OXALIPLATINE MEDAC 5 mg-ml, poudre pour solution pour perfusion, boîte de 1 flacon de 150 mg

En association avec le 5-fluorouracile (5-FU) et l'acide folinique (AF), l'oxaliplatine est indiqué pour le :

·         traitement adjuvant des cancers coliques de stade III (stade C de Dukes), après résection complète de la tumeur primitive,

·         traitement des cancers colorectaux métastatiques.

·         Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

·         Allaitement.

·         Myélosuppression avant le premier cycle de traitement (neutrophiles < 2 x 10⁹/l et/ou plaquettes < 100 x 10⁹/l).

·         Neuropathie sensitive périphérique avec gêne fonctionnelle avant le premier cycle de traitement.

·         Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30ml/min).

L'utilisation de l'oxaliplatine doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de cytotoxiques et l'oxaliplatine doit être administré sous le contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses.

En raison d'informations limitées sur la tolérance chez les patients porteurs d'une altération modérée de la fonction rénale, le rapport bénéfices/risques pour le patient doit être convenablement évalué avant administration.

Dans cette situation, la fonction rénale doit faire l'objet d'une surveillance particulière et la dose doit être ajustée en fonction de la toxicité.

Les patients ayant des antécédents de manifestations allergiques à d'autres produits contenant du platine doivent faire l'objet d'une surveillance clinique particulière. En cas d'apparition de manifestations de type anaphylactique, interrompre immédiatement la perfusion et entreprendre un traitement symptomatique approprié. La ré-administration de l'oxaliplatine chez ces patients est contre-indiquée.

En cas d'extravasation, la perfusion doit être interrompue immédiatement et un traitement symptomatique local habituel entrepris.

La tolérance neurologique de l'oxaliplatine doit faire l'objet d'une surveillance particulière, notamment en cas d'association avec des médicaments présentant une toxicité neurologique particulière. Un examen neurologique doit être pratiqué avant chaque administration puis périodiquement.

Chez les patients ayant présenté des dysesthésies pharyngolaryngées aiguës (voir rubrique Effets indésirables), durant ou dans les heures suivant une perfusion de deux heures, l'administration ultérieure d'oxaliplatine s'effectuera sur une durée de six heures.

En cas de survenue de symptômes neurologiques (paresthésies, dysesthésies), l'adaptation recommandée de la dose d'oxaliplatine doit être effectuée en fonction de la durée et de la sévérité de ces symptômes :

·         dans le cas où les symptômes durent plus de 7 jours et sont douloureux, la dose d'oxaliplatine pour le cycle suivant doit être réduite de 85 à 65 mg/m² (traitement de cancer métastasé) ou 75 mg/m² (traitement adjuvant).

·         si les paresthésies sans gêne fonctionnelle persistent jusqu'au cycle suivant, la dose d'oxaliplatine doit être réduite de 85 à 65 mg/m² (traitement de cancer métastasé) ou 75 mg/m² (traitement adjuvant).

·         si les paresthésies avec gêne fonctionnelle persistent jusqu'au cycle suivant, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu.

·         lorsqu'une amélioration des symptômes est constatée à la suite de l'interruption du traitement par oxaliplatine, sa reprise pourra être envisagé.

Les patients devront être avertis d'une persistance possible des symptômes de neuropathie sensitive périphérique après la fin du traitement. Après administration de l'oxaliplatine en traitement adjuvant, des paresthésies modérées locales ou des paresthésies interférant sur les activités fonctionnelles peuvent persister jusque 3 ans après l'arrêt du traitement.

La toxicité digestive de l'oxaliplatine, à type de nausées et vomissements, justifie un traitement antiémétique prophylactique et/ou curatif (voir rubrique Effets indésirables).

Une déshydratation, un iléus paralytique, une occlusion intestinale, une hypokaliémie, une acidose métabolique et une altération de la fonction rénale peuvent être provoqués par des diarrhées et/ou des vomissements sévères, notamment lorsque l'oxaliplatine est associé au 5-fluorouracile. Des cas isolés de pancréatite ont été rapportés.

En cas d'atteinte hématologique (neutrophiles < 1,5 x 10⁹/l ou plaquettes < 50 x 10⁹/l), retarder l'administration du cycle suivant jusqu'au retour à des valeurs acceptables. Un hémogramme doit être pratiqué avant initiation d'un traitement par l'oxaliplatine ainsi qu'avant chaque nouveau cycle.

Les patients doivent être convenablement informés du risque de survenue de diarrhées/vomissements, de mucites/stomatites et de neutropénie, après l'administration d'oxaliplatine et de 5-flurorouracile, et doivent contacter en urgence leur médecin traitant afin de bénéficier d'une prise en charge adaptée.

En cas de survenue de mucites/stomatites avec ou sans neutropénie, l'administration suivante sera reportée jusqu'à la récupération des mucites/stomatites à un grade inférieur ou égal à 1 et/ou un taux de neutrophiles ³ 1,5 x 10⁹/l.

L'oxaliplatine étant associé au 5-fluorouracile (avec ou sans acide folinique), les toxicités propres au 5-fluorouracile doivent faire l'objet des modifications de doses habituellement recommandées pour ce produit.

La survenue d'une diarrhée de grade 4, d'une neutropénie de grade 3 ou 4 (neutrophiles < 1,0 x 10⁹/l), ou d'une thrombopénie de grade 3 ou 4 (plaquettes < 50 x 10⁹/l) nécessitera, en plus de l'adaptation de la dose de 5-fluorouracile, de réduire la dose d'oxaliplatine de 85 mg/m² à 65 mg/m² (traitement des cancers métastasés) ou 75 mg/m² (traitement adjuvant).

En cas d'apparition d'anomalies des explorations fonctionnelles hépatiques ou d'hypertension portale ne résultant manifestement pas de métastases hépatiques, la survenue de troubles vasculaires hépatiques, très rares, doit être envisagée

Devant l'apparition de symptômes respiratoires inexpliqués, tels qu'une toux non productive, une dyspnée, des râles crépitants ou des infiltrats pulmonaires radiologiques, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu, jusqu'à ce que l'exploration pulmonaire ait éliminé une pneumopathie interstitielle (voir rubrique Effets indésirables).

Pour l'utilisation pendant la grossesse, voir la rubrique Grossesse et allaitement.

Dans les études précliniques, des effets génotoxiques ont été observés avec l'oxaliplatine. Par conséquent, il est conseillé aux hommes traités par ce produit de ne pas engendrer d'enfant pendant le traitement et les 6 mois qui suivent, et de prendre les dispositions nécessaires pour la conservation de sperme avant le traitement, en raison des effets stérilisants possibles, et éventuellement irréversibles de l'oxaliplatine.

La survenue d'une grossesse étant déconseillée pendant le traitement par l'oxaliplatine, les femmes en âge de procréer devront utiliser une méthode de contraception efficace (voir rubrique Grossesse et allaitement).

Chez la femme, l'utilisation de méthodes de contraception appropriées devra être poursuivie pendant 4 mois après l'arrêt du traitement, et pendant 6 mois chez l'homme.

Les événements indésirables les plus fréquents, en cas d'association avec le 5-fluorouracile/l'acide folinique (5-FU/AF) ont été de type digestif (diarrhée, nausées, vomissements et mucite), hématologique (neutropénie, thrombocytopénie) et neurologique (neuropathie sensitive périphérique aiguë et cumulée). Globalement, ces effets indésirables ont été plus fréquents et sévères sous oxaliplatine associé au 5-FU/AF que sous 5-FU/AF seul.

Les fréquences présentées dans le tableau ci-dessous sont issues d'études cliniques dans lesquelles l'oxaliplatine a été administré pour le traitement de cancers métastasés ou comme traitement adjuvant (incluant respectivement 416 et 1108 patients dans les groupes oxaliplatine + 5-FU/AF) et de rapports de pharmacovigilance.

Les fréquences de ce tableau sont définies selon la convention suivante : très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100, ≤ 1/10), peu fréquent (> 1/1000, ≤ 1/100), rare (> 1/10000, ≤ 1/1000), très rare (≤ 1/10000) y compris cas isolés.

D'autres détails sont fournis après le tableau.

Tableau 1 : Effets indésirables par classe de systèmes d'organes

¹ L'extravasation peut provoquer une douleur locale ainsi qu'une inflammation, pouvant être sévère et entraîner des complications particulièrement lorsque l'oxaliplatine est perfusé par voie veineuse périphérique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

² Cas fréquents de réactions allergiques tels que rash cutané (en particulier urticaire), conjonctivite, rhinite.

Réactions anaphylactiques fréquentes incluant des cas de bronchospasme, d'angioedème, d'hypotension et de choc anaphylactique

³ cas très fréquents de fièvre, d'origine infectieuse (associées ou non à une neutropénie) ou fièvres isolées de type immunologique.

* Voir rubrique détaillée ci-dessous.

**Voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

Toxicité hématologique :

Tableau 2 : Incidence par patient (%), par grade

Toxicité digestive :

Tableau 3 : Incidence par patient (%), par grade

La toxicité digestive de l'oxaliplatine, de type nausées et vomissements, justifie un traitement antiémétique prophylactique et/ou curatif.

Une déshydratation, un iléus paralytique, une occlusion intestinale, une hypokaliémie, une acidose métabolique et une altération de la fonction rénale peuvent être provoqués par des diarrhées et/ou des vomissements sévères, notamment lorsque l'oxaliplatine est associé au 5-fluorouracile (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Des cas isolés de pancréatite ont été rapportés.

Système nerveux :

La toxicité limitante de l'oxaliplatine est neurologique. Il s'agit essentiellement d'une neuropathie périphérique sensitive caractérisée par des dysesthésies et/ou des paresthésies des extrémités accompagnées ou non de crampes, souvent déclenchées par le froid. Ces symptômes apparaissent jusque chez 95 % des patients traités. La durée de ces symptômes, généralement régressifs entre les cycles de traitement, s'accroît avec la répétition de ceux-ci.

La survenue de douleurs et/ou d'une gêne fonctionnelle nécessite, selon la durée des symptômes, l'ajustement de la dose, voire l'arrêt du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Cette gêne fonctionnelle, qui comprend des difficultés lors de l'exécution des gestes fins, est une conséquence possible de l'atteinte sensitive. Le risque de survenue de symptômes persistants pour une dose cumulée de 850 mg/m² (soit 10 cycles) est d'environ 10%, et atteint 20 % pour une dose cumulée de 1020 mg/m2 (soit 12 cycles).

Dans la majorité des cas, la symptomatologie neurologique s'améliore ou disparaît complètement à l'arrêt du traitement. En traitement adjuvant du cancer colique, la symptomatologie est discrète ou inexistante 6 mois après l'arrêt du traitement chez 87  % des patients. Après 3 ans de suivi, environ 3 % des patients présentent encore des paresthésies localisées persistantes d'intensité modérée (2,3 %) ou des paresthésies pouvant interférer avec les activités fonctionnelles (0,5 %).

Des manifestations neurosensorielles aiguës ont été rapportées (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Elles débutent dans les heures suivant l'administration et surviennent souvent lors d'une exposition au froid. Elles se caractérisent en général par des paresthésies transitoires, des dysesthésies ou hypoesthésies. Un syndrome aigu de dysesthésie pharyngolaryngée survient chez 1% à 2% des patients et se caractérise par des sensations subjectives de dysphagie ou de dyspnée/sensation de suffocation sans signe objectif de détresse respiratoire (sans cyanose, ni hypoxie) ou par laryngospasmes ou bronchospasmes (sans stridor ou sifflement). Bien que des antihistaminiques et des bronchodilatateurs aient été administrés dans ces situations, cette symptomatologie est rapidement réversible, même en l'absence de tout traitement. L'allongement de la durée de la perfusion dans les cycles suivants favorise la diminution de l'incidence de ce syndrome (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). D'autres symptômes sont parfois observés : spasme de la mâchoire/spasmes musculaires/contractions musculaires - involontaires/secousses musculaires/myoclonies, troubles de la coordination/troubles de la marche/ataxie/troubles de l'équilibre, oppression/gêne/douleur laryngée ou thoracique. Des anomalies des nerfs crâniens peuvent accompagner ces troubles neurologiques ou apparaître de façon isolée et se manifester par une symptomatologie variée : ptose, diplopie, aphonie/dysphonie/raucité de la voix, parfois décrite comme une paralysie des cordes vocales, troubles de la sensibilité de la langue ou dysarthrie, parfois décrite comme une aphasie, névralgie du trijumeau/douleur faciale/douleur oculaire, diminution de l'acuité visuelle, anomalies des champs visuels.

D'autres symptômes neurologiques comme la disparition des réflexes ostéotendineux et un signe de Lhermitte ont été rapportés lors de traitements par l'oxaliplatine. Des cas isolés de névrites optiques ont été rapportés.

Réactions allergiques :

Tableau 4 : Incidence par patient (%), par grade

Affections hépatobiliaires :

Des cas de maladie veino-occlusive du foie ou des manifestations pathologiques liées à ce type de troubles hépatiques, notamment une péliose hépatique, une hyperplasie nodulaire régénérative ou une fibrose périsinusoïdale ont été rapportés. Ces troubles peuvent se manifester cliniquement par une hypertension portale et/ou une élévation des transaminases.

Affections du rein et des voies urinaires :

Des néphropathies tubulo-interstitielles aiguës conduisant à une insuffisance rénale aiguë ont été observées.

Aucune information sur la sécurité d'emploi de l'oxaliplatine n'est à ce jour disponible chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont montré une toxicité de l'oxaliplatine sur la reproduction. L'oxaliplatine est donc déconseillé durant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthodes de contraception. L'utilisation d'oxaliplatine ne doit être envisagée qu'après avoir précisément informé la patiente du risque pour le foetus et avec son consentement.

Chez la femme, l'utilisation de méthodes de contraception appropriées devra être poursuivie pendant 4 mois après l'arrêt du traitement, et pendant 6 mois chez l'homme.

Le passage dans le lait maternel n'a pas été étudié. L'allaitement est contre-indiqué durant le traitement par l'oxaliplatine.

L'oxaliplatine peut avoir des effets stérilisants (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Chez des patients ayant reçu une dose unique de 85 mg/m² d'oxaliplatine, immédiatement avant l'administration de 5-fluorouracile, aucune modification du niveau d'exposition au 5-fluorouracile n'a été observée.

In vitro, aucune variation significative de la fixation de l'oxaliplatine aux protéines plasmatiques n'a été observé avec les produits suivants : érythromycine, salicylés, granisétron, paclitaxel, valproate de sodium.

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et formé, ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui les manipule, conformément à la politique de l'hôpital. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).

Posologie

RESERVE A L'ADULTE

La dose recommandée de l'oxaliplatine en traitement adjuvant est de 85 mg/m² par voie intraveineuse, répétée toutes les deux semaines pendant 12 cycles (6 mois).

La dose recommandée de l'oxaliplatine dans le traitement des cancers métastatiques colorectaux est de 85 mg/m² par voie intraveineuse, répétée toutes les deux semaines.

La dose sera ajustée en fonction de la tolérance (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

L'administration de l'oxaliplatine doit toujours précéder celle des fluoropyrimidines, c'est-à-dire le 5-fluorouracile (5-FU).

L'oxaliplatine est administré en perfusion I.V. de 2 à 6 heures dans 250 à 500 ml d'une solution de glucose à 5 % afin d'obtenir une concentration entre 0,2 mg/ml minimum et 0,7 mg/ml (0,70 mg/ml étant la concentration la plus élevée autorisée en pratique clinique pour une dose d'oxaliplatine de 85 mg/m²).

L'oxaliplatine a été, le plus souvent, administré en association avec du 5-fluorouracile en perfusion continue. Pour le traitement répété toutes les 2 semaines, un schéma contenant le 5-fluorouracile en bolus et en perfusion continue a été utilisé.

Populations particulières

·         Insuffisants rénaux :

L'oxaliplatine n'a pas été étudié chez les insuffisants rénaux sévères (voir rubrique Contre-indications).

Chez les patients présentant une altération modérée de la fonction rénale, le traitement peut être initié à la dose recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Il n'est pas nécessaire d'adapter la dose chez les patients avec une faible altération de la fonction rénale.

·         Insuffisants hépatiques

Une étude de phase I incluant des patients présentant différents degrés d'insuffisance hépatique a montré que la fréquence et la sévérité des troubles hépato-biliaires semblaient corrélées à l'évolutivité de la maladie et aux anomalies initiales des explorations fonctionnelles hépatiques. Lors du développement clinique, aucun ajustement de la dose n'a été effectué chez les patients présentant des anomalies des fonctions hépatiques.

·         Sujets âgés

Il n'a pas été observé d'aggravation de la toxicité sévère de l'oxaliplatine utilisé seul ou en association avec le 5-fluorouracile chez les sujets de plus de 65 ans. En conséquence, aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez le sujet âgé.

Mode d'administration

L'oxaliplatine s'administre en perfusion intraveineuse.

L'administration de l'oxaliplatine ne nécessite pas d'hyperhydratation.

L'oxaliplatine dilué dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5%, afin d'obtenir une concentration de 0,2 mg/ml minimum, doit être perfusé soit par voie veineuse périphérique, soit par voie veineuse centrale sur une durée de 2 à 6 heures et toujours préalablement au 5-fluorouracile.

En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.

Instructions d'utilisation : voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

4 ans

Solution reconstituée dans le flacon d'origine:

La solution reconstituée doit être diluée immédiatement.

Solution pour perfusion après dilution:

Après dilution de la solution reconstituée dans une solution de glucose à 5 %, la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

Toutefois, du point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement.

En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C.

Précautions particulières de conservation :

Médicament dans son emballage d'origine :

Pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué et dilué, voir rubrique Durée de conservation.

Il n'y a pas d'antidote connu à l'oxaliplatine. En cas de surdosage, une exacerbation des effets indésirables peut être attendue. Une surveillance hématologique doit être instaurée, ainsi qu'un traitement symptomatique des autres toxicités.

Classe pharmacothérapeutique : Dérivés du platine, code ATC : L01XA 03

L'oxaliplatine est un agent antinéoplasique, appartenant à une nouvelle classe de platine dans laquelle l'atome de platine est complexé avec un 1,2-diaminocyclohexane (« DACH ») et un groupe oxalate

L'oxaliplatine est un énantiomère unique, le cis-[oxalate (trans l-1,2-DACH) platine].

L'oxaliplatine présente un large spectre d'activité cytotoxique in vitro et antitumoral in vivo dans divers systèmes de modèles tumoraux y compris des modèles de cancer colorectal de l'homme. L'oxaliplatine s'est aussi montré efficace, in vitro et in vivo, dans différentes lignées résistant au cisplatine.

Une action cytotoxique synergique avec le 5-fluorouracile a été mise en évidence in vitro et in vivo.

Les études sur le mécanisme d'action, bien que celui-ci ne soit pas totalement élucidé, montrent que les dérivés hydratés résultant de la biotransformation de l'oxaliplatine interagissent avec l'ADN pour former des ponts intra- et inter-brins entraînant une interruption de la synthèse de l'ADN, cause de l'activité cytotoxique et antitumorale.

Chez les patients avec un cancer colorectal métastatique, l'efficacité d'oxaliplatine (85 mg/m² répété toutes les deux semaines) en association avec le 5-fluorouracile/acide folinique (5-FU/AF) a été rapportée dans trois études cliniques :

·         En traitement de 1ère intention, une étude comparative de phase III à 2 groupes (de Gramont, A et coll., 2000) a randomisé 420 patients entre un groupe 5-FU/AF seul (LV5FU2, N = 210) ou un groupe associant l'oxaliplatine et le 5-FU/AF (FOLFOX4, N = 210).

·         Chez des patients prétraités, une étude comparative de phase III à trois groupes (Rothenberg, ML et coll., 2003) a randomisé 821 patients réfractaires à l'association irinotecan (CPT-11) + 5-FU/AF entre un groupe 5-FU/AF seul (LV5FU2, N = 275), l'oxaliplatine en monothérapie (N = 275) et l'association oxaliplatine/5-FU/AF (FOLFOX4, N = 271).

·         Enfin, une étude non contrôlée de phase II  (André, T et coll., 1999) a inclus des patients réfractaires au 5-FU/FA seul, qui ont été traités par l'association oxaliplatine/5-FU/AF (FOLFOX4, N = 57).

Les deux études cliniques randomisées en 1ère intention (de Gramont, A et coll.) et chez les patients prétraités (Rothenberg ML et coll.), ont montré un taux de réponse significativement supérieur et une prolongation de la survie sans progression (PFS)/temps jusqu'à progression (TTP) comparativement au traitement 5-FU/AF seul. Dans l'étude de Rothenberg et coll. effectuée chez des patients prétraités, la différence de survie globale médiane (OS) entre l'association oxaliplatine/5-FU/AF et le 5-FU/AF seul n'a pas atteint le seuil de signification statistique.

Tableau 5 : Taux de réponse sous FOLFOX4 versus LV5FU2

* NA : Non applicable

Tableau 6 : Survie médiane sans progression (PFS) / Durée médiane jusqu'à progression (TTP) sous FOLFOX4 versus LV5FU2

* NA : Non applicable

Tableau 7 : Survie globale (OS) médiane sous FOLFOX4 versus LV5FU2

* NA : Non applicable

Chez les patients prétraités (Rothenberg ML et coll., 2003), initialement symptomatiques, une amélioration significative des symptômes liés à la maladie a été constatée chez une proportion plus élevée de patients traités par oxaliplatine/5-FU/AF comparativement à ceux traités par 5-FU/AF seul (27,7 % vs. 14,6 %, p = 0,0033).

Chez les patients non prétraités (de Gramont A et coll., 2000), il n'a pas été trouvé de différence significative en termes de qualité de vie entre les deux groupes de traitement. Cependant, les scores de qualité de vie étaient généralement meilleurs dans le groupe témoin concernant l'état de santé globale et la douleur et moins bons dans le groupe oxaliplatine pour les nausées/vomissements.

Dans le cadre du traitement adjuvant, après résection complète de la tumeur primitive de cancer colique, l'étude comparative de phase III MOSAIC a randomisé 2246 patients (899 stade II / B2 Duke et 1347 stade III / C Duke) dans les groupes 5-FU/AF seul (LV5FU2, N=1123 (B2 / C = 448 / 675) ou oxaliplatine/5-FU/AF (FOLFOX4, N=1123 (B2 / C) = 451 / 672).

Tableau 8 : Etude MOSAIC : survie sans maladie à 3 ans (analyse en ITT)* pour la population globale

* suivi médian jusqu'à 44,2 mois (tous les patients suivis pendant au moins 3 ans)

L'étude a démontré une survie sans maladie à 3 ans globalement supérieure dans le groupe oxaliplatine/5-FU/AF (FOLFOX4) que dans le groupe 5-FU/AF seul (LV5FU2).

Tableau 9 : Etude MOSAIC : survie sans maladie à 3 ans (analyse en ITT)* en fonction du stade de la maladie

* suivi médian jusqu'à 44,2 mois (tous les patients suivis pendant au moins 3 ans)

Survie globale (analyse en ITT)

Au moment de l'analyse de la survie sans maladie à 3 ans, qui constituait le principal critère d'évaluation de l'étude MOSAIC, 85,1 % des patients étaient encore vivants dans le groupe FOLFOX4, contre 83,8 % dans le groupe LV5FU2. On a donc observé une diminution globale du risque de mortalité de 10 % en faveur du FOLFOX4, qui n'a cependant pas atteint la signification statistique (rapport de risques = 0,90). Par rapport au stade de la maladie, les chiffres étaient respectivement de 92,2 % versus 92,4 % dans la sous-population de patients en stade II (B2 de Duke) (rapport de risques = 1,01) et 80,4 % versus 78,1 % dans la sous-population en stade III (C de Duke) (rapport de risques = 0,87), pour les groupes FOLFOX4 et LV5FU2.

Les propriétés pharmacocinétiques des différents métabolites actifs n'ont pas été déterminées. Les paramètres pharmacocinétiques du platine ultrafiltré, c'est-à-dire de l'ensemble des formes de platine non-conjugué, actif et inactif, après perfusion de deux heures de 130 mg/m² d'oxaliplatine répétée toutes les 3 semaines pendant 1 à 5 cycles et de 85 mg/m² d'oxaliplatine répétée toutes les 2 semaines pendant 1 à 3 cycles, sont présentés dans le tableau ci-dessous:

Tableau 10 : Résumé des paramètres pharmacocinétiques du platine ultrafiltré estimé en ultrafiltrat après l'administration de doses multiples de 85 mg/m2 répétées toutes les 2 semaines ou de 130 mg/m2 répétées toutes les 3 semaines

Valeurs moyennes ASC_0-48 et valeurs C_max calculées sur le cycle 3 (85 mg/m²) ou sur le cycle 5 (130 mg/m²).

Valeurs moyennes ASC, Vss, CL et CL_R0-48 calculées sur le cycle 1.

Valeurs C_finale, C_max, ASC, ASC_0-48,V_ss et CL calculées par une analyse non compartimentale.

t_1/2α, t_1/2β, t_1/2γ : calculés par une analyse compartimentale (cycles1-3 combinés).

Au terme d'une perfusion de 2 h, 15% du platine administré sont retrouvés dans la circulation systémique, les 85% restants étant rapidement distribués dans les tissus ou éliminés dans les urines. La fixation irréversible aux hématies et dans le plasma est à l'origine, dans ces milieux, de demi-vies proches du temps de renouvellement naturel des hématies et de l'albumine sérique. Aucune accumulation du platine n'a été observée dans le plasma ultrafiltré après la perfusion de 85 mg/m² toutes les 2 semaines ou de 130mg/m² toutes les 3 semaines et un état d'équilibre a été atteint au cycle 1 dans ce milieu ; la variabilité inter- et intra-individuelle est, en général, faible.

In vitro, les métabolites résultent d'une dégradation non enzymatique et aucune biotransformation du cycle diaminocyclohexane (DACH) médiée par le cytochrome P450 n'a été mise en évidence.

L'oxaliplatine est fortement métabolisé chez l'homme; le produit intact n'est pas détectable dans le plasma ultrafiltré à la fin d'une perfusion de 2h. Plusieurs métabolites cytotoxiques comprenant les formes monochloro-, dichloro- et diaquo-DACH platine et, à des temps plus tardifs, un nombre de métabolites inactivés ont été identifiés dans la circulation systémique.

Le platine est éliminé principalement dans les urines, la clairance étant prédominante dans les 48 heures suivant l'administration.

Au 5ème jour, environ 54 % de la dose sont retrouvés dans les urines et moins de 3 % dans les fèces

Une diminution significative de la clairance de 17,6 ± 2,18 l/h à 9,95 ± 1,91 l/h chez les insuffisants rénaux a été observée avec une diminution statistiquement significative du volume de distribution de 330 ± 40,9 à 241 ± 36,1 l. L'effet d'une insuffisance rénale sévère sur la clairance du platine n'a pas été étudié.

Aucune étude relative aux effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été effectuée. Toutefois, le traitement par l'oxaliplatine étant susceptible de provoquer des sensations vertigineuses, des nausées et vomissements, et d'autres symptômes neurologiques interférant sur la démarche et l'équilibre, il peut influencer de façon minime à modérée l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Les organes cibles identifiés dans les espèces utilisées lors des études non cliniques (souris, rat, chien et/ou singe) à dose unique et à doses répétées comprenaient la moelle osseuse, l'appareil digestif, les reins, les testicules, le système nerveux et le coeur. A l'exception du coeur, les toxicités sur les organes cibles chez l'animal sont similaires à celles observées avec les autres platines et les autres cytotoxiques, qui interagissent avec l'ADN, utilisés dans le traitement des cancers chez l'homme. Des effets sur le coeur, comprenant des anomalies électrophysiologiques avec une fibrillation ventriculaire létale, n'ont été observés que chez le chien. La cardiotoxicité est considérée comme spécifique au chien non seulement car elle n'a été observée que chez cette espèce, mais aussi parce que les doses similaires aux doses létales chez le chien (150 mg/m²) ont été bien tolérées chez l'homme. Les études non cliniques effectuées sur des neurones sensitifs de rats suggèrent que les symptômes neurosensoriels aigus dus à l'oxaliplatine pourraient être liés à une interaction avec les canaux Na+ voltages-dépendants.

L'oxaliplatine s'est avéré mutagène et clastogène sur des cellules de mammifère et a montré une toxicité embryo-foetale chez le rat. Bien qu'aucune étude du pouvoir carcinogène n'ait été réalisée, l'oxaliplatine est considéré comme étant probablement carcinogène.

Comme pour tout agent potentiellement toxique, l'oxaliplatine doit être manipulé et préparé avec précaution.

Instructions concernant la manipulation

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement.

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné, ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui les manipule, en conformité avec la politique de l'hôpital. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local.

Le personnel doit disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets.

Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution.

Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques.

Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet  (voir ci-dessous la rubrique « Elimination des déchets »).

En cas de contact cutané avec la poudre, la solution reconstituée ou la solution à perfuser, éliminer immédiatement et soigneusement le produit avec de l'eau.

En cas de contact d'une muqueuse avec la poudre, la solution reconstituée ou la solution à perfuser, éliminer immédiatement et soigneusement le produit avec de l'eau

Précautions particulières d'administration

·         NE JAMAIS utiliser de matériel d'injection contenant de l'aluminium.

·         NE JAMAIS administrer non dilué.

·         Seule une solution pour perfusion de glucose à 5% (50 mg/ml) doit être utilisée pour la dilution.

·         NE JAMAIS reconstituer ou diluer avec du chlorure de sodium ou une solution contenant des chlorures

·         NE JAMAIS administrer en extravasculaire.

·         NE JAMAIS mélanger avec d'autres médicaments dans la même poche de perfusion ni administrer simultanément par la même ligne de perfusion

·         NE JAMAIS mélanger avec des solutions ou des médicaments alcalins, en particulier le 5-fluorouracile, les préparations à base d'acide folinique contenant du trométamol en tant qu'excipient et les sels de trométamol d'autres médicaments Les solutions ou médicaments alcalins ont un impact néfaste sur la stabilité de l'oxaliplatine.

Instructions concernant l'utilisation avec l'acide folinique (sous forme de folinate de calcium ou de folinate disodique)

La solution pour perfusion intraveineuse d'oxaliplatine à 85 mg/m² dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5% (50 mg/ml) doit être administrée en même temps que la solution pour perfusion intraveineuse d'acide folinique dans une solution de glucose à 5%, en 2 à 6 heures, au moyen d'une tubulure en Y placée juste avant le site de perfusion.

Ces deux médicaments ne doivent pas être mélangés dans la même poche de perfusion. L'acide folinique ne doit pas contenir de trométamol à titre d'excipient et ne doit être dilué que dans une solution isotonique de glucose à 5 % mais jamais dans des solutions alcalines ou des solutions de chlorure de sodium ou contenant des chlorures.

Instructions concernant l'utilisation avec le 5-fluorouracile

L'oxaliplatine doit toujours être administré avant les fluoropyrimidines, c'est-à-dire le 5-fluorouracile.

Une fois l'oxaliplatine administré, rincer la tubulure et perfuser le 5-fluorouracile.

Pour des informations supplémentaires sur les médicaments pouvant être associés à l'oxaliplatine, voir les résumés correspondants des caractéristiques du produit, édités par les fabricants.

Toute solution reconstituée présentant des signes de précipitation ne doit pas être administrée et doit être détruite conformément aux normes locales en vigueur relatives à la mise au rebut des déchets à risque (voir ci-dessous).

Reconstitution de la solution à partir de la poudre

·         L'eau pour préparations injectables ou une solution de glucose à 5 % (50 mg/ml) doivent être utilisées pour reconstituer la solution.

·         Pour un flacon de 50 mg : ajouter 10 ml de solvant pour obtenir une concentration de 5 mg d'oxaliplatine/ml.

·         Pour un flacon de 100 mg : ajouter 20 ml de solvant pour obtenir une concentration de 5 mg d'oxaliplatine/ml.

·         Pour un flacon de 150 mg : ajouter 30 ml de solvant pour obtenir une concentration de 5 mg d'oxaliplatine/ml.

Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules les solutions limpides sans particules visibles peuvent être utilisées.

Ce médicament est destiné à un usage unique. Toute solution non utilisée doit être éliminée (voir « Elimination des déchets » ci-dessous).

Dilution avant perfusion

Extraire la quantité nécessaire de la solution reconstituée à partir du (des) flacon(s) puis diluer dans 250 ml à 500 ml de solution de glucose à 5 % afin d'obtenir une concentration d'oxaliplatine comprise entre 0,2 mg/ml minimum et 0,7 mg/ml, fourchette de concentrations pour laquelle la stabilité physicochimique de l'oxaliplatine a été démontrée.

Administrer par perfusion intraveineuse.

Après dilution dans du glucose à 5 %, la stabilité physicochimique a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre 2 à 8°C.

Du point de vue microbiologique, cette solution pour perfusion doit toutefois être utilisée immédiatement.

En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C.

Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules les solutions limpides sans particules peuvent être utilisées.

Le médicament est destiné à un usage unique. Toute solution non utilisée doit être éliminée.

NE JAMAIS utiliser de solution de chlorure de sodium ni pour la reconstitution ni pour la dilution de la solution.

La compatibilité de la solution pour perfusion d'oxaliplatine a été vérifiée avec des dispositifs d'administration représentatifs en PVC.

Perfusion

L'administration de l'oxaliplatine ne nécessite pas de préhydratation.

L'oxaliplatine dilué dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5 %, afin d'obtenir une concentration de 0,2 mg/ml minimum, doit être perfusé soit par voie veineuse périphérique, soit par voie veineuse centrale sur une durée de 2 à 6 heures. Lorsque l'oxaliplatine est administré avec du 5-fluorouracile, la perfusion d'oxaliplatine doit précéder celle de 5-fluorouracile.

Elimination des déchets

Tout produit non utilisé ainsi que le matériel utilisé pour la reconstitution, la dilution et l'administration doivent être détruits conformément aux procédures classiques hospitalières relatives aux agents cytotoxiques suivant les dispositions légales en vigueur sur l'élimination des déchets toxiques.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Poudre blanche à blanc cassé.

Flacon en verre incolore Type I, avec bouchons en élastomère de chlorobutyle.

Boîte de 1 flacon contenant 150 mg d'oxaliplatine.