induction de tolérance immune n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible. Une évaluation approfondie des avantages et des risques potentiels doit être effectuée si l'ITI est envisagée.

Mode d'administration

Alhemo doit être administré par voie sous-cutanée uniquement.

Alhemo se présente en stylo prérempli prêt à l'emploi. Les aiguilles ne sont pas incluses, voir rubrique Nature et contenu de l'emballage extérieur.

Alhemo doit être administré quotidiennement, à tout moment de la journée, pas nécessairement au même moment chaque jour.

Alhemo peut être administré par le patient lui-même ou par un aidant, après avoir été formé de manière appropriée par un professionnel de santé et avoir lu les instructions d'utilisation.

Administrer Alhemo par injection sous-cutanée dans l'abdomen ou la cuisse en changeant de site d'injection chaque jour. Les injections sous-cutanées ne doivent pas être faites dans des zones où la peau est sensible, contusionnée, rouge ou dure, ni dans des zones présentant des grains de beauté ou des cicatrices.

Utiliser toujours une aiguille neuve pour chaque injection.

Chaque stylo d'Alhemo doit être utilisé par un seul patient. Un stylo d'Alhemo ne doit pas être partagé entre plusieurs patients, même si l'aiguille est changée.

Pour des instructions complètes concernant l'administration d'Alhemo, voir la rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation et la notice.

Calcul de la dose

La dose (en mg) est calculée de la manière suivante :
Poids du patient (kg) x dose (1, 0,15, 0,20 ou 0,25 mg/kg) = quantité totale (mg) de concizumab à administrer.

La dose est sélectionnée par paliers de :
• 0,4 mg sur le stylo 60 mg/1,5 mL (marron), et
• 1,0 mg sur le stylo 150 mg/1,5 mL (doré).

La dose calculée est arrondie à la dose injectable la plus proche sur le stylo. Le médecin ou l'infirmier/ère doit aider le patient à arrondir et à identifier la dose injectable appropriée sur le stylo. Idéalement, les patients doivent se voir prescrire et utiliser un stylo capable de délivrer la dose d'entretien quotidienne requise en une seule injection. La dose injectable la plus proche peut être identifiée en tournant le sélecteur de dose sur le stylo ou peut être calculée comme suit :

1. Diviser la dose totale en mg par la dose par incrément

2. Arrondir au nombre entier le plus proche.

3. Multipliez par la dose par incrément. Exemple :

Un patient doit recevoir 13,4 mg de concizumab à l'aide d'un stylo de 60 mg/1,5 mL:

1. 13,4 mg divisé par 0,4 mg/incrément = 33,5 incréments

2. 33,5 incréments sont arrondis à 34 incréments

3. 34 multiplié par 0,4 mg/incrément = 13,6 mg

13,6 mg est une dose qui peut être sélectionnée sur le stylo 60 mg/1,5 ml et c'est la dose injectable la plus proche de 13,4 mg.

Concizumab a rétabli la capacité de génération de thrombine, comme en témoigne le pic de thrombine moyen situé dans l'intervalle de valeurs d'un plasma normal (26 - 147 nM), et 94 % des patients avec des valeurs maximales de thrombine dans l'intervalle de valeurs d'un plasma normal à 56 semaines.

Efficacité et sécurité clinique

Hémophiles A et B avec inhibiteurs (HAaI et HBaI) âgés de 12 ans et plus (NN7415-4311)

L'essai NN7415-4311, était un essai de phase III, multinational, multicentrique, en ouvert, ayant évalué l'efficacité et la sécurité de concizumab dans la prophylaxie des épisodes hémorragiques chez 91 adultes (58 HAaI et 33 HBaI) et 42 adolescents (22 HAaI et 20 HBaI) de sexe masculin avec une hémophilie A ou B avec inhibiteurs.

Cet essai comprenait 4 bras, dont deux bras non randomisés :
• Bras 1 et 2 : 52 patients, précédemment traités à la demande, ont été randomisés pour ne recevoir aucune prophylaxie (bras 1 : traitement à la demande par agents by-passants) ou pour recevoir une prophylaxie par Alhemo (bras 2)
• Bras 3 et 4 : 81 patients supplémentaires (53 HAaI et 28 HBaI) traités par Alhemo en prophylaxie.

Les participants de l'étude étaient des patients âgés de plus de 12 ans avec un poids corporel >25 kg atteint d'hémophilie congénitale A ou B quelle que soit la sévérité et avec un antécédent documenté d'inhibiteurs (>=0.6 UB). Les patients inclus dans l'essai devaient avoir eu une prescription ou avoir eu besoin d'un traitement par des agents by-passant dans les dernières 24 semaines avant le screening. Le schéma posologique de l'essai était similaire à celui du RCP.

L'objectif principal de l'étude était de comparer l'effet de la prophylaxie par Alhemo à l'absence de prophylaxie (traitement à la demande avec des agents by-passants) sur la réduction du nombre d'épisodes hémorragiques chez les patients adultes et adolescents atteints d'hémophilie A ou B avec inhibiteurs (voir tableau 3). À l'aide d'un modèle binomial négatif, le ratio des taux de saignements annualisés (ABR) a été estimé à 0,14 (p < 0,001), correspondant à une réduction de l'ABR de 86 % pour les patients sous prophylaxie par Alhemo versus les patients sans prophylaxie. Une analyse complémentaire incluant toutes les informations disponibles suivant le principe ITT montre un rapport ABR estimé à 0,20 (IC 95% [0,09 ; 0,45], p<0,001).

De plus, le nombre de patients sans hémorragie a été calculé.

Les ABR médians et le nombre de patients sans aucune hémorragie  sont  présentés  dans  le Tableau 3.
L'efficacité a  aussi été évaluée quand tous  les  patients  des   bras   2, 3 et 4 ont terminé au moins 56 semaines de traitement, et les résultats concordaient avec ceux présentés dans le Tableau 3.

Tableau 3 : Taux de saignements annualisé (ABR) avec la prophylaxie par Alhemo versus aucune prophylaxie chez des patients hémophiles A et B avec inhibiteurs âgés de ≥ 12 ans (NN7415-4311, bras 1 et 2)

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité chez les enfants âgés de moins de 12 ans n'ont pas encore été étudiées dans le cadre d'un essai clinique.
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats des essais avec Alhemo dans la population pédiatrique de moins de 12 ans, conformément à EMEA-002326- PIP04-20 (décision EMA P/0371/2021) (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour information à usage pédiatrique).

Traitement des hémorragies intercurrentes dans le cadre des essais cliniques

En suivant le schéma d'administration d'Alhemo et les recommandations relatives aux hémorragies intercurrentes en rubrique Posologie et mode d'administration, les hémorragies ont été traitées de manière sûre et  efficace sans aucun événement thromboembolique observé. La sécurité et l'efficacité de l'utilisation concomitante  du schéma posologique d'Alhemo en prophylaxie et du traitement des hémorragies intercurrentes ont été confirmées dans l'essai NN7415-4311. Un total de 408 épisodes hémorragiques ont été traités avec NovoSeven (majorité) et FEIBA (≥ 56 semaines pour les bras de traitement Alhemo). Aucun événement thromboembolique n'est survenu après le redémarrage de l'essai.

Immunogénicité

Pendant les périodes de traitement des essais NN7415-4159 (11 semaines), NN7415-4310 et NN7415-4255 (≥ 76 semaines), NN7415-4311 (≥ 56 semaines pour les bras de traitement Alhemo) et NN7415-4307 (≥ 32 semaines pour le bras de traitement Alhemo), 68 des 320 patients traités par Alhemo (21,3 %) ont été testés positifs pour les anticorps anti-concizumab, dont 17 patients (5,3 %) ont été testés positifs pour les anticorps neutralisants in vitro. Chez 1 (1,5 %) des 68 patients testés positifs pour les anticorps anti-concizumab, les anticorps neutralisants in vitro sont apparus en même temps que la restauration des niveaux de TFPI libre. Chez les 67 patients restants (98,5 %), aucun effet cliniquement significatif des anticorps n'a été identifié sur la pharmacocinétique, la pharmacodynamique, la sécurité ou l'efficacité d'Alhemo.

L'exposition au concizumab était comparable entre les hémophiles A et B avec inhibiteurs.

La moyenne géométrique des concentrations de concizumab à l'état d'équilibre à la semaine 24 est présentée dans le Tableau 4. Les concentrations plasmatiques pré-dose (résiduelles) sont restées stables tout au long des 56 semaines de traitement.

Tableau 4 : Concentrations de concizumab à l'état d'équilibre pendant l'intervalle de 24 heures entre deux administrations à la semaine 24 (NN7415-4311)

Absorption

Après une injection sous-cutanée (SC) unique de 0,05-3 mg/kg de concizumab à des sujets sains et hémophiles, le temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale de concizumab (tmax) allait de 8 à 99 heures (4,1 jours).

Biotransformation

Concizumab est un anticorps, et comme les autres grosses protéines, il est principalement catabolisé par protéolyse lysosomale en acides aminés, qui sont ensuite excrétés ou réutilisés par l'organisme. Le concizumab devrait suivre cette voie catabolique à la fois pour la voie d'élimination non linéaire via la TMDD et pour la voie d'élimination linéaire via la liaison au récepteur Fc qui est fréquente pour les anticorps.

Élimination

Les voies linéaire et non linéaire contribuent à l'élimination du concizumab. Chez des sujets sains et hémophiles ayant reçu une dose SC unique de 0,25-3 mg/kg, on a mesuré une demi-vie terminale allant de 39 heures (1,6 jour) à 195 heures (8,1 jours). À l'état d'équilibre, quand l'élimination linéaire devient dominante, la demi-vie totale peut être plus longue.

Populations particulières

Âge

L'âge n'a eu aucun effet sur l'exposition au concizumab chez les patients hémophiles A ou B avec inhibiteurs, comprenant des patients âgés de 12 à 61 ans.

Insuffisance rénale

Aucune étude spécifique sur l'effet de l'insuffisance rénale sur les propriétés pharmacocinétiques du concizumab n'a été réalisée. Sur les 112 patients traités par Alhemo dans l'essai NN7415-4311,5 patients étaient atteints d'insuffisance rénale (DFGe < 90 mL/min/1,73 m 2) au moment de l'administration de la dose de charge. Aucun impact sur l'exposition au concizumab n'a été observé.

Insuffisance hépatique

Aucune étude spécifique sur l'effet de l'insuffisance hépatique sur les propriétés pharmacocinétiques d'Alhemo n'a  été  réalisée.  Sur  les  112 patients  traités  par  Alhemo  dans  l'essai  NN7415-4311,  4 patients présentaient une élévation des enzymes hépatiques (ALAT ou ASAT ≥ 1,5 x LSN) au moment de l'administration de la dose de charge. Aucun impact sur l'exposition au concizumab n'a  été observé.

Fertilité

Dans une étude de toxicité de 26 semaines conduite chez des singes cynomolgus mâles et femelles sexuellement matures avec des doses sous-cutanées allant jusqu'à 9 mg/kg/jour (correspondant   à   3 400 fois l'exposition humaine basée sur l'ASC0-24h), concizumab n'a pas affecté la fertilité (taille des testicules, fonctionnalité spermatique ou durée du cycle menstruel) et n'a pas causé de modifications au niveau des organes génitaux des mâles ou des femelles.

Tératogénicité

Aucune donnée n'est disponible concernant les effets indésirables potentiels du concizumab sur le développement embryo-foetal.

Interaction médicamenteuse

Dans une étude de toxicité des interactions médicamenteuses de 28 jours conduite chez des singes cynomolgus avec une administration quotidienne de 1 mg/kg de concizumab pour atteindre l'état d'équilibre, trois doses intraveineuses consécutives de rFVIIa allant jusqu'à 1 mg/kg ont été administrées à intervalles de 2 heures aux animaux recevant concizumab. Aucune anomalie n'a été observée à une exposition au concizumab correspondant à 200 fois l'exposition humaine basée sur l'ASC0-24h.

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux médecins expérimentés dans le traitement de l’hémophilie et/ou des troubles de l’hémostase.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.