FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA 50 mg, poudre pour solution injectable ou perfusion, boîte de 5 flacons de 50 mg
Retiré du marché le : 26/05/2011
Dernière révision : 31/10/2008
Taux de TVA : 2.1%
Laboratoire exploitant : HOSPIRA
Source :
- Traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) à cellule B chez les patients ayant des réserves médullaires suffisantes.
- Le traitement en première ligne avec FLUDARARABINE PHOSPHATE HOSPIRA doit uniquement être initié chez les patients en stade avancé de la maladie, Raï stade III/IV (Binet stade C) ou Raï stade I/II (Binet stade A/B) lorsque le patient présente des symptômes associés à la maladie ou une maladie en progression.
- Le traitement en première ligne avec FLUDARARABINE PHOSPHATE HOSPIRA doit uniquement être initié chez les patients en stade avancé de la maladie, Raï stade III/IV (Binet stade C) ou Raï stade I/II (Binet stade A/B) lorsque le patient présente des symptômes associés à la maladie ou une maladie en progression.
CONTRE-INDIQUE :
FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA est contre-indiqué :
- Chez les patients qui ont démontré une hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
- Chez les patients avec une insuffisance rénale avec clairance de la créatinine < 30 ml/mn.
- Chez les patients avec une anémie hémolytique décompensée.
- En cas de grossesse : FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse en raison du danger pour le foetus. Les études chez l'animal ont montré des effets sur la reproduction. Les femmes en âge de procréer doivent éviter une grossesse et avertir immédiatement le médecin traitant en cas de survenue d'une grossesse. L'expérience très limitée dans l'espèce humaine corrobore les résultats des études d'embryotoxicité chez l'animal qui ont montré un potentiel embryotoxique et/ou tératogène aux doses thérapeutiques. Les études précliniques chez le rat ont montré que le phosphate de fludarabine et/ou des métabolites traversaient la barrière foetoplacentaire.
- En cas d'allaitement : l'allaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement par FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA. L'existence d'un passage dans le lait maternel n'est pas connue. Les études précliniques ont montré que le phosphate de fludarabine et/ou ses métabolites passaient dans le lait maternel.
DECONSEILLE :
- Il n'existe pas de données concernant l'utilisation de FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA chez l'enfant. Par conséquent, le traitement de l'enfant par FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA est déconseillé.
- L'association de FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA et de la pentostatine n'est pas recommandée.
- Pendant et après le traitement par FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA, une vaccination avec des virus vivants doit être évitée.
FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA est contre-indiqué :
- Chez les patients qui ont démontré une hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
- Chez les patients avec une insuffisance rénale avec clairance de la créatinine < 30 ml/mn.
- Chez les patients avec une anémie hémolytique décompensée.
- En cas de grossesse : FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse en raison du danger pour le foetus. Les études chez l'animal ont montré des effets sur la reproduction. Les femmes en âge de procréer doivent éviter une grossesse et avertir immédiatement le médecin traitant en cas de survenue d'une grossesse. L'expérience très limitée dans l'espèce humaine corrobore les résultats des études d'embryotoxicité chez l'animal qui ont montré un potentiel embryotoxique et/ou tératogène aux doses thérapeutiques. Les études précliniques chez le rat ont montré que le phosphate de fludarabine et/ou des métabolites traversaient la barrière foetoplacentaire.
- En cas d'allaitement : l'allaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement par FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA. L'existence d'un passage dans le lait maternel n'est pas connue. Les études précliniques ont montré que le phosphate de fludarabine et/ou ses métabolites passaient dans le lait maternel.
DECONSEILLE :
- Il n'existe pas de données concernant l'utilisation de FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA chez l'enfant. Par conséquent, le traitement de l'enfant par FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA est déconseillé.
- L'association de FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA et de la pentostatine n'est pas recommandée.
- Pendant et après le traitement par FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA, une vaccination avec des virus vivants doit être évitée.
- Au cours des études de recherche de dose à doses élevées, chez des patients souffrant de leucémies aiguës, des effets indésirables neurologiques sévères ont été constatés, tels que cécité, coma et décès.
Cette toxicité sévère sur le système nerveux central est apparue chez 36% des patients traités avec des doses approximativement 4 fois plus élevées (96 mg/m²/jour pendant 5 à 7 jours) que la dose recommandée dans les LLC. Chez des patients atteints de LLC traités aux doses recommandées, une toxicité neurologique sévère a été décrite, rarement (coma, crises convulsives et agitation) ou de façon peu fréquente (confusion mentale). Les patients devront faire l'objet d'une étroite surveillance, à la recherche d'éventuels effets indésirables neurologiques.
- Les effets sur le système nerveux central d'une administration chronique de FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA ne sont pas connus. Il faut noter cependant que des patients ont toléré la dose recommandée pendant des études à long terme au cours desquelles jusqu'à 26 cycles de traitement ont été administrés.
- Chez les patients présentant un mauvais état général, FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA doit être administré avec précaution et après avoir pris en compte le rapport bénéfice/risque. Ceci s'applique particulièrement aux patients ayant un déficit sévère de l'hématopoïèse (thrombocytopénie, anémie et/ou granulocytopénie), une immunodéficience ou des antécédents d'infection opportuniste.
- Des myélosuppressions sévères ont été rapportées chez des patients traités par FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA, en particulier : anémies, thrombocytopénies, neutropénies. Au cours d'une étude de phase I effectuée chez des patients atteints de tumeurs solides, le délai moyen pour atteindre le nadir était de 13 jours (de 3 à 25 jours) pour les polynucléaires neutrophiles et de 16 jours (de 2 à 32 jours) pour les plaquettes. La plupart des patients avaient préalablement présenté des perturbations hématologiques, soit en raison de leur maladie, soit en raison d'une chimiothérapie myélosuppressive antérieure. Un effet cumulatif sur la myélosuppression peut se manifester. Bien que la myélosuppression induite par la chimiothérapie soit souvent réversible, l'administration de phosphate de fludarabine nécessite une surveillance hématologique étroite.
- FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA est un agent antinéoplasique puissant pouvant induire des effets indésirables sévères. Les signes de toxicité hématologique ou non hématologique doivent être étroitement surveillés chez les patients en cours de traitement. Une surveillance régulière de la NFS est recommandée, pour détecter la survenue éventuelle d'une anémie, d'une neutropénie ou d'une thrombocytopénie.
- Plusieurs cas d'hypoplasie de moelle osseuse ou d'aplasie aboutissant à une pancytopénie et quelquefois conduisant au décès, ont été rapportés chez les patients adultes. Cliniquement, la durée de la cytopénie significative dans les cas rapportés s'étend approximativement de 2 mois à 1 an. Ces épisodes se produisent à la fois chez les patients préalablement traités et non préalablement traités.
- Comme avec d'autres cytotoxiques, des précautions doivent être prises lorsqu'un recueil des cellules souches hématopoïétiques est envisagé.
- Une réaction post-transfusionnelle du greffon contre l'hôte (GVH) a été observée après transfusion de sang non irradié chez des patients traités par FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA. Il a été rapporté de façon très fréquente que l'évolution de ce phénomène avait été fatale. C'est pourquoi, les patients traités ou ayant été traités par FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA et réclamant une transfusion doivent être transfusés uniquement avec des produits sanguins irradiés.
- Une aggravation réversible ou une poussée de lésions dermatologiques cancéreuses préexistantes a été rapportée pendant ou après le traitement par FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA.
- Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté chez des patients atteints de LLC traités par FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA qui présentaient une importante masse tumorale. FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA pouvant induire une réponse précoce dès la première semaine de traitement, des précautions devront être prises chez les patients ayant un risque de développer cette complication.
- Indépendamment de tout antécédent d'anémie hémolytique auto-immune et des résultats du test de Coombs, des phénomènes auto-immuns (par exemple, anémie hémolytique auto-immune, thrombocytopénie auto-immune, purpura thrombocytopénique, pemphigus, syndrome d'Evans), parfois fatals ou mettant en jeu le pronostic vital, ont été rapportés pendant ou après le traitement avec FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA. La majorité des patients a développé à nouveau un processus hémolytique lors de la réadministration de FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA. Les patients traités par FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA doivent être étroitement surveillés quant à la survenue d'une hémolyse.
- Les patients traités par FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA doivent faire l'objet d'une attention particulière quant à la survenue d'une anémie hémolytique auto-immune (chute de l'hémoglobine associée à une hémolyse et à un test de Coombs positif). En cas d'hémolyse, l'interruption du traitement par FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA est recommandée. Transfusions sanguines (sang irradié, voir ci-dessus) et corticoïdes constituent le traitement le plus usuel de l'anémie hémolytique auto-immune.
- Les données cliniques étant limitées chez les patients âgés (> 75 ans), l'administration de FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA doit se faire avec précaution chez ce type de patients.
- FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA doit être administré prudemment chez les patients souffrant d'insuffisance rénale. Chez les patients avec des troubles modérés de la fonction rénale (clairance de la créatinine entre 30 et 70 ml/min), la dose devra être réduite jusqu'à 50% et le patient devra être suivi étroitement (voir rubrique posologie et mode d'administration). Le traitement par FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA est contre-indiqué si la clairance de la créatinine est < 30 ml/min (voir rubrique contre-indications). Se référer à la rubrique propriétés pharmacocinétiques pour des informations supplémentaires sur la pharmacocinétique.
- Il n'existe pas de données concernant l'utilisation de FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA chez l'enfant. Par conséquent, le traitement de l'enfant par FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA est déconseillé.
- Chez les femmes en âge de procréer ou chez l'homme, des mesures contraceptives devront être prises pendant le traitement et au moins 6 mois après l'arrêt du traitement.
- Pendant et après le traitement par FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA, une vaccination avec des virus vivants doit être évitée.
- Un cross-over d'un traitement initial avec FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA au chlorambucil chez les patients ne répondant pas au FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA doit être évité car la majorité des patients résistants au FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA ont montré une résistance au chlorambucil.
- Insuffisance hépatique : aucune donnée n'est disponible concernant l'usage de FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA chez les patients insuffisants hépatiques. Chez ce groupe de patients, FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA doit être utilisé avec précaution et administré si le bénéfice observé dépasse tout risque potentiel.
Cette toxicité sévère sur le système nerveux central est apparue chez 36% des patients traités avec des doses approximativement 4 fois plus élevées (96 mg/m²/jour pendant 5 à 7 jours) que la dose recommandée dans les LLC. Chez des patients atteints de LLC traités aux doses recommandées, une toxicité neurologique sévère a été décrite, rarement (coma, crises convulsives et agitation) ou de façon peu fréquente (confusion mentale). Les patients devront faire l'objet d'une étroite surveillance, à la recherche d'éventuels effets indésirables neurologiques.
- Les effets sur le système nerveux central d'une administration chronique de FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA ne sont pas connus. Il faut noter cependant que des patients ont toléré la dose recommandée pendant des études à long terme au cours desquelles jusqu'à 26 cycles de traitement ont été administrés.
- Chez les patients présentant un mauvais état général, FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA doit être administré avec précaution et après avoir pris en compte le rapport bénéfice/risque. Ceci s'applique particulièrement aux patients ayant un déficit sévère de l'hématopoïèse (thrombocytopénie, anémie et/ou granulocytopénie), une immunodéficience ou des antécédents d'infection opportuniste.
- Des myélosuppressions sévères ont été rapportées chez des patients traités par FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA, en particulier : anémies, thrombocytopénies, neutropénies. Au cours d'une étude de phase I effectuée chez des patients atteints de tumeurs solides, le délai moyen pour atteindre le nadir était de 13 jours (de 3 à 25 jours) pour les polynucléaires neutrophiles et de 16 jours (de 2 à 32 jours) pour les plaquettes. La plupart des patients avaient préalablement présenté des perturbations hématologiques, soit en raison de leur maladie, soit en raison d'une chimiothérapie myélosuppressive antérieure. Un effet cumulatif sur la myélosuppression peut se manifester. Bien que la myélosuppression induite par la chimiothérapie soit souvent réversible, l'administration de phosphate de fludarabine nécessite une surveillance hématologique étroite.
- FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA est un agent antinéoplasique puissant pouvant induire des effets indésirables sévères. Les signes de toxicité hématologique ou non hématologique doivent être étroitement surveillés chez les patients en cours de traitement. Une surveillance régulière de la NFS est recommandée, pour détecter la survenue éventuelle d'une anémie, d'une neutropénie ou d'une thrombocytopénie.
- Plusieurs cas d'hypoplasie de moelle osseuse ou d'aplasie aboutissant à une pancytopénie et quelquefois conduisant au décès, ont été rapportés chez les patients adultes. Cliniquement, la durée de la cytopénie significative dans les cas rapportés s'étend approximativement de 2 mois à 1 an. Ces épisodes se produisent à la fois chez les patients préalablement traités et non préalablement traités.
- Comme avec d'autres cytotoxiques, des précautions doivent être prises lorsqu'un recueil des cellules souches hématopoïétiques est envisagé.
- Une réaction post-transfusionnelle du greffon contre l'hôte (GVH) a été observée après transfusion de sang non irradié chez des patients traités par FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA. Il a été rapporté de façon très fréquente que l'évolution de ce phénomène avait été fatale. C'est pourquoi, les patients traités ou ayant été traités par FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA et réclamant une transfusion doivent être transfusés uniquement avec des produits sanguins irradiés.
- Une aggravation réversible ou une poussée de lésions dermatologiques cancéreuses préexistantes a été rapportée pendant ou après le traitement par FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA.
- Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté chez des patients atteints de LLC traités par FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA qui présentaient une importante masse tumorale. FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA pouvant induire une réponse précoce dès la première semaine de traitement, des précautions devront être prises chez les patients ayant un risque de développer cette complication.
- Indépendamment de tout antécédent d'anémie hémolytique auto-immune et des résultats du test de Coombs, des phénomènes auto-immuns (par exemple, anémie hémolytique auto-immune, thrombocytopénie auto-immune, purpura thrombocytopénique, pemphigus, syndrome d'Evans), parfois fatals ou mettant en jeu le pronostic vital, ont été rapportés pendant ou après le traitement avec FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA. La majorité des patients a développé à nouveau un processus hémolytique lors de la réadministration de FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA. Les patients traités par FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA doivent être étroitement surveillés quant à la survenue d'une hémolyse.
- Les patients traités par FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA doivent faire l'objet d'une attention particulière quant à la survenue d'une anémie hémolytique auto-immune (chute de l'hémoglobine associée à une hémolyse et à un test de Coombs positif). En cas d'hémolyse, l'interruption du traitement par FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA est recommandée. Transfusions sanguines (sang irradié, voir ci-dessus) et corticoïdes constituent le traitement le plus usuel de l'anémie hémolytique auto-immune.
- Les données cliniques étant limitées chez les patients âgés (> 75 ans), l'administration de FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA doit se faire avec précaution chez ce type de patients.
- FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA doit être administré prudemment chez les patients souffrant d'insuffisance rénale. Chez les patients avec des troubles modérés de la fonction rénale (clairance de la créatinine entre 30 et 70 ml/min), la dose devra être réduite jusqu'à 50% et le patient devra être suivi étroitement (voir rubrique posologie et mode d'administration). Le traitement par FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA est contre-indiqué si la clairance de la créatinine est < 30 ml/min (voir rubrique contre-indications). Se référer à la rubrique propriétés pharmacocinétiques pour des informations supplémentaires sur la pharmacocinétique.
- Il n'existe pas de données concernant l'utilisation de FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA chez l'enfant. Par conséquent, le traitement de l'enfant par FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA est déconseillé.
- Chez les femmes en âge de procréer ou chez l'homme, des mesures contraceptives devront être prises pendant le traitement et au moins 6 mois après l'arrêt du traitement.
- Pendant et après le traitement par FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA, une vaccination avec des virus vivants doit être évitée.
- Un cross-over d'un traitement initial avec FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA au chlorambucil chez les patients ne répondant pas au FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA doit être évité car la majorité des patients résistants au FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA ont montré une résistance au chlorambucil.
- Insuffisance hépatique : aucune donnée n'est disponible concernant l'usage de FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA chez les patients insuffisants hépatiques. Chez ce groupe de patients, FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA doit être utilisé avec précaution et administré si le bénéfice observé dépasse tout risque potentiel.
- Les effets indésirables les plus fréquents sont : myélosuppression (neutropénie, thrombocytopénie, anémie), infections y compris pneumonie, fièvre, nausées, vomissements et diarrhée. Les autres effets indésirables fréquents rapportés sont : fatigue, faiblesse, stomatite, malaise, anorexie, oedèmes, frissons, neuropathie périphérique, troubles visuels et rash cutané. Des infections opportunistes sévères sont survenues chez des patients traités par FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA. Des décès ont été rapportés suite à des effets indésirables graves.
- Les effets indésirables les plus fréquemment observés et les plus clairement imputables au produit sont décrits ci-dessous indépendamment de leur sévérité. Leur fréquence (fréquent > = 1%, peu fréquent > = 0,1% et < 1%) a été établie à partir des données cliniques indépendamment du lien de causalité avec le phosphate de fludarabine. Les événements rares (< 0,1%) ont principalement été identifiés au cours de l'expérience post-marketing.
- Troubles généraux et touchant le site d'administration :
Infection, fièvre, fatigue, faiblesse, sensation de malaise et frissons ont été fréquemment rapportés.
- Affections du sang et du système lymphatique :
. Chez la plupart des patients traités par le phosphate de fludarabine, des anomalies hématologiques (neutropénie, thrombopénie et anémie) ont été rapportées. La myélosuppression peut être sévère et cumulative. L'effet prolongé du phosphate de fludarabine sur la diminution du nombre de lymphocytes T peut augmenter le risque d'infections opportunistes, y compris celles dues à la réactivation de virus latents telles qu'une infection due à l'herpès virus, au virus d'Epstein Barr (EBV) ou une leuco-encéphalopathie multifocale progressive (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi). Une évolution de l'infection EBV/une réactivation EBV associée à des désordres lymphoprolifératifs a été observée chez les patients immunodéprimés.
. Dans de rares cas, la survenue de syndrome myélodysplasique (MDS) a été décrite chez des patients traités par le phosphate de fludarabine. La majorité de ces patients avait reçu au préalable, concomitamment ou ultérieurement, un traitement avec des agents alkylants ou une irradiation. Le phosphate de fludarabine, utilisé en monothérapie, n'a pas été associé à un risque accru de MDS.
. Des phénomènes auto-immuns avec retentissement clinique ont été rapportés de manière peu fréquente chez les patients recevant le phosphate de fludarabine (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi : par exemple, anémie hémolytique auto-immune, thrombocytopénie auto-immune, purpura thrombocytopénique, pemphigus, syndrome d'Evans).
- Troubles métaboliques et nutritionnels :
. Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté de manière peu fréquente chez des patients traités par le phosphate de fludarabine pouvant comporter : hyperuricémie, hyperphosphatémie, hypocalcémie, acidose métabolique, hyperkaliémie, hématurie, excrétion de cristaux d'urate, insuffisance rénale. La survenue de ce syndrome peut être marquée par une douleur lombaire et une hématurie.
. Des oedèmes ont fréquemment été rapportés.
- Troubles hépatobiliaires :
Des modifications des enzymes hépatiques sont peu fréquentes.
- Troubles du système nerveux :
Des neuropathies périphériques ont été fréquemment observées chez des patients traités par le phosphate de fludarabine. Peu de cas de confusion ainsi que de rares cas de coma, d'agitation et des crises convulsives ont été rapportés.
- Troubles oculaires :
Des troubles visuels ont été rapportés fréquemment chez les patients traités par le phosphate de fludarabine. Dans de rares cas, des névrites optiques, des neuropathies optiques et une cécité sont survenues.
- Troubles respiratoires, thoraciques et du médiastin :
Des pneumonies sont fréquemment survenues, associées au traitement par le phosphate de fludarabine. Des réactions d'hypersensibilité pulmonaire (infiltrat pulmonaire interstitiel, pneumopathie et/ou fibrose) associées à une dyspnée et une toux ont été observées.
- Troubles digestifs :
Des perturbations gastro-intestinales telles que nausées, vomissements, anorexie, diarrhée et stomatites sont fréquentes. Des hémorragies gastro-intestinales principalement dues à une thrombocytopénie, ont été rapportées de manière peu fréquente chez des patients traités par le phosphate de fludarabine. Des modifications des enzymes pancréatiques sont peu fréquentes.
- Troubles cardiaques :
De rares cas de défaillance cardiaque et d'arythmie ont été rapportés chez des patients traités par du phosphate de fludarabine.
- Troubles rénaux et urinaires :
De rares cas de cystites hémorragiques ont été rapportés chez les patients traités par du phosphate de fludarabine.
- Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés :
. Rashs cutanés fréquents.
. Rarement, un syndrome de Stevens-Johnson ou une épidermolyse toxique (syndrome de Lyell) peuvent se développer.
- Les effets indésirables les plus fréquemment observés et les plus clairement imputables au produit sont décrits ci-dessous indépendamment de leur sévérité. Leur fréquence (fréquent > = 1%, peu fréquent > = 0,1% et < 1%) a été établie à partir des données cliniques indépendamment du lien de causalité avec le phosphate de fludarabine. Les événements rares (< 0,1%) ont principalement été identifiés au cours de l'expérience post-marketing.
- Troubles généraux et touchant le site d'administration :
Infection, fièvre, fatigue, faiblesse, sensation de malaise et frissons ont été fréquemment rapportés.
- Affections du sang et du système lymphatique :
. Chez la plupart des patients traités par le phosphate de fludarabine, des anomalies hématologiques (neutropénie, thrombopénie et anémie) ont été rapportées. La myélosuppression peut être sévère et cumulative. L'effet prolongé du phosphate de fludarabine sur la diminution du nombre de lymphocytes T peut augmenter le risque d'infections opportunistes, y compris celles dues à la réactivation de virus latents telles qu'une infection due à l'herpès virus, au virus d'Epstein Barr (EBV) ou une leuco-encéphalopathie multifocale progressive (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi). Une évolution de l'infection EBV/une réactivation EBV associée à des désordres lymphoprolifératifs a été observée chez les patients immunodéprimés.
. Dans de rares cas, la survenue de syndrome myélodysplasique (MDS) a été décrite chez des patients traités par le phosphate de fludarabine. La majorité de ces patients avait reçu au préalable, concomitamment ou ultérieurement, un traitement avec des agents alkylants ou une irradiation. Le phosphate de fludarabine, utilisé en monothérapie, n'a pas été associé à un risque accru de MDS.
. Des phénomènes auto-immuns avec retentissement clinique ont été rapportés de manière peu fréquente chez les patients recevant le phosphate de fludarabine (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi : par exemple, anémie hémolytique auto-immune, thrombocytopénie auto-immune, purpura thrombocytopénique, pemphigus, syndrome d'Evans).
- Troubles métaboliques et nutritionnels :
. Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté de manière peu fréquente chez des patients traités par le phosphate de fludarabine pouvant comporter : hyperuricémie, hyperphosphatémie, hypocalcémie, acidose métabolique, hyperkaliémie, hématurie, excrétion de cristaux d'urate, insuffisance rénale. La survenue de ce syndrome peut être marquée par une douleur lombaire et une hématurie.
. Des oedèmes ont fréquemment été rapportés.
- Troubles hépatobiliaires :
Des modifications des enzymes hépatiques sont peu fréquentes.
- Troubles du système nerveux :
Des neuropathies périphériques ont été fréquemment observées chez des patients traités par le phosphate de fludarabine. Peu de cas de confusion ainsi que de rares cas de coma, d'agitation et des crises convulsives ont été rapportés.
- Troubles oculaires :
Des troubles visuels ont été rapportés fréquemment chez les patients traités par le phosphate de fludarabine. Dans de rares cas, des névrites optiques, des neuropathies optiques et une cécité sont survenues.
- Troubles respiratoires, thoraciques et du médiastin :
Des pneumonies sont fréquemment survenues, associées au traitement par le phosphate de fludarabine. Des réactions d'hypersensibilité pulmonaire (infiltrat pulmonaire interstitiel, pneumopathie et/ou fibrose) associées à une dyspnée et une toux ont été observées.
- Troubles digestifs :
Des perturbations gastro-intestinales telles que nausées, vomissements, anorexie, diarrhée et stomatites sont fréquentes. Des hémorragies gastro-intestinales principalement dues à une thrombocytopénie, ont été rapportées de manière peu fréquente chez des patients traités par le phosphate de fludarabine. Des modifications des enzymes pancréatiques sont peu fréquentes.
- Troubles cardiaques :
De rares cas de défaillance cardiaque et d'arythmie ont été rapportés chez des patients traités par du phosphate de fludarabine.
- Troubles rénaux et urinaires :
De rares cas de cystites hémorragiques ont été rapportés chez les patients traités par du phosphate de fludarabine.
- Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés :
. Rashs cutanés fréquents.
. Rarement, un syndrome de Stevens-Johnson ou une épidermolyse toxique (syndrome de Lyell) peuvent se développer.
SURVEILLANCE du traitement :
- Neurologique : les patients doivent faire l'objet d'une étroite surveillance à la recherche d'éventuels effets indésirables neurologiques.
- Hématologique : NFS.
- Neurologique : les patients doivent faire l'objet d'une étroite surveillance à la recherche d'éventuels effets indésirables neurologiques.
- Hématologique : NFS.
SIGNALER IMMEDIATEMENT AU MEDECIN toute douleur ressentie dans les reins ou toute présence de sang dans les urines (en particulier lors des premières cures).
AVERTIR LE MEDECIN en cas de :
- saignement trop important, d'hématomes inhabituels après une blessure ou de sensibilité aux infections (fièvre, frissons, etc...),
- trouble nerveux inhabituel.
AVERTIR LE MEDECIN en cas de :
- saignement trop important, d'hématomes inhabituels après une blessure ou de sensibilité aux infections (fièvre, frissons, etc...),
- trouble nerveux inhabituel.
Grossesse :
FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse en raison du danger pour le foetus. Les études chez l'animal ont montré des effets sur la reproduction.
Les femmes en âge de procréer doivent éviter une grossesse et avertir immédiatement le médecin traitant en cas de survenue d'une grossesse.
L'expérience très limitée dans l'espèce humaine corrobore les résultats des études d'embryotoxicité chez l'animal qui ont montré un potentiel embryotoxique et/ou tératogène aux doses thérapeutiques. Les études précliniques chez le rat ont montré que le phosphate de fludarabine et/ou des métabolites traversaient la barrière foetoplacentaire (voir rubrique données de sécurité précliniques).
Allaitement :
L'allaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement par FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA.
L'existence d'un passage dans le lait maternel n'est pas connue. Les études précliniques ont montré que le phosphate de fludarabine et/ou ses métabolites passaient dans le lait maternel.
Femme en âge de procréer/Contraception :
Les hommes et les femmes ayant une activité sexuelle doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant (et jusqu'à 6 mois après) le traitement (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
Fertilité :
Il n'y a pas de donnée clinique concernant l'effet de la fludarabine sur la fertilité chez l'homme. Chez l'animal, la fludarabine a montré des effets indésirables sur l'appareil reproducteur mâle (voir rubrique données de sécurité précliniques).
FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse en raison du danger pour le foetus. Les études chez l'animal ont montré des effets sur la reproduction.
Les femmes en âge de procréer doivent éviter une grossesse et avertir immédiatement le médecin traitant en cas de survenue d'une grossesse.
L'expérience très limitée dans l'espèce humaine corrobore les résultats des études d'embryotoxicité chez l'animal qui ont montré un potentiel embryotoxique et/ou tératogène aux doses thérapeutiques. Les études précliniques chez le rat ont montré que le phosphate de fludarabine et/ou des métabolites traversaient la barrière foetoplacentaire (voir rubrique données de sécurité précliniques).
Allaitement :
L'allaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement par FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA.
L'existence d'un passage dans le lait maternel n'est pas connue. Les études précliniques ont montré que le phosphate de fludarabine et/ou ses métabolites passaient dans le lait maternel.
Femme en âge de procréer/Contraception :
Les hommes et les femmes ayant une activité sexuelle doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant (et jusqu'à 6 mois après) le traitement (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
Fertilité :
Il n'y a pas de donnée clinique concernant l'effet de la fludarabine sur la fertilité chez l'homme. Chez l'animal, la fludarabine a montré des effets indésirables sur l'appareil reproducteur mâle (voir rubrique données de sécurité précliniques).
- Au cours des essais cliniques utilisant FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA en association avec la pentostatine (déoxycoformycine) dans le traitement des LLC réfractaires, on a observé une fréquence inacceptable d'accidents pulmonaires mortels. En conséquence, l'association de FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA et de la pentostatine n'est pas recommandée.
- Risque de diminution de l'efficacité de FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA en cas d'association au dipyridamole ou d'autres inhibiteurs du captage de l'adénosine.
- Une interaction pharmacocinétique entre le phosphate de fludarabine et l'Aracytine (Ara-C) a été observée chez les patients atteints de LLC et de LAM. Des études cliniques et des études réalisées in vitro sur des lignées cellulaires cancéreuses ont montré une augmentation des taux intracellulaires d'Ara-CTP dans les cellules leucémiques en terme de pic de concentrations intracellulaires et d'exposition intracellulaire (ASC), après un traitement par FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA puis par Ara-C. Les concentrations plasmatiques d'Ara-C et les taux d'élimination d'Ara-CTP n'ont pas été modifiés.
- Risque de diminution de l'efficacité de FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA en cas d'association au dipyridamole ou d'autres inhibiteurs du captage de l'adénosine.
- Une interaction pharmacocinétique entre le phosphate de fludarabine et l'Aracytine (Ara-C) a été observée chez les patients atteints de LLC et de LAM. Des études cliniques et des études réalisées in vitro sur des lignées cellulaires cancéreuses ont montré une augmentation des taux intracellulaires d'Ara-CTP dans les cellules leucémiques en terme de pic de concentrations intracellulaires et d'exposition intracellulaire (ASC), après un traitement par FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA puis par Ara-C. Les concentrations plasmatiques d'Ara-C et les taux d'élimination d'Ara-CTP n'ont pas été modifiés.
- FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA doit être administré sous la surveillance d'un médecin familiarisé avec l'usage des chimiothérapies cytotoxiques.
- Administration par voie intraveineuse.
- FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA s'administre seulement par voie intraveineuse.
- Il n'a été rapporté aucun cas de réaction locale sévère à la suite d'une administration de FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA paraveineuse. Cependant, une administration paraveineuse accidentelle doit être évitée.
ADULTES :
- La dose recommandée de FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA est de 25 mg/m²/j de surface corporelle, administrée par voie intraveineuse, en cure de 5 jours consécutifs tous les 28 jours.
- La solution est reconstituée avec 2 ml d'eau pour préparations injectables. Chaque ml de cette solution reconstituée contient 25 mg de phosphate de fludarabine.
- La dose nécessaire de solution reconstituée (calculée sur la base de la surface corporelle du patient) est prélevée à la seringue. Pour une injection intraveineuse en bolus, diluer ensuite cette dose dans 10 ml de chlorure de sodium à 0,9%. Pour une perfusion intraveineuse d'environ 30 minutes, diluer la dose requise dans 100 ml de chlorure de sodium à 0,9% (voir également rubrique instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).
- La durée optimale du traitement n'est pas clairement établie. Elle dépend de l'efficacité du traitement et de la tolérance au produit. Il est recommandé d'administrer FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA jusqu'à l'obtention d'une réponse maximale (en général 6 cycles), ensuite le traitement sera interrompu.
- Insuffisance hépatique :
Aucune donnée n'est disponible concernant l'usage de FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA chez les patients insuffisants hépatiques. Chez ce groupe de patients, FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA doit être utilisé avec précaution et administré si le bénéfice observé dépasse tout risque potentiel.
- Insuffisance rénale :
. La clairance totale du principal métabolite plasmatique, 2F-Ara-A est corrélée à celle de la créatinine sérique, ce qui démontre l'importance de l'excrétion rénale pour l'élimination du produit. Chez l'insuffisant rénal, une augmentation de l'exposition corporelle totale a été démontrée (ASC du 2F-Ara-A). Peu de données cliniques sont disponibles pour l'insuffisant rénal (clairance de la créatine sérique < 70 ml/min). C'est pourquoi il est nécessaire de mesurer la clairance de la créatinine en cas de présomption clinique d'insuffisance rénale ou chez les patients de plus de 70 ans.
. Si la clairance de la créatinine sérique est comprise entre 30 et 70 ml/min, la dose de FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA doit être réduite jusqu'à 50% et une surveillance hématologique étroite doit être instaurée pour évaluer la toxicité. Le traitement par FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA est contre-indiqué si la clairance de la créatinine sérique est < 30 ml/min (voir rubrique contre-indications).
ENFANTS :
La tolérance et l'efficacité de FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA chez l'enfant n'ont pas été établies.
PERSONNES AGEES :
- Puisque les données cliniques sont limitées sur l'utilisation du phosphate de fludarabine chez les personnes âgées (> 75 ans), des précautions doivent être prises concernant l'administration de phosphate de fludarabine chez ces patients.
- Chez les patients de plus de 70 ans, la clairance de la créatinine doit être mesurée (voir Insuffisance rénale et rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Administration par voie intraveineuse.
- FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA s'administre seulement par voie intraveineuse.
- Il n'a été rapporté aucun cas de réaction locale sévère à la suite d'une administration de FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA paraveineuse. Cependant, une administration paraveineuse accidentelle doit être évitée.
ADULTES :
- La dose recommandée de FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA est de 25 mg/m²/j de surface corporelle, administrée par voie intraveineuse, en cure de 5 jours consécutifs tous les 28 jours.
- La solution est reconstituée avec 2 ml d'eau pour préparations injectables. Chaque ml de cette solution reconstituée contient 25 mg de phosphate de fludarabine.
- La dose nécessaire de solution reconstituée (calculée sur la base de la surface corporelle du patient) est prélevée à la seringue. Pour une injection intraveineuse en bolus, diluer ensuite cette dose dans 10 ml de chlorure de sodium à 0,9%. Pour une perfusion intraveineuse d'environ 30 minutes, diluer la dose requise dans 100 ml de chlorure de sodium à 0,9% (voir également rubrique instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).
- La durée optimale du traitement n'est pas clairement établie. Elle dépend de l'efficacité du traitement et de la tolérance au produit. Il est recommandé d'administrer FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA jusqu'à l'obtention d'une réponse maximale (en général 6 cycles), ensuite le traitement sera interrompu.
- Insuffisance hépatique :
Aucune donnée n'est disponible concernant l'usage de FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA chez les patients insuffisants hépatiques. Chez ce groupe de patients, FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA doit être utilisé avec précaution et administré si le bénéfice observé dépasse tout risque potentiel.
- Insuffisance rénale :
. La clairance totale du principal métabolite plasmatique, 2F-Ara-A est corrélée à celle de la créatinine sérique, ce qui démontre l'importance de l'excrétion rénale pour l'élimination du produit. Chez l'insuffisant rénal, une augmentation de l'exposition corporelle totale a été démontrée (ASC du 2F-Ara-A). Peu de données cliniques sont disponibles pour l'insuffisant rénal (clairance de la créatine sérique < 70 ml/min). C'est pourquoi il est nécessaire de mesurer la clairance de la créatinine en cas de présomption clinique d'insuffisance rénale ou chez les patients de plus de 70 ans.
. Si la clairance de la créatinine sérique est comprise entre 30 et 70 ml/min, la dose de FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA doit être réduite jusqu'à 50% et une surveillance hématologique étroite doit être instaurée pour évaluer la toxicité. Le traitement par FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA est contre-indiqué si la clairance de la créatinine sérique est < 30 ml/min (voir rubrique contre-indications).
ENFANTS :
La tolérance et l'efficacité de FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA chez l'enfant n'ont pas été établies.
PERSONNES AGEES :
- Puisque les données cliniques sont limitées sur l'utilisation du phosphate de fludarabine chez les personnes âgées (> 75 ans), des précautions doivent être prises concernant l'administration de phosphate de fludarabine chez ces patients.
- Chez les patients de plus de 70 ans, la clairance de la créatinine doit être mesurée (voir Insuffisance rénale et rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
Durée de conservation :
2 ans.
- FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA 50 mg, après reconstitution dans de l'eau pour préparations injectables est stable pendant 8 heures à une température comprise entre + 2°C et + 8°C, à l'abri de la lumière ou à 25°C dans des conditions lumineuses normales.
- La stabilité chimique de la solution pour perfusion dans des sacs pour perfusion en PVC, préparée dans des conditions aseptiques contrôlées, a été démontrée pendant 8 heures à une température comprise entre + 2°C et + 8°C, à l'abri de la lumière ou à 25°C dans des conditions lumineuses normales.
- Toutefois d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 8 heures à une température comprise entre + 2°C et + 8°C ou 8 heures à température ambiante.
Précautions particulières de conservation :
- A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
- Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué ou dilué, voir rubrique durée de conservation.
2 ans.
- FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA 50 mg, après reconstitution dans de l'eau pour préparations injectables est stable pendant 8 heures à une température comprise entre + 2°C et + 8°C, à l'abri de la lumière ou à 25°C dans des conditions lumineuses normales.
- La stabilité chimique de la solution pour perfusion dans des sacs pour perfusion en PVC, préparée dans des conditions aseptiques contrôlées, a été démontrée pendant 8 heures à une température comprise entre + 2°C et + 8°C, à l'abri de la lumière ou à 25°C dans des conditions lumineuses normales.
- Toutefois d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 8 heures à une température comprise entre + 2°C et + 8°C ou 8 heures à température ambiante.
Précautions particulières de conservation :
- A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
- Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué ou dilué, voir rubrique durée de conservation.
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
De fortes doses de phosphate de fludarabine ont été accompagnées d'une toxicité irréversible sur le système nerveux central, caractérisée par une cécité retardée, un coma, et le décès. Les fortes doses ont également été associées à de sévères thrombocytopénies et neutropénies dues à la myélosuppression. Il n'existe pas d'antidote connu. Le traitement des manifestations de surdosage est limité à l'arrêt du traitement et à la mise en oeuvre d'une thérapeutique symptomatique.
Classe pharmacothérapeutique : ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS, code ATC : L01BB05.
- FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA est un nucléotide hydrosoluble fluoré analogue de l'agent antiviral vidarabine, 9-bêta-D-arabinofuranosyladénine (ara-A) qui est relativement résistant à la désamination par l'adénosine-désaminase.
- Le phosphate de fludarabine est rapidement déphosphorylé en 2F-ara-A qui est incorporé dans la cellule puis subit une phosphorylation intracellulaire par la déoxycytidine-kinase en triphosphate actif, le 2F-Ara-ATP. Il a été montré que ce métabolite agit en inhibant la ribonucléotide-réductase, l'ADN-polymérase alpha/delta et epsilon, l'ADN-primase et l'ADN-ligase, inhibant ainsi la synthèse de l'ADN. De plus, en raison d'une inhibition partielle de l'ARN-polymérase II, il se produit une importante inhibition de la synthèse des protéines.
- Bien que certains aspects du mécanisme d'action de la 2F-ara-ATP soient encore obscurs, il est établi que ses effets sur l'ADN, l'ARN et la synthèse des protéines contribuent tous à l'inhibition de la croissance de la cellule, l'inhibition de la synthèse de l'ADN étant le facteur principal. De plus, des études in vitro ont montré que l'exposition de lymphocytes de LLC au 2F-ara-A déclenche une fragmentation importante de l'ADN et une mort cellulaire caractéristique de l'apoptose.
- Une étude de phase III comparant le phosphate de fludarabine versus chlorambucil (40 mg/m² toutes les 4 semaines) a été conduite chez respectivement 195 et 199 patients atteints de LLC à cellules B, non antérieurement traités. Les résultats de cette étude ont montré des taux de réponse globale et de réponse complète significativement plus élevés avec le phosphate de fludarabine en première ligne comparativement au chlorambucil (respectivement 61,1% vs 37,6% et 14,9% vs 3,4%) ainsi qu'une durée de réponse (19 vs 12,2 mois) et un délai de progression (17 vs 13,2 mois) significativement plus longs avec le phosphate de fludarabine. La survie médiane des 2 groupes de patients était de 56,1 mois pour le phosphate de fludarabine et de 55,1 mois pour chlorambucil. Une différence non significative a également été observée concernant l'état général des patients. La proportion des patients pour lesquels des effets toxiques ont été rapportés était comparable entre le bras phosphate de fludarabine (89,7%) et le bras chlorambucil (89,9%). Alors que l'incidence globale des effets hématotoxiques n'était pas significativement différente entre les 2 groupes de traitement, des effets toxiques sur les leucocytes (p = 0,0054) et les lymphocytes (p = 0,0240) ont été rapportés dans une proportion significativement plus importante de patients traités par phosphate de fludarabine. La proportion de patients souffrant de nausées, de vomissements et de diarrhées était significativement plus faible dans le bras phosphate de fludarabine (respectivement p < 0,0001, p < 0,0001 et p = 0,0489). De même, les effets hépatotoxiques ont été rapportés dans une proportion significativement moindre dans le groupe phosphate de fludarabine (p = 0,0487).
- Les patients qui répondent initialement à FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA ont une chance de répondre à nouveau à une monothérapie par FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA.
- Une étude clinique randomisée phosphate de fludarabine versus cyclophosphamide, adriamycine et prednisolone (CAP) chez 208 patients atteints de LLC stade B ou C selon Binet a montré les résultats suivants dans un sous-groupe de 103 patients antérieurement traités : le taux de réponse globale et le taux de réponse complète étaient plus élevés avec phosphate de fludarabine comparativement au CAP (45% vs 26% et 13% vs 6% respectivement) ; la durée de la réponse et la survie totale étaient similaires avec phosphate de fludarabine et CAP. Au cours de la période de traitement de 6 mois, le nombre de décès a été de 9 avec phosphate de fludarabine et de 4 avec CAP.
- Les analyses post-hoc utilisant uniquement les données jusqu'à 6 mois après le début du traitement ont montré une différence entre les courbes de survie du phosphate de fludarabine et du CAP en faveur du CAP dans le sous-groupe des patients prétraités stade C de Binet.
- FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA est un nucléotide hydrosoluble fluoré analogue de l'agent antiviral vidarabine, 9-bêta-D-arabinofuranosyladénine (ara-A) qui est relativement résistant à la désamination par l'adénosine-désaminase.
- Le phosphate de fludarabine est rapidement déphosphorylé en 2F-ara-A qui est incorporé dans la cellule puis subit une phosphorylation intracellulaire par la déoxycytidine-kinase en triphosphate actif, le 2F-Ara-ATP. Il a été montré que ce métabolite agit en inhibant la ribonucléotide-réductase, l'ADN-polymérase alpha/delta et epsilon, l'ADN-primase et l'ADN-ligase, inhibant ainsi la synthèse de l'ADN. De plus, en raison d'une inhibition partielle de l'ARN-polymérase II, il se produit une importante inhibition de la synthèse des protéines.
- Bien que certains aspects du mécanisme d'action de la 2F-ara-ATP soient encore obscurs, il est établi que ses effets sur l'ADN, l'ARN et la synthèse des protéines contribuent tous à l'inhibition de la croissance de la cellule, l'inhibition de la synthèse de l'ADN étant le facteur principal. De plus, des études in vitro ont montré que l'exposition de lymphocytes de LLC au 2F-ara-A déclenche une fragmentation importante de l'ADN et une mort cellulaire caractéristique de l'apoptose.
- Une étude de phase III comparant le phosphate de fludarabine versus chlorambucil (40 mg/m² toutes les 4 semaines) a été conduite chez respectivement 195 et 199 patients atteints de LLC à cellules B, non antérieurement traités. Les résultats de cette étude ont montré des taux de réponse globale et de réponse complète significativement plus élevés avec le phosphate de fludarabine en première ligne comparativement au chlorambucil (respectivement 61,1% vs 37,6% et 14,9% vs 3,4%) ainsi qu'une durée de réponse (19 vs 12,2 mois) et un délai de progression (17 vs 13,2 mois) significativement plus longs avec le phosphate de fludarabine. La survie médiane des 2 groupes de patients était de 56,1 mois pour le phosphate de fludarabine et de 55,1 mois pour chlorambucil. Une différence non significative a également été observée concernant l'état général des patients. La proportion des patients pour lesquels des effets toxiques ont été rapportés était comparable entre le bras phosphate de fludarabine (89,7%) et le bras chlorambucil (89,9%). Alors que l'incidence globale des effets hématotoxiques n'était pas significativement différente entre les 2 groupes de traitement, des effets toxiques sur les leucocytes (p = 0,0054) et les lymphocytes (p = 0,0240) ont été rapportés dans une proportion significativement plus importante de patients traités par phosphate de fludarabine. La proportion de patients souffrant de nausées, de vomissements et de diarrhées était significativement plus faible dans le bras phosphate de fludarabine (respectivement p < 0,0001, p < 0,0001 et p = 0,0489). De même, les effets hépatotoxiques ont été rapportés dans une proportion significativement moindre dans le groupe phosphate de fludarabine (p = 0,0487).
- Les patients qui répondent initialement à FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA ont une chance de répondre à nouveau à une monothérapie par FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA.
- Une étude clinique randomisée phosphate de fludarabine versus cyclophosphamide, adriamycine et prednisolone (CAP) chez 208 patients atteints de LLC stade B ou C selon Binet a montré les résultats suivants dans un sous-groupe de 103 patients antérieurement traités : le taux de réponse globale et le taux de réponse complète étaient plus élevés avec phosphate de fludarabine comparativement au CAP (45% vs 26% et 13% vs 6% respectivement) ; la durée de la réponse et la survie totale étaient similaires avec phosphate de fludarabine et CAP. Au cours de la période de traitement de 6 mois, le nombre de décès a été de 9 avec phosphate de fludarabine et de 4 avec CAP.
- Les analyses post-hoc utilisant uniquement les données jusqu'à 6 mois après le début du traitement ont montré une différence entre les courbes de survie du phosphate de fludarabine et du CAP en faveur du CAP dans le sous-groupe des patients prétraités stade C de Binet.
PHARMACOCINETIQUE PLASMATIQUE ET URINAIRE DE LA FLUDARABINE (2F-ARA-A) :
- La pharmacocinétique de la fludarabine (2F-ara-A) a été étudiée après administration intraveineuse en bolus, en perfusion de courte durée ou en perfusion continue, de phosphate de fludarabine (2F-ara-AMP).
- Le 2F-ara-AMP est une prodrogue hydrosoluble, qui est rapidement et complètement déphosphorylée chez
l'homme en nucléoside fludarabine (2F-ara-A). Après perfusion d'une dose unique pendant 30 minutes de 25 mg/m² de 2F-ara-AMP aux patients cancéreux, le 2F-ara-A atteint une concentration plasmatique maximale moyenne de 3,5 à 3,7 µM à la fin de la perfusion.
- Après une cinquième dose, les taux de 2F-ara-A montrent une accumulation modérée avec des valeurs de 4,4 à 4,8 µM à la fin de la perfusion. Pendant un traitement de 5 jours, les taux plasmatiques de 2F-ara-A augmentent d'un facteur 2 environ. Une accumulation de 2F-ara-A au cours de plusieurs cycles de traitement peut être exclue. Après le pic maximal, les taux décroissent en 3 phases, avec une demi-vie initiale d'à peu près 5 minutes, une demi-vie intermédiaire de 1 à 2 heures et une demi-vie terminale d'environ 20 heures.
- Une comparaison interétudes de la pharmacocinétique du 2F-ara-A montre une clairance plasmatique totale moyenne (Cl) de 79 +/- 40 ml/min/m² (2,2 +/- 1,2 ml/min/kg) et un volume moyen de distribution (Vss) de 83 +/- 55 L/m² (2,4 +/- 1,6 L/kg). Une grande variabilité interindividuelle a été montrée. Les taux plasmatiques de 2F-ara-A et les aires sous la courbe augmentent de façon linéaire avec la dose alors que les demi-vies, la clairance plasmatique et les volumes de distribution sont indépendants de la dose, indiquant une pharmacocinétique dose-linéaire.
- La survenue d'une neutropénie et de modifications de l'hématocrite témoignent d'une toxicité dose dépendante du phosphate de fludarabine sur l'hématopoïèse.
- L'élimination de la 2F-ara-A se fait principalement par voie rénale. 40 à 60% de la dose IV administrée ont été excrétés dans les urines. Des études "masse balance" chez l'animal avec du 3H-2F-ara-AMP ont montré une complète restitution des substances radiomarquées dans les urines. Un autre métabolite, la 2F-arahypoxanthine, qui représente le métabolite principal chez le chien, a été retrouvé seulement en faible quantité chez l'homme. Chez certains sujets dont la fonction rénale était altérée, il a été montré une réduction de la clairance corporelle totale, indiquant la nécessité d'une réduction des doses. Les études in vitro n'ont pas mis en évidence une forte liaison aux protéines plasmatiques humaines du 2F-ara-A.
PHARMACOCINETIQUE CELLULAIRE DU TRIPHOSPHATE DE FLUDARABINE :
- Le 2F-ara-A est transporté activement dans les cellules leucémiques, où il est rephosphorylé en monophosphate puis en di et triphosphate. Le triphosphate 2F-ara-ATP est le principal métabolite intracellulaire et le seul métabolite connu pour avoir une activité cytotoxique. Les taux maximaux de 2F-ara-ATP dans les lymphocytes leucémiques des patients atteints de LLC ont été observés à une médiane de 4 heures et ont montré une variabilité considérable avec un pic de concentration médian de 20 µM approximativement.
- Les taux de 2F-ara-ATP dans les cellules leucémiques étaient toujours considérablement plus élevés que les taux maximaux de 2F-ara-A dans le plasma, indiquant une accumulation au niveau des sites cibles. L'incubation in vitro de lymphocytes leucémiques montre une relation linéaire entre l'exposition au 2F-ara-A (résultant de la concentration en 2F-ara-A et de la durée de l'incubation) et l'enrichissement intracellulaire en 2F-ara-ATP. L'élimination du 2F-ara-ATP des cellules cibles se fait selon une demi-vie médiane de 15 à 23 heures.
- Il n'a pas été montré de corrélation claire entre la pharmacocinétique du 2F-ara-A et l'efficacité du traitement chez les patients.
- La clairance totale du principal métabolite plasmatique 2F-ara-A est corrélée à celle de la créatinine sérique, ce qui démontre l'importance de l'excrétion rénale pour l'élimination du produit. Chez l'insuffisant rénal, une augmentation de l'exposition corporelle totale a été démontrée (ASC du 2F-ara-A).
- La pharmacocinétique de la fludarabine (2F-ara-A) a été étudiée après administration intraveineuse en bolus, en perfusion de courte durée ou en perfusion continue, de phosphate de fludarabine (2F-ara-AMP).
- Le 2F-ara-AMP est une prodrogue hydrosoluble, qui est rapidement et complètement déphosphorylée chez
l'homme en nucléoside fludarabine (2F-ara-A). Après perfusion d'une dose unique pendant 30 minutes de 25 mg/m² de 2F-ara-AMP aux patients cancéreux, le 2F-ara-A atteint une concentration plasmatique maximale moyenne de 3,5 à 3,7 µM à la fin de la perfusion.
- Après une cinquième dose, les taux de 2F-ara-A montrent une accumulation modérée avec des valeurs de 4,4 à 4,8 µM à la fin de la perfusion. Pendant un traitement de 5 jours, les taux plasmatiques de 2F-ara-A augmentent d'un facteur 2 environ. Une accumulation de 2F-ara-A au cours de plusieurs cycles de traitement peut être exclue. Après le pic maximal, les taux décroissent en 3 phases, avec une demi-vie initiale d'à peu près 5 minutes, une demi-vie intermédiaire de 1 à 2 heures et une demi-vie terminale d'environ 20 heures.
- Une comparaison interétudes de la pharmacocinétique du 2F-ara-A montre une clairance plasmatique totale moyenne (Cl) de 79 +/- 40 ml/min/m² (2,2 +/- 1,2 ml/min/kg) et un volume moyen de distribution (Vss) de 83 +/- 55 L/m² (2,4 +/- 1,6 L/kg). Une grande variabilité interindividuelle a été montrée. Les taux plasmatiques de 2F-ara-A et les aires sous la courbe augmentent de façon linéaire avec la dose alors que les demi-vies, la clairance plasmatique et les volumes de distribution sont indépendants de la dose, indiquant une pharmacocinétique dose-linéaire.
- La survenue d'une neutropénie et de modifications de l'hématocrite témoignent d'une toxicité dose dépendante du phosphate de fludarabine sur l'hématopoïèse.
- L'élimination de la 2F-ara-A se fait principalement par voie rénale. 40 à 60% de la dose IV administrée ont été excrétés dans les urines. Des études "masse balance" chez l'animal avec du 3H-2F-ara-AMP ont montré une complète restitution des substances radiomarquées dans les urines. Un autre métabolite, la 2F-arahypoxanthine, qui représente le métabolite principal chez le chien, a été retrouvé seulement en faible quantité chez l'homme. Chez certains sujets dont la fonction rénale était altérée, il a été montré une réduction de la clairance corporelle totale, indiquant la nécessité d'une réduction des doses. Les études in vitro n'ont pas mis en évidence une forte liaison aux protéines plasmatiques humaines du 2F-ara-A.
PHARMACOCINETIQUE CELLULAIRE DU TRIPHOSPHATE DE FLUDARABINE :
- Le 2F-ara-A est transporté activement dans les cellules leucémiques, où il est rephosphorylé en monophosphate puis en di et triphosphate. Le triphosphate 2F-ara-ATP est le principal métabolite intracellulaire et le seul métabolite connu pour avoir une activité cytotoxique. Les taux maximaux de 2F-ara-ATP dans les lymphocytes leucémiques des patients atteints de LLC ont été observés à une médiane de 4 heures et ont montré une variabilité considérable avec un pic de concentration médian de 20 µM approximativement.
- Les taux de 2F-ara-ATP dans les cellules leucémiques étaient toujours considérablement plus élevés que les taux maximaux de 2F-ara-A dans le plasma, indiquant une accumulation au niveau des sites cibles. L'incubation in vitro de lymphocytes leucémiques montre une relation linéaire entre l'exposition au 2F-ara-A (résultant de la concentration en 2F-ara-A et de la durée de l'incubation) et l'enrichissement intracellulaire en 2F-ara-ATP. L'élimination du 2F-ara-ATP des cellules cibles se fait selon une demi-vie médiane de 15 à 23 heures.
- Il n'a pas été montré de corrélation claire entre la pharmacocinétique du 2F-ara-A et l'efficacité du traitement chez les patients.
- La clairance totale du principal métabolite plasmatique 2F-ara-A est corrélée à celle de la créatinine sérique, ce qui démontre l'importance de l'excrétion rénale pour l'élimination du produit. Chez l'insuffisant rénal, une augmentation de l'exposition corporelle totale a été démontrée (ASC du 2F-ara-A).
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
- Dans les études de toxicité aiguë, l'administration intraveineuse en dose unique de phosphate de fludarabine a produit des symptômes d'intoxication sévère ou des décès à des doses de l'ordre de 100 fois la dose thérapeutique. Comme attendu pour un composé cytotoxique, la moelle osseuse, les organes lymphoïdes, la muqueuse gastro-intestinale, les reins et les gonades mâles ont été affectés. Chez les patients, des effets indésirables sévères ont été observés à des doses proches des doses thérapeutiques recommandées (3 à 4 fois) et incluaient une sévère neurotoxicité avec, dans certains cas, une évolution fatale (voir rubrique surdosage).
- Des études de toxicité systémique après administration réitérée du phosphate de fludarabine ont montré également les effets attendus sur les tissus de prolifération rapide au-dessus d'une dose seuil. La sévérité des manifestations morphologiques augmente en fonction des doses et de la durée d'exposition ; ces modifications ont généralement été considérées comme réversibles. En principe, l'expérience disponible à partir de l'utilisation en thérapeutique de phosphate de fludarabine montre un profil toxicologique comparable chez l'animal et chez l'homme, bien que des effets indésirables supplémentaires tels que la neurotoxicité aient été observés chez les patients (voir rubrique effets indésirables).
- Les résultats des études animales d'embryotoxicité ont montré un potentiel tératogène du phosphate de fludarabine. En raison de la marge thérapeutique étroite entre les doses tératogènes chez l'animal et la dose thérapeutique chez l'homme, ainsi que par analogie avec les autres antimétabolites considérés comme interférant avec les processus de différenciation, l'utilisation de FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA en thérapeutique comporte un risque significatif d'effets tératogènes chez l'homme (voir rubrique grossesse et allaitement).
- Il a été montré que le phosphate de fludarabine induisait des aberrations chromosomiques au cours d'un essai cytogénétique in vitro, et produisait des altérations de l'ADN au cours d'un test d'échanges de chromatides soeurs. Le phosphate de fludarabine augmente le taux de micronuclei dans le test du micronucleus réalisé in vivo chez la souris. Cependant, le test de mutation génique et de dominant létal chez la souris mâle étaient négatifs. Ainsi, le potentiel mutagène a été démontré sur les cellules somatiques, mais pourrait ne pas être démontré sur les cellules germinales.
- L'activité connue du phosphate de fludarabine au niveau de l'ADN et les résultats des tests de mutagenèse permettent de suspecter un potentiel tumorigène. Pour élucider cette question, aucune étude animale supplémentaire n'a été menée, car l'augmentation du risque d'apparition de tumeurs secondaires liées à l'usage du phosphate de fludarabine ne pourra être vérifiée que par les données épidémiologiques.
- Les résultats de l'expérimentation animale ne laissent présager aucune irritation locale au site d'injection après administration intraveineuse de phosphate de fludarabine.
- Même après une injection accidentelle (hors de la veine), aucune irritation locale n'a été observée après administration paraveineuse, intra-artérielle et intramusculaire d'une solution aqueuse contenant 7,5 mg de phosphate de fludarabine par ml.
- Des études de toxicité systémique après administration réitérée du phosphate de fludarabine ont montré également les effets attendus sur les tissus de prolifération rapide au-dessus d'une dose seuil. La sévérité des manifestations morphologiques augmente en fonction des doses et de la durée d'exposition ; ces modifications ont généralement été considérées comme réversibles. En principe, l'expérience disponible à partir de l'utilisation en thérapeutique de phosphate de fludarabine montre un profil toxicologique comparable chez l'animal et chez l'homme, bien que des effets indésirables supplémentaires tels que la neurotoxicité aient été observés chez les patients (voir rubrique effets indésirables).
- Les résultats des études animales d'embryotoxicité ont montré un potentiel tératogène du phosphate de fludarabine. En raison de la marge thérapeutique étroite entre les doses tératogènes chez l'animal et la dose thérapeutique chez l'homme, ainsi que par analogie avec les autres antimétabolites considérés comme interférant avec les processus de différenciation, l'utilisation de FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA en thérapeutique comporte un risque significatif d'effets tératogènes chez l'homme (voir rubrique grossesse et allaitement).
- Il a été montré que le phosphate de fludarabine induisait des aberrations chromosomiques au cours d'un essai cytogénétique in vitro, et produisait des altérations de l'ADN au cours d'un test d'échanges de chromatides soeurs. Le phosphate de fludarabine augmente le taux de micronuclei dans le test du micronucleus réalisé in vivo chez la souris. Cependant, le test de mutation génique et de dominant létal chez la souris mâle étaient négatifs. Ainsi, le potentiel mutagène a été démontré sur les cellules somatiques, mais pourrait ne pas être démontré sur les cellules germinales.
- L'activité connue du phosphate de fludarabine au niveau de l'ADN et les résultats des tests de mutagenèse permettent de suspecter un potentiel tumorigène. Pour élucider cette question, aucune étude animale supplémentaire n'a été menée, car l'augmentation du risque d'apparition de tumeurs secondaires liées à l'usage du phosphate de fludarabine ne pourra être vérifiée que par les données épidémiologiques.
- Les résultats de l'expérimentation animale ne laissent présager aucune irritation locale au site d'injection après administration intraveineuse de phosphate de fludarabine.
- Même après une injection accidentelle (hors de la veine), aucune irritation locale n'a été observée après administration paraveineuse, intra-artérielle et intramusculaire d'une solution aqueuse contenant 7,5 mg de phosphate de fludarabine par ml.
- Reconstitution :
FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA doit être préparé pour être administré par voie parentérale en ajoutant de l'eau stérile pour préparations injectables dans des conditions aseptiques. Une fois reconstitué avec 2 ml d'eau stérile pour préparations injectables, la poudre doit entièrement se dissoudre en moins de 15 secondes. Chaque ml de solution obtenue contient 25 mg de phosphate de fludarabine, 25 mg de mannitol et de l'hydroxyde de sodium pour ajuster le pH à 7,7. Le pH du produit fini est compris entre 7,2 et 8,2.
- Dilution :
. La dose requise (calculée en fonction de la surface corporelle du patient) doit être prélevée dans une seringue.
Pour une injection en bolus, cette dose doit être diluée dans 10 ml de chlorure de sodium à 0,9%. Lorsque l'administration se fait par perfusion, la dose requise doit être diluée dans 100 ml de chlorure de sodium à 0,9% et perfusée sur environ 30 minutes.
. Dans les études cliniques, le produit a été dilué dans 100 ml ou 125 ml de solution de dextrose à 5% ou de chlorure de sodium à 0,9%.
- Mirage avant utilisation :
. FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA ne doit pas être utilisé si le contenant a été endommagé.
. La solution reconstituée est claire et incolore. Elle doit être mirée avant utilisation. Seules les solutions claires et incolores exemptes de particules peuvent être utilisées.
- Manipulation et destruction :
FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA ne doit pas être manipulé par des femmes enceintes. Les procédures de manipulation et de destruction appropriées doivent être suivies conformément à la réglementation en vigueur pour des médicaments cytotoxiques. Des précautions doivent être prises lors des manipulations et de la préparation de la solution de phosphate de fludarabine. Le port de gants en latex et de lunettes de sécurité est recommandé afin d'éviter une exposition au produit en cas de bris du flacon ou d'autre incident. En cas de contact accidentel avec la peau ou les muqueuses, laver soigneusement les zones atteintes avec de l'eau et du savon. En cas de projection accidentelle dans les yeux, rincer à grande eau. L'inhalation du produit doit être évitée.
- Ce médicament est à usage unique. Toute fraction de produit non utilisé ou déchet doit être éliminée conformément à la réglementation en vigueur.
FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA doit être préparé pour être administré par voie parentérale en ajoutant de l'eau stérile pour préparations injectables dans des conditions aseptiques. Une fois reconstitué avec 2 ml d'eau stérile pour préparations injectables, la poudre doit entièrement se dissoudre en moins de 15 secondes. Chaque ml de solution obtenue contient 25 mg de phosphate de fludarabine, 25 mg de mannitol et de l'hydroxyde de sodium pour ajuster le pH à 7,7. Le pH du produit fini est compris entre 7,2 et 8,2.
- Dilution :
. La dose requise (calculée en fonction de la surface corporelle du patient) doit être prélevée dans une seringue.
Pour une injection en bolus, cette dose doit être diluée dans 10 ml de chlorure de sodium à 0,9%. Lorsque l'administration se fait par perfusion, la dose requise doit être diluée dans 100 ml de chlorure de sodium à 0,9% et perfusée sur environ 30 minutes.
. Dans les études cliniques, le produit a été dilué dans 100 ml ou 125 ml de solution de dextrose à 5% ou de chlorure de sodium à 0,9%.
- Mirage avant utilisation :
. FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA ne doit pas être utilisé si le contenant a été endommagé.
. La solution reconstituée est claire et incolore. Elle doit être mirée avant utilisation. Seules les solutions claires et incolores exemptes de particules peuvent être utilisées.
- Manipulation et destruction :
FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA ne doit pas être manipulé par des femmes enceintes. Les procédures de manipulation et de destruction appropriées doivent être suivies conformément à la réglementation en vigueur pour des médicaments cytotoxiques. Des précautions doivent être prises lors des manipulations et de la préparation de la solution de phosphate de fludarabine. Le port de gants en latex et de lunettes de sécurité est recommandé afin d'éviter une exposition au produit en cas de bris du flacon ou d'autre incident. En cas de contact accidentel avec la peau ou les muqueuses, laver soigneusement les zones atteintes avec de l'eau et du savon. En cas de projection accidentelle dans les yeux, rincer à grande eau. L'inhalation du produit doit être évitée.
- Ce médicament est à usage unique. Toute fraction de produit non utilisé ou déchet doit être éliminée conformément à la réglementation en vigueur.
Liste I
- Médicament soumis à prescription hospitalière.
- Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.
- Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
- Médicament soumis à prescription hospitalière.
- Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.
- Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
Lyophilisat blanc.
- Flacons de 10 ml de type I (verre transparent) avec un bouchon en caoutchouc et une capsule plastique flip-off.
- Boîte de 5 flacons.
- Boîte de 5 flacons.