TAVNEOS 10 mg, gélule, boîte de 1 flacon de 30

Tavneos, en association avec un traitement par rituximab ou cyclophosphamide, est indiqué chez les patients adultes atteints de granulomatose avec polyangéite (GPA) ou de polyangéite microscopique (PAM) sévère et active (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Hépatotoxicité

Des effets indésirables graves d'élévation des transaminases hépatiques avec élévation de la bilirubine totale ont été observés chez des patients recevant de l'avacopan en association avec du cyclophosphamide (suivi d'azathioprine ou de mycophénolate) ou du rituximab, et du triméthoprime et du sulfaméthoxazole. Après commercialisation, des cas d'atteinte hépatique d'origine médicamenteuse et de syndrome des voies biliaires évanescentes (VBDS, vanishing bile duct syndrome), y compris des cas d'issue fatale, ont été rapportés (voir rubrique Effets indésirables).

Les transaminases hépatiques et la bilirubine totale doivent être obtenues avant l'instauration du traitement.

L'avacopan doit être évité chez les patients présentant des signes de maladie hépatique, tels qu'une élévation des ASAT, ALAT, de la phosphatase alcaline (PAL) ou de la bilirubine totale > 3 fois la LSN.

Les transaminases hépatiques et la bilirubine totale des patients doivent être surveillées au moins toutes les 4 semaines après le début du traitement pendant les 6 premiers mois, et, par la suite, si cliniquement indiqué (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Sang et système immunitaire

Une numération des globules blancs doit être effectuée ant l'instauration du traitement et les patients doivent être surveillés si cliniquement indiqué et dans le cadre du suivi de routine de l'état sous-jacent du patient (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Le traitement par l'avacopan ne doit pas être instauré si la numération des globules blancs est < 3,5 × 10⁹/L, ou la numération des neutrophiles est < 1,5 × 10⁹/L, ou la numération des lymphocytes est < 0,5 × 10⁹/L.

Les patients recevant de l'avacopan doivent signaler immédiatement tout signe d'infection, d'ecchymose inattendue, de saignement ou toute autre manifestation d'insuffisance de la moelle osseuse.

Infections graves

Des infections graves ont été rapportées chez des patients recevant des associations de traitements pour prendre en charge la GPA ou la PAM, notamment l'avacopan en association avec le rituximab ou le cyclophosphamide (voir rubrique Effets indésirables).

Les patients doivent être évalués pour toute infection grave.

L'avacopan n'a pas été étudié chez les patients atteints d'hépatite B, d'hépatite C ou infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Avant et pendant le traitement, les patients doivent indiquer à leur médecin s'ils sont atteints de tuberculose, d'hépatite B, d'hépatite C ou d'une infection par le VIH.

Soyez prudent lors du traitement de patients ayant des antécédents de tuberculose, d'hépatite B, d'hépatite C ou infectés par le VIH.

L'avacopan ne diminue pas la formation du complexe d'attaque membranaire (C5b-9) ou complexe terminal du complément (CTC). Aucun cas de Neisseria meningitidis n'a été identifié au cours du programme clinique de l'avacopan. Surveiller les patients traités pour une vascularite associée aux ANCA selon la pratique standard afin de détecter tout signe et symptôme clinique d'infections à Neisseria.

Prophylaxie de la pneumonie à Pneumocystis jirovecii

La prophylaxie de la pneumonie à Pneumocystis jirovecii est recommandée chez les patients adultes atteints de GPA ou de PAM pendant le traitement par l'avacopan, le cas échéant, conformément aux recommandations locales de pratique clinique.

Immunisation

La sécurité de l'immunisation par des vaccins vivants, après un traitement par l'avacopan, n'a pas été étudiée.

Administrer les vaccins de préférence avant l'instauration du traitement par l'avacopan ou pendant la phase de rémission de la maladie.

Angiœdème

Des cas d'angiœdème ont été rapportés chez des patients recevant de l'avacopan (voir rubrique Effets indésirables).

Les patients doivent contacter leur médecin s'ils présentent des symptômes tels qu'un gonflement du visage, des lèvres ou de la langue, une sensation de gorge serrée ou des difficultés à respirer.

L'avacopan doit être suspendu en cas d'angiœdème.

Interaction avec les inducteurs puissants du CYP3A4

L'utilisation d'inducteurs puissants de l'enzyme CYP3A4 (par exemple, carbamazépine, enzalutamide, mitotane, phénobarbital, phénytoïne, rifampicine et millepertuis) avec l'avacopan est à éviter (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Les patients nécessitant une administration sur une longue durée de ces médicaments ne doivent pas être traités par l'avacopan.

Si la co-administration sur une courte durée ne peut être évitée chez un patient déjà sous avacopan, le patient doit être étroitement surveillé en cas de rechute de la maladie.

Troubles cardiaques

Les patients atteints de GPA ou de PAM sont à risque de troubles cardiaques tels que l'infarctus du myocarde, l'insuffisance cardiaque et la vascularite cardiaque.

Des événements indésirables graves (EIG) de troubles cardiaques ont été rapportés chez des patients traités par avacopan. Un traitement basé sur l'association avec le cyclophosphamide suivi de l'azathioprine peut entraîner un risque accru de troubles cardiaques par rapport à un traitement basé sur l'association avec le rituximab.

Tumeur maligne

Les médicaments immunomodulateurs peuvent augmenter le risque de tumeurs malignes. Les données cliniques sont actuellement limitées (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Teneur en hydroxystéarate de macrogolglycérol

Ce médicament contient de l'hydroxystéarate de macrogolglycérol, qui peut provoquer des maux d'estomac et des diarrhées.

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents sont les nausées (23,5 %), les céphalées (20,5 %), la diminution du nombre de globules blancs (18,7 %), les infections des voies respiratoires supérieures (14,5 %), les diarrhées (15,1 %), les vomissements (15,1 %) et la rhinopharyngite (15,1 %).
Les effets indésirables graves les plus fréquents sont les anomalies de la fonction hépatique (5,4 %) et la pneumonie (4,8 %).

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables observés dans l'étude pivot de phase III sur la vascularite associée aux ANCA et après commercialisation chez les patients traités par l'avacopan sont répertoriés dans le tableau 1 par classe de systèmes d'organes (SOC) et par fréquence.
Les fréquences sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) et indéterminé (la fréquence ne peut pas être estimée à partir des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 : Effets indésirables

Description de certains effets indésirables

Hépatotoxicité

Dans l'étude pivot de phase III au cours de laquelle 330 patients ont été traités, 13,3 % des patients du groupe avacopan et 11,6 % des patients du groupe prednisone ont présenté une augmentation du test de la fonction hépatique (TFH).

Dans le groupe avacopan, l'augmentation du TFH a été rapportée dans l'étude de phase III et comprenait des hépatites (1,2 %), des hépatites cholestatiques (0,6 %) dont un patient ayant rapporté à la fois une hépatite et une hépatite cholestatique, des lésions hépatocellulaires (0,6 %) chez un patient présentant une hépatite asymptomatique, des cytolyses et des cholestases anictériques sans insuffisance hépatocellulaire.

Dans l'étude pivot de phase III, les troubles hépatobiliaires étaient plus fréquents chez les patients traités par une association de cyclophosphamide suivie d'azathioprine (10,2 %) par rapport à ceux traités par une association de rituximab (3,7 %).

Le médicament à l'étude a été interrompu ou arrêté définitivement en raison d'une augmentation du TFH chez 5,4 % des patients du groupe avacopan et 3,0 % des patients du groupe prednisone. Des effets indésirables graves liés à une augmentation du TFH ont été rapportés chez 5,4 % des patients du groupe avacopan et 3,7 % des patients du groupe prednisone. Tous les événements hépatiques graves se sont résolus avec le retrait de l'avacopan et/ou d'autres médicaments potentiellement hépatotoxiques, y compris le triméthoprime et le sulfaméthoxazole.

Après commercialisation, des cas d'atteinte hépatique d'origine médicamenteuse et de syndrome des voies biliaires évanescentes (VBDS, vanishing bile duct syndrome) ont été rapportés (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Neutropénie

Dans l'étude pivot de phase III, une neutropénie a été rapportée chez 4 patients (2,4 %) dans chaque groupe de traitement.

Un seul cas d'agranulocytose a été rapporté dans le groupe prednisone et dans le groupe avacopan.

Le patient du groupe avacopan présentait une neutropénie centrale sur une biopsie de moelle osseuse qui s'est résolue spontanément sans traitement supplémentaire.

Créatine phosphokinase augmentée

Dans l'étude pivot de phase III, 6 patients (3,6 %) dans le groupe avacopan et 1 patient (0,6 %) dans le groupe prednisone ont présenté une augmentation de la créatine phosphokinase (CPK).

Hypersensibilité incluant un angiœdème

Dans l'étude pivot de phase III, 2 patients (1,2 %) du groupe avacopan ont présenté un angiœdème. Un patient a été hospitalisé pour cet événement. L'avacopan a été interrompu et les deux événements se sont résolus sans séquelles. L'avacopan a été repris chez un patient et l'angiœdème ne s'est pas reproduit.

Troubles gastro-intestinaux

Dans l'étude pivot de phase III, des troubles gastro-intestinaux ont été observés chez 74,6 % des patients traités par l'avacopan en association avec le cyclophosphamide suivi d'azathioprine par rapport à ceux traités en association avec le rituximab (53,3 %).

Populations particulières

Population pédiatrique

Au total, 3 adolescents ont été inclus dans l'étude de phase III, 1 dans le groupe prednisone et 2 dans le groupe avacopan. Il n'existe pas de données chez les enfants âgés de moins de 12 ans (voirrubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Patients âgés

Le profil de sécurité était similaire entre les patients âgés de ≥ 65 ans et les patients adultes âgés de < 65 ans dans les études cliniques.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

SURVEILLANCE AVANT le traitement :
- Transaminases hépatiques.
- Bilirubine totale.
- Numération des globules blancs.
- Depistage d'une tuberculose, d'hépatite B, d'hépatite C ou d'une infection par le VIH.
PENDANT le traitement :
- Surveiller les transaminases hépatiques et la bilirubine totale au moins toutes les 4 semaines après le début du traitement pendant les 6 premiers mois, et par la suite, si cliniquement indiqué.
- Surveiller les patients et effectuer une numération des globules blancs si cliniquement indiqué et dans le cadre du suivi de routine de la pathologie sous-jacente du patient.
- La prophylaxie de la pneumonie à Pneumocystis jirovecii est recommandée, conformément aux recommandations locales de pratique clinique.

ARRETER LE TRAITEMENT et DEMANDER un avis médical urgent en cas de gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge ou de difficultés à respirer.

CONSULTER UN MEDECIN en cas de:

- infection, ecchymoses et saignements inattendus,

- sensation de malaise (nausée ou vomissement), sensation de fatigue, perte d'appétit, jaunissement de la peau ou des yeux, urines foncées, démangeaisons ou douleur dans la partie supérieure de l'estomac.

EVITER de consommer du pamplemousse ou du jus de pamplemousse pendant le traitement. 

EVITER de consommer des préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).

Femmes en âge de procréer : UTILISER une contraception efficace pendant le traitement.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de l'avacopan chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

L'avacopan n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

Allaitement

Chez l'animal, l'avacopan n'a pas été mesuré dans le lait des femelles allaitantes ; cependant, l'avacopan a été détecté dans le plasma de la progéniture des femelles allaitantes sans effets apparents sur la progéniture (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement par l'avacopan en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Il n'existe aucune donnée sur les effets de l'avacopan sur la fertilité humaine. Les données chez l'animal n'ont pas révélé d'altération de la fertilité chez les mâles ou les femelles (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Le traitement doit être instauré et surveillé par des professionnels de la santé qualifiés dans le diagnostic et le traitement de la GPA ou de la PAM (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Posologie

La dose recommandée de Tavneos est de 30 mg (3 gélules de 10 mg chacune) par voie orale deux fois par jour, matin et soir, avec de la nourriture.

Tavneos doit être administré en association avec du rituximab ou du cyclophosphamide comme suit :
•        rituximab à raison de 4 doses hebdomadaires par voie intraveineuse ou,
•        cyclophosphamide par voie intraveineuse ou orale pendant 13 ou 14 semaines, suivi d'azathioprine ou de mycophénolatemofétil par voie orale et,
•        glucocorticoïdes si cliniquement indiqué.
Pour plus de détails sur les doses, les traitements concomitants par glucocorticoïdes et les données sur l'efficacité et la sécurité des associations, voir rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques.

Les données des études cliniques sont limitées à 52 semaines d'exposition suivies de 8 semaines d'observation.

Doses oubliées

Si un patient oublie une dose, celle-ci doit être prise dès que possible, sauf s'il reste moins de trois heures avant la dose suivante prévue. Si le délai est de moins de trois heures avant la dose suivante, la dose oubliée ne doit pas être prise.

Gestion des doses

Le traitement doit être réévalué cliniquement et arrêté temporairement si :
•        les taux d'alanine aminotransférase (ALAT) ou d'aspartate aminotransférase (ASAT) sont supérieurs à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN).

Le traitement doit être arrêté temporairement si :
•        ALAT ou ASAT > 5 × LSN,
•        un patient développe une leucopénie (numération des globules blancs < 2 × 109/L) ou une neutropénie (neutrophiles < 1 × 109/L), ou une lymphopénie (lymphocytes < 0,2 × 109/L).
•        un patient présente une infection active et grave (c'est-à-dire nécessitant une hospitalisation ou une prolongation d'hospitalisation).

Le traitement peut être repris :
•        après normalisation des valeurs et sur la base d'une évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque.
En cas de reprise du traitement, les transaminases hépatiques et la bilirubine totale doivent être étroitement surveillées.

L'arrêt définitif du traitement doit être envisagé si :
•        ALAT ou ASAT > 8 × LSN,
•        ALAT ou ASAT > 5 × LSN pendant plus de 2 semaines,
•        ALAT ou ASAT > 3 × LSN et bilirubine totale > 2 × LSN ou rapport international normalisé (INR) > 1,5,
•        ALAT ou ASAT > 3 × LSN avec apparition de fatigue, nausées, vomissements, douleur ou sensibilité dans le quadrant supérieur droit, fièvre, rash et/ou éosinophilie (> 5 %),
•        une association entre l'avacopan et le dysfonctionnement hépatique a été établie.

Populations particulières

Personnes âgées

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

L'avacopan n'a pas été étudié chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) et son utilisation n'est donc pas recommandée chez ces patients.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction de la fonction rénale (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

L'avacopan n'a pas été étudié chez les patients atteints de vascularite associée aux anticorps anti- cytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA) avec un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) inférieur à 15 mL/min/1,73 m², sous dialyse, nécessitant une dialyse ou des échanges plasmatiques.

Maladie grave se manifestant par une hémorragie alvéolaire.

L'avacopan n'a pas été étudié chez les patients atteints d'une maladie grave se manifestant par une hémorragie alvéolaire.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de l'avacopan chez les adolescents (âgés de 12 à 17 ans) n'ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée. La sécurité et l'efficacité de l'avacopan chez les enfants âgés de moins de 12 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Ce médicament doit être administré par voie orale.

Les gélules doivent être prises avec de la nourriture et avalées entières avec de l'eau. Elles ne doivent pas être écrasées, ni mâchées ni ouvertes.

Le pamplemousse et le jus de pamplemousse doivent être évités chez les patients traités par l'avacopan (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Durée de conservation :

4 ans

Précautions particulières de conservation :

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température. À conserver dans le flacon d'origine, à l'abri de la lumière.

Sans objet.

L'avacopan a été étudié chez des sujets sains à une dose quotidienne totale maximale de 200 mg (100 mg deux fois par jour) pendant 7 jours sans élément indiquant une toxicité limitant la dose. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller le patient afin de détecter tout signe ou symptôme d'effet indésirable et de recourir à un traitement symptomatique et des soins de support appropriés.

Absorption

Lorsqu'il est administré sans nourriture, la concentration plasmatique maximale (C_max) de l'avacopan survient après une durée médiane (t_max) d'environ 2 heures. Dans l'intervalle de doses de 10 à 30 mg, l'avacopan a montré une augmentation approximativement proportionnelle à la dose de l'exposition systémique.

L'administration de 30 mg en gélule au cours d'un repas riche en graisses et en calories augmente l'exposition plasmatique (ASC) de l'avacopan d'environ 72 % et retarde le t_max d'environ 3 heures ; cependant, la C_max n'est pas modifiée.

Distribution

La liaison réversible aux protéines plasmatiques (par exemple, à l'albumine et à l'α1-glycoprotéine acide) de l'avacopan et du métabolite M1 est supérieure à 99,9 %. Le volume apparent de distribution est élevé (Vz/F 3 000 - 11 000 L), indiquant une large distribution tissulaire de la substance active.

Biotransformation

L'avacopan est éliminé principalement par le métabolisme de phase I. Après l'administration par voie orale d'avacopan radiomarqué, la majeure partie des matières liées à la substance active a été retrouvée dans les fèces sous forme de métabolites de phase I. Un métabolite circulant majeur (M1), un produit mono-hydroxylé de l'avacopan, était présent à hauteur d'environ 12 % de la totalité des matières liées à la substance active dans le plasma. Ce métabolite constitue 30 à 50 % de l'exposition de la molécule mère et a approximativement la même activité que l'avacopan sur le C5aR1. Le cytochrome P450 (CYP) 3A4 est la principale enzyme responsable de la clairance de l'avacopan et de la formation et de la clairance du métabolite M1.

L'interaction clinique entre l'avacopan et la simvastatine, substrat sensible du CYP3A4, est décrite dans la rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions. L'avacopan est un inhibiteur faible du CYP2C9, comme l'indique l'augmentation modeste de l'ASC de la substance active, le célécoxib (1,15 fois).

In vitro, l'avacopan n'est pas un inhibiteur d'autres enzymes CYP et n'est pas un inducteur des enzymes CYP.

L'avacopan a montré une inhibition négligeable à faible des transporteurs courants in vitro. Par conséquent, les interactions cliniquement pertinentes sont peu probables quand l'avacopan est administré de façon concomitante avec des substances qui sont des substrats ou des inhibiteurs de ces transporteurs.

Élimination

Selon l'analyse pharmacocinétique de population, la clairance corporelle apparente totale (CL/F) de l'avacopan est de 16,3 L/h (IC à 95 % : 13,1 - 21,1 L/h). La demi-vie d'élimination terminale médiane est de 510 heures (21 jours) d'après l'analyse pharmacocinétique de population. Lorsque l'avacopan est arrêté après que l'état d'équilibre a été atteint, la concentration plasmatique résiduelle de l'avacopan devrait diminuer pour atteindre ~20 %, < 10 % et < 5 % de la concentration maximale de l'état d'équilibre environ 4 semaines, 7 semaines et 10 semaines, respectivement, après l'administration de la dernière dose.

Après l'administration par voie orale d'avacopan radiomarqué, environ 77 % et 10 % de la radioactivité a été retrouvée dans les selles et les urines, respectivement, et 7 % et moins de 0,1 % de la dose radioactive a été retrouvée sous forme d'avacopan inchangé dans les selles et les urines, respectivement. Ces résultats suggèrent que la principale voie de clairance de l'avacopan est le métabolisme suivi de l'excrétion biliaire des métabolites dans les selles, et que l'excrétion directe de l'avacopan dans les urines ou les selles par la bile est négligeable.

Populations particulières

Personnes âgées

L'analyse pharmacocinétique de population n'a pas mis en évidence d'effet significatif de l'âge (chez les adultes) sur l'exposition plasmatique de l'avacopan ; cependant, les données pharmacocinétiques chez les patients âgés de plus de 75 ans dans les études cliniques sont limitées. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Insuffisance hépatique

Les propriétés pharmacocinétiques de l'avacopan ont été évaluées chez 16 patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) ou modérée (classe B de Child-Pugh). En comparaison avec les témoins normaux, aucune différence pharmacologiquement pertinente dans l'exposition (rapports moyens de la C_max et de l'ASC ≤ 1,3) de l'avacopan ou de son principal métabolite M1 n'a été observée ; par conséquent, aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

L'avacopan n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Insuffisance rénale

D'après l'analyse pharmacocinétique de population, l'exposition plasmatique de l'avacopan est similaire entre les patients présentant une insuffisance rénale et les sujets sains. Par conséquent, aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction de la fonction rénale (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

L'avacopan n'a pas été étudié chez les patients atteints de vascularite associée aux ANCA avec un DFGe inférieur à 15 mL/min/1,73 m², sous dialyse, nécessitant une dialyse ou des échanges plasmatiques.

Tavneos n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité ou cancérogenèse n'ont pas révélé de risque particulier pour l'Homme.

Fertilité et développement embryonnaire précoce

L'avacopan n'a produit aucun effet sur la fonction reproductive (fertilité) ou le développement précoce des mâles et des femelles chez les hamsters à des doses orales équivalentes à 6,8 fois l'ASC clinique.

Développement embryonnaire et fœtal

L'avacopan ne s'est pas révélé tératogène lorsqu'il a été administré par voie orale à des hamsters et des lapins. Chez les hamsters, une incidence accrue de variations squelettiques (côte surnuméraire thoracolombaire courte) a été observée à une exposition équivalente à 5,3 fois l'ASC clinique. Chez le lapin, l'avacopan a provoqué une toxicité maternelle (signes cliniques indésirables et avortements), mais aucune toxicité fœtale à une exposition équivalente à 0,6 fois l'ASC clinique.

Développement prénatal et postnatal

L'avacopan n'a pas entraîné d'effets indésirables chez la progéniture femelle lorsqu'il a été administré à des hamsters à des expositions allant jusqu'à 6,3 fois l'ASC clinique pendant la gestation et tout au long de la lactation jusqu'au sevrage. Chez les mâles, on a observé un léger retard dans la séparation préputiale à une exposition de 3,7 fois l'ASC clinique. Cette observation isolée a été considérée comme ayant une faible signification toxicologique et n'a pas été associée à une altération de la performance reproductive.
L'analyse des taux plasmatiques d'avacopan chez les mères allaitantes et des taux plasmatiques chez la progéniture allaitée a révélé la présence d'avacopan, suggérant que l'avacopan est probablement sécrété dans le lait des hamsters en lactation.

Carcinogénicité

Le potentiel cancérigène de l'avacopan a été évalué dans une étude de 2 ans chez les rats et les hamsters.
Chez les rats mâles traités par l'avacopan, une incidence légèrement accrue d'adénome thyroïdien à cellules C a été notée ; cette augmentation n'était pas statistiquement significative et l'incidence se situait dans l'intervalle des témoins historiques. L'avacopan ne s'est pas révélé cancérigène chez les hamsters, espèce pharmacologiquement pertinente.

Pas d'exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Gélule

Gélules avec un corps jaune et une coiffe orange clair portant la mention « CCX168 » imprimée à l'encre noire.
Une gélule a une longueur de 22 mm et un diamètre de 8 mm (taille 0).

Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) avec fermeture de sécurité enfant et scellage par induction.
Boîte de 30 gélules.

Chaque gélule contient 10 mg d'avacopan.

Excipient à effet notoire :

Chaque gélule contient 245 mg d'hydroxystéarate de macrogolglycérol.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Contenu de la gélule

Hydroxystéarate de macrogolglycérol
Macrogol (4000)

Enveloppe de la gélule

Gélatine
Oxyde de fer rouge (E172)
Oxyde de fer jaune (E172)
Dioxyde de titane (E171)
Polysorbate 80

Encre imprimée

Oxyde de fer noir (E172)
Gomme-laque
Hydroxyde de potassium