TEPKINLY 4 mg-0,8 mL, solution à diluer injectable, boîte de 1 flacon de 0,80 mL

Tepkinly en monothérapie est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) en rechute ou réfractaire après au moins deux lignes de traitement systémique.

Tepkinly en monothérapie est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un lymphome folliculaire (LF) en rechute ou réfractaire après au moins deux lignes de traitement systémique.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Syndrome de relargage de cytokines (SRC)

Un SRC, pouvant mettre en jeu le pronostic vital ou être d'issue fatale, est survenu chez des patients recevant l'epcoritamab. Les signes et symptômes de SRC les plus fréquents incluent de la fièvre, une hypotension et une hypoxie. Les autres signes et symptômes de SRC survenus chez plus de deux patients incluent des frissons, une tachycardie, des céphalées et une dyspnée.

La plupart des événements de SRC sont survenus au cours du cycle 1 et ils ont été associés à l'administration de la première dose complète d'epcoritamab. Administrer des corticoïdes en prophylaxie afin de réduire le risque de SRC (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Les patients doivent être surveillés afin que les signes et symptômes d'un SRC après l'administration d'epcoritamab puissent être détectés.

Dès les premiers signes ou symptômes de SRC, un traitement par soins de support incluant du tocilizumab et/ou des corticoïdes doit être instauré, selon le cas (voir rubrique Posologie et mode d'administration, Tableau 4). Les patients doivent être avertis des signes et symptômes associés au SRC et du fait qu'ils doivent contacter leur professionnel de santé et consulter immédiatement un médecin en cas de survenue de ces signes ou symptômes à tout moment. La prise en charge du SRC peut nécessiter le report temporaire ou l'arrêt du traitement par l'epcoritamab en fonction de la sévérité du SRC (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Les patients atteints d'un LDGCB doivent être hospitalisés pendant 24 heures après l'administration de la dose de 48 mg du cycle 1 jour 15 afin que l'apparition de signes et symptômes de SRC puisse être surveillée.

Syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l'immunité (ICANS)

Un ICANS, incluant un événement d'issue fatale, est survenu chez des patients recevant l'epcoritamab. L'ICANS peut se manifester sous forme d'aphasie, d'altération du niveau de conscience, d'altération des facultés cognitives, de faiblesse motrice, de convulsions et d'œdème cérébral.

La majorité des cas d'ICANS se sont produits au cours du cycle 1 du traitement par l'epcoritamab, bien que certains cas soient survenus de façon retardée.

Les patients doivent être surveillés afin que les signes et symptômes d'un ICANS après l'administration d'epcoritamab puissent être détectés. Dès les premiers signes ou symptômes d'ICANS, un traitement par corticoïdes et médicaments anticonvulsivants non sédatifs doit être instauré, selon le cas (voir rubrique Posologie et mode d'administration, Tableau 5). Les patients doivent être avertis des signes et symptômes de l'ICANS et du fait que l'apparition des événements peut être retardée. Les patients doivent être informés de la nécessité de contacter leur professionnel de santé et de consulter immédiatement un médecin en cas de survenue de ces signes ou symptômes à tout moment. Le traitement par l'epcoritamab doit être reporté ou arrêté conformément aux recommandations (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Les patients atteints d'un LDGCB doivent être hospitalisés pendant 24 heures après l'administration de la dose de 48 mg du cycle 1 jour 15 afin que l'apparition de signes et symptômes d'ICANS puisse être surveillée.

Infections graves

Le traitement par l'epcoritamab peut être associé à un risque accru d'infections. Des infections graves ou d'issue fatale ont été observées chez des patients traités par l'epcoritamab dans les études cliniques (voir rubrique Effets indésirables).

L'administration d'epcoritamab doit être évitée chez les patients présentant des infections systémiques actives cliniquement significatives.

Le cas échéant, une prophylaxie antimicrobienne doit être administrée avant et pendant le traitement par l'epcoritamab (voir rubrique Posologie et mode d'administration). L'apparition de signes et symptômes d'infection, avant et après l'administration d'epcoritamab, doit être surveillée, et les patients doivent être traités de manière appropriée. En cas de neutropénie fébrile, les patients doivent faire l'objet d'un bilan infectieux et être traités par des antibiotiques, des solutés de remplissage et d'autres soins de support, conformément aux recommandations locales.

Syndrome de lyse tumorale (SLT)

Des cas de SLT ont été rapportés chez des patients recevant l'epcoritamab (voir rubrique Effets indésirables). Il est recommandé d'hydrater les patients présentant un risque accru de SLT et de leur administrer un traitement prophylactique à base d'un agent hypo-uricémiant. Les patients doivent être surveillés afin que des signes et symptômes de SLT puissent être détectés, en particulier les patients présentant une charge tumorale élevée ou des tumeurs à prolifération rapide et les patients présentant une fonction rénale réduite. Les paramètres de la biochimie sanguine doivent être contrôlés et les anomalies traitées rapidement.

Poussée tumorale

Des cas de poussée tumorale ont été rapportés chez des patients traités par l'epcoritamab (voir rubrique Effets indésirables). Les manifestations peuvent inclure des douleurs et des gonflements localisés. Compte tenu du mécanisme d'action d'epcoritamab, la poussée tumorale est probablement due à l'afflux de lymphocytes T vers les sites tumoraux après l'administration d'epcoritamab.

Il n'a pas été identifié de facteurs de risque spécifiques de la poussée tumorale. Cependant, il existe un risque accru de lésions et de morbidité en raison d'un effet de masse lié à la poussée tumorale chez les patients présentant des tumeurs volumineuses situées à proximité étroite des voies respiratoires et/ou d'un organe vital. Les patients traités par l'epcoritamab doivent être surveillés afin que les poussées tumorales au niveau des sites anatomiques critiques soient détectées et évaluées.

Maladie n'exprimant pas le CD20

Les données disponibles concernant les patients atteints d'un LDGCB CD20-négatif ou d'un LF

CD20-négatif traités par l'epcoritamab sont limitées, et il est possible que les patients atteints d'un LDGCB CD20-négatif ou d'un LF CD20-négatif puissent présenter un bénéfice moindre par rapport aux patients atteints d'un LDGCB CD20-positif ou d'un LF CD20-positif respectivement. Les risques et bénéfices potentiels associés au traitement par l'epcoritamab des patients atteints d'un LDGCB CD20-négatif ou d'un LF CD20-négatif doivent être pris en compte.

Carte patient

Le médecin doit informer le patient du risque de SRC et d'ICANS et de tout signe et symptôme de SRC et d'ICANS. Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter immédiatement un médecin s'ils présentent des signes et symptômes de SRC et/ou d'ICANS. Les patients doivent recevoir une carte patient et être tenus de la garder sur eux en permanence. Cette carte décrit les symptômes du SRC et de l'ICANS qui, s'ils sont ressentis, doivent inciter le patient à consulter immédiatement un médecin.

Vaccination

Les vaccins vivants et/ou vivants atténués ne doivent pas être administrés pendant le traitement par l'epcoritamab. Aucune étude n'a été menée chez des patients ayant reçu des vaccins vivants.

Excipients à effet notoire

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Ce médicament contient 21,9 mg de sorbitol par flacon, équivalent à 27,33 mg/mL.

Ce médicament contient 0,42 mg de polysorbate 80 par flacon, équivalent à 0,4 mg/mL. Le polysorbate 80 peut provoquer des réactions allergiques.

Résumé du profil de sécurité

La sécurité de l'epcoritamab a été évaluée dans le cadre de l'étude mono-bras, non randomisée GCT3013-01, conduite chez 382 patients atteints d'un lymphome à grandes cellules B (N = 167), d'un lymphome folliculaire (N = 129) ou d'un lymphome folliculaire (schéma d'escalade de dose en trois étapes, N = 86) en rechute ou réfractaire après au moins deux lignes de traitement systémique, incluant tous les patients destinés à recevoir la dose de 48 mg et ayant reçu au moins une dose d'epcoritamab.

La durée médiane d'exposition à l'epcoritamab a été de 4,9 mois (intervalle : < 1 à 30 mois).

Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 20 %) ont été le SRC, les réactions au site d'injection, la fatigue, les infections virales, la neutropénie, les douleurs musculosquelettiques, la fièvre et la diarrhée.

Des effets indésirables graves sont survenus chez 50 % des patients. L'effet indésirable grave le plus fréquent (≥ 10 %) a été le syndrome de relargage de cytokines (34 %). Quatorze patients (3,7 %) ont présenté un effet indésirable d'issue fatale (pneumonie chez 9 patients [2,4 %], infection virale chez 4 patients [1,0 %] et ICANS chez 1 patient [0,3 %]).

Des effets indésirables ayant entraîné l'arrêt du traitement sont survenus chez 6,8 % des patients. Un arrêt de l'epcoritamab a été nécessaire en raison d'une pneumonie chez 14 patients (3,7 %), d'une infection virale chez 8 patients (2,1 %), d'une fatigue chez 2 patients (0,5 %) et d'un SRC, d'un ICANS ou de diarrhée chez 1 patient dans chaque cas (0,3 %).

Des reports de dose en raison d'effets indésirables ont été nécessaires chez 42 % des patients. Les effets indésirables ayant entraîné des reports de dose (≥ 3 %) ont été les infections virales (17 %), le SRC (11 %), la neutropénie (5,2 %), la pneumonie (4,7 %), les infections des voies respiratoires supérieures (4,2 %) et la fièvre (3,7 %).

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques portant sur l'epcoritamab (Tableau 7) sont répertoriés par classe de systèmes d'organes MedDRA selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Tableau 7 Effets indésirables rapportés chez les patients atteints d'un LGCB ou d'un LF en rechute ou réfractaire traités par l'epcoritamab dans l'étude GCT3013-01

Les grades des effets indésirables ont été déterminés selon les critères NCI CTCAE, version 5.0 ^aLe terme « infection virale » inclut : COVID-19, choriorétinite à cytomégalovirus, colite à cytomégalovirus, infection à cytomégalovirus, réactivation de l'infection à cytomégalovirus, gastroentérite virale, infection à Herpès simplex, réactivation de l'infection à Herpès simplex, infection à herpèsvirus, zona, herpès buccal, syndrome post-phase aiguë de la COVID-19 et infection par le virus varicelle-zona ^bLe terme « pneumonie » inclut : pneumonie COVID-19 et pneumonie ^cLe terme « infection des voies respiratoires supérieures » inclut : laryngite, pharyngite, infection par virus respiratoire syncytial, rhinite, infection à rhinovirus et infection des voies respiratoires supérieures ^dLe terme « infection fongique » inclut :infections à Candida, candidoses œsophagiennes, candidoses buccales et candidoses oropharyngées ^eLe terme « sepsis » inclut : bactériémie, sepsis et choc septique ^fLe terme « neutropénie » inclut : neutropénie et diminution du nombre de neutrophiles ^gLe terme « anémie » inclut : anémie et diminution de la ferritine sérique ^hLe terme « thrombopénie » inclut : diminution du nombre de plaquettes et thrombopénie ⁱLe terme « lymphopénie » inclut : diminution du nombre de lymphocytes et lymphopénie ^jLes grades des événements ont été déterminés selon les critères de consensus de l'American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) ^kLes grades du syndrome de lyse tumorale clinique ont été déterminés selon la classification de CairoBishop ^lLe terme « arythmies cardiaques » inclut : bradycardie, bradycardie sinusale, tachycardie sinusale, tachycardie supraventriculaire et tachycardie ^mLe terme « douleurs abdominales » inclut : inconfort abdominal, douleurs abdominales, douleurs abdominales inférieures, douleurs abdominales supérieures et sensibilité abdominale ⁿLe terme « rash » inclut : rash, rash érythémateux, rash maculeux, rash maculopapuleux, rash papuleux, rash prurigineux, rash pustuleux et rash vésiculeux

• Le terme « douleurs musculosquelettiques » inclut : douleurs dorsales, douleurs osseuses, douleurs au niveau du flanc, douleurs thoraciques musculosquelettiques, douleurs musculosquelettiques, myalgie, douleurs cervicales, douleurs thoraciques non cardiaques, douleurs, douleurs au niveau des extrémités et douleurs rachidiennes

^pLe terme « réactions au site d'injection » inclut : contusion au site d'injection, érythème au site d'injection, hypertrophie au site d'injection, inflammation au site d'injection, masse au site d'injection, nodule au site d'injection, œdème au site d'injection, douleur au site d'injection, prurit au site d'injection, rash au site d'injection, réaction au site d'injection, gonflement au site d'injection et urticaire au site d'injection ^qLe terme « fatigue » inclut : asthénie, fatigue et léthargie ^rLe terme « fièvre » inclut : augmentation de la température corporelle et fièvre ^sLe terme « œdème » inclut : œdème du visage, œdème généralisé, œdème, œdème périphérique, gonflement périphérique, gonflement et gonflement du visage ^tLe terme « diminution du sodium sanguin » inclut : diminution du sodium sanguin et hyponatrémie Description de certains effets indésirables

Syndrome de relargage de cytokines

Schéma d'escalade de dose en deux étapes (lymphome à grandes cellules B et lymphome folliculaire)Dans l'étude GCT3013-01, un SRC de tout grade est survenu chez 58 % des patients (171/296) atteints d'un lymphome à grandes cellules B ou d'un lymphome folliculaire traités par l'epcoritamabselon le schéma d'escalade de dose en deux étapes. L'incidence du grade 1 était de 35 %, du grade 2 de 21 % et du grade 3 de 2,4 %. Des SRC récurrents ont été observés chez 21 % des patients. Un SRC de tout grade est survenu chez 9,8 % des patients après la dose d'amorçage (Cycle 1 Jour 1), 13 % après la dose intermédiaire (Cycle 1 Jour 8), 51 % après la première dose complète (Cycle 1 Jour 15), 6,5 % après la deuxième dose complète (Cycle 1 Jour 22) et 3,7 % après la troisième dose complète (Cycle 2 Jour 1) ou au-delà. Le délai médian d'apparition du SRC après la dose d'epcoritamab la plus récente administrée était de 2 jours (intervalle : 1 à 12 jours). Le délai médian d'apparition après la première dose complète était de 19,3 heures (intervalle : < 0,1 à 7 jours). Le SRC s'est résolu chez 99 % des patients et la durée médiane des événements de SRC a été de 2 jours (intervalle : 0,1 à 54 jours).

Sur les 171 patients ayant présenté un SRC, les signes et symptômes les plus fréquents du SRC ont été la fièvre 99 %, l'hypotension 32 % et l'hypoxie 16 %. Les autres signes et symptômes du SRC survenus chez plus de 3 % des patients ont été les frissons (11 %), la tachycardie (y compris tachycardie sinusale [11 %]), les céphalées (8,2 %), les nausées (4,7 %) et les vomissements (4,1 %). Une élévation transitoire des enzymes hépatiques (ALAT ou ASAT > 3 × LSN) était concomitante chez 4,1 % des patients présentant un SRC. Voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi pour les conseils de surveillance et de prise en charge.

Schéma d'escalade de dose en trois étapes (lymphome folliculaire)

Dans l'étude GCT3013-01, un SRC de tout grade est survenu chez 49 % des patients (42/86) traités par l'epcoritamab selon le schéma d'escalade de dose recommandé en trois étapes pour le lymphome folliculaire. L'incidence du grade 1 a été de 40 %, du grade 2 de 9 %. Il n'a pas été rapporté d'événements de SRC de grade ≥ 3. Des SRC récurrents ont été observés chez 23 % des patients. Dans la majorité des cas, le SRC est survenu pendant le cycle 1, au cours duquel 48 % des patients ont présenté un événement. Lors du cycle 1, un SRC est survenu chez 12% des patients après la dose d'amorçage (Cycle 1 Jour 1), 5,9 % des patients après la première dose intermédiaire (Cycle 1 Jour 8), 15 % des patients après la seconde dose intermédiaire (Cycle 1 Jour 15) et 37 % des patients après la première dose complète (Cycle 1 Jour 22). Le délai médian d'apparition du SRC après la dose d'epcoritamab la plus récente administrée était de 59 heures (intervalle : 1 à 8 jours). Le délai médian d'apparition après la première dose complète était de 61 heures (intervalle : 1 à 8 jours). Le SRC s'est résolu chez 100 % des patients et la durée médiane des événements de SRC a été de 2 jours (intervalle : 1 à 14 jours).

Des effets indésirables graves dus au SRC sont survenus chez 28 % des patients ayant reçu l'epcoritamab.

Des reports de dose en raison d'un SRC ont été nécessaires chez 19 % des patients ayant reçu l'epcoritamab.

Sur les 42 patients ayant présenté un SRC à la dose recommandée, les signes et symptômes les plus fréquents du SRC (≥ 10 %) ont été la fièvre (100 %) et l'hypotension (14 %). En plus des corticoïdes, le tocilizumab a été administré pour la prise en charge de l'événement de SRC chez 12 % des patients.

Syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l'immunité

Dans l'étude GCT3013-01, un ICANS est survenu chez 4,7 % des patients (18/382) traités par l'epcoritamab, dont 3,1 % ont présenté un ICANS de grade 1 et 1,3 % un ICANS de grade 2. Un patient (0,3 %) a présenté un événement d'ICANS de grade 5 (fatal). Le délai médian d'apparition du premier événement d'ICANS après le début du traitement par l'epcoritamab (Cycle 1 Jour 1) a été de 18 jours (intervalle : 8 à 141 jours). L'ICANS s'est résolu chez 94 % des patients (17/18) après l'administration de soins de support. Le délai médian de résolution de l'ICANS a été de 2 jours (intervalle : 1 à 9 jours). Chez les 18 patients présentant un ICANS, l'apparition de l'ICANS était antérieure au SRC dans 11 % des cas, concomitante au SRC dans 44 % des cas, postérieure à l'apparition du SRC dans 17 % des cas et en l'absence de SRC dans 28 % des cas.

Infections graves

Lymphome à grandes cellules B

Dans l'étude GCT3013-01, des infections graves de tout grade sont survenues chez 25 % des patients (41/167) atteints d'un lymphome à grandes cellules B traités par l'epcoritamab. Les infections graves les plus fréquentes ont été la COVID-19 (6,6 %), la pneumonie COVID-19 (4,2 %), la pneumonie (3,6 %), le sepsis (2,4 %), l'infection des voies respiratoires supérieures (1,8 %), la bactériémie (1,2 %) et le choc septique (1,2 %). Le délai médian d'apparition de la première infection grave à partir du début du traitement par l'epcoritamab (Cycle 1 Jour 1) était de 56 jours (intervalle : 4 à 631 jours), avec une durée médiane de 15 jours (intervalle : 4 à 125 jours). Des événements de grade 5 d'infections sont survenus chez 7 patients (4,2 %).

Lymphome folliculaire

Dans l'étude GCT3013-01, des infections graves de tout grade sont survenues chez 32 % des patients (68/215) atteints d'un lymphome folliculaire traités par l'epcoritamab. Les infections graves les plus fréquentes ont été la COVID-19 (8,8 %), la pneumonie COVID-19 (5,6 %), la pneumonie (3,7 %), l'infection urinaire (1,9 %) et la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (1,4 %). Le délai médian d'apparition de la première infection grave à partir du début du traitement par l'epcoritamab (Cycle 1 Jour 1) était de 81 jours (intervalle : 1 à 636 jours), avec une durée médiane de 18 jours (intervalle : 4 à 249 jours). Des événements de grade 5 d'infections sont survenus chez 8 patients (3,7 %), et ont été imputés à la COVID-19 ou à la pneumonie COVID-19 chez 6 patients (2,8 %).

Neutropénie

Dans l'étude GCT3013-01, des cas de neutropénie de tout grade sont survenus chez 28 % des patients (105/382), dont 23 % de grades 3-4. Le délai médian d'apparition du premier événement de neutropénie/diminution du nombre de neutrophiles était de 65 jours (intervalle : 2 à 750 jours), avec une durée médiane de 15 jours (intervalle : 2 à 415 jours). Sur les 105 patients ayant présenté une neutropénie ou une diminution du nombre de neutrophiles, 61 % ont reçu du G-CSF pour traiter ces événements.

Syndrome de lyse tumorale

Dans l'étude GCT3013-01, un SLT est survenu chez 1,0 % des patients (4/382). Le délai médian d'apparition était de 18 jours (intervalle : 8 à 33 jours) et la durée médiane était de 3 jours (intervalle : 2 à 4 jours).

Poussée tumorale

Dans l'étude GCT3013-01, des cas de poussées tumorales sont survenus chez 1,6 % des patients (6/382), tous étaient de grade 2. Le délai médian d'apparition était de 19,5 jours (intervalle : 9 à 34 jours) et la durée médiane était de 9 jours (intervalle : 1 à 50 jours).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Envisager la prise en charge du syndrome de lyse tumorale (SRC) avec une hydratation intensive, une correction des paramètres de la biochimie sanguine, un traitement prophylactique à base d'un agent hypo-uricémiant.
AVANT l'initiation du traitement :
- Informer les patients d'être bien hydratés.
- Prémédication par glucocorticoïde intraveineux.
- Prophylaxie contre la pneumonie à Pneumocystis jirovecii et contre les infections à herpèsvirus, surtout en cas d'utilisation concomitante de corticoïdes.
- Assurer au moins 1 dose de tocilizumab avant l'administration d'epcoritamab lors du Cycle 1 en cas de SRC. Garantir l'accès à une dose supplémentaire de tocilizumab dans les 8 heures suivant la précédente dose.
- Prendre en compte les risques et les bénéfices potentiels associés au traitement par Tepkinly des patients atteints d'un LDGCB CD20-négatif.
- Détection de signes et symptômes d'infections.
- Vérifier l'absence de grossesse chez les femmes en âge de procréer.
SURVEILLANCE PENDANT le traitement :
- Initier le traitement selon le schéma d'escalade de dose afin de réduire le risque de syndrome de relargage des cytokines.
- Tout signes et symptômes d'un potentiel syndrome de relargage des cytokines (par exemple fièvre ≥ 38 °C, hypotension, hypoxie) chez tous les patients pendant la perfusion et pendant 24 heures (hospitalisation) après l'administration de la dose de 48 mg du Cycle 1 Jour 15 afin de surveiller l'apparition de signes et symptômes de SRC et/ou ICANS (syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l'immunité). CONSEILLER aux patients de consulter un médecin en cas d'apparition de ces symptômes. REMETTRE au patient une carte patient à la porter sur eux en permanence. Cette carte décrit les symptômes du SRC et de l'ICANS qui, s'ils sont ressentis, doivent inciter le patient à consulter immédiatement un médecin.
- Détection de signes et symptômes d'infections.
- Poussées tumorales au niveau des organes vitaux : il existe un risque accru de lésions et de morbidité en raison d'un effet de masse lié à la poussée tumorale chez les patients présentant des tumeurs volumineuses situées à proximité étroite des voies respiratoires et/ou d'un organe vital.
Utilisation concomitante de vaccins vivants et/ou vivants atténués : aucune étude n'a été menée chez des patients ayant reçu des vaccins vivants.
INFORMER :
- Les patientes en âge de procréer d'utiliser une méthode de contraception efficace au cours du traitement et pendant au moins 4 mois après l'administration de la dernière dose.
- Les patientes allaitantes d'interrompre l'allaitement au cours du traitement et pendant 4 mois après l'administration de la dernière dose.

Femmes en âge de procréer/contraception chez les femmes

Il doit être recommandé aux femmes en âge de procréer d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement par l'epcoritamab et pendant au moins 4mois après l'administration de la dernière dose. Vérifier l'absence de grossesse chez les femmes en âge de procréer avant d'initier le traitement par l'epcoritamab.

Grossesse

Sur la base de son mécanisme d'action, l'epcoritamab peut avoir des effets délétères chez le fœtus, y compris une lymphopénie à cellules B et des altérations des réponses immunitaires normales, en cas d'administration à des femmes enceintes. Il n'existe pas de données sur l'utilisation de l'epcoritamab chez la femme enceinte. Aucune étude de toxicité sur la reproduction n'a été menée chez l'animal avec l'epcoritamab. Les anticorpsIgG1, tels que l'epcoritamab, peuvent traverser la barrière placentaire, et ainsi induire une exposition fœtale. Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus.

L'epcoritamab n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

Allaitement

On ne sait pas si l'epcoritamab est excrété dans le lait maternel et son effet sur la production de lait n'est pas connu. On sait que les IgG sont excrétées dans le lait maternel ; une exposition du nouveauné à l'epcoritamab pourrait donc se produire via le lait maternel. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec l'epcoritamab et pendant au moins 4mois après l'administration de la dernière dose.

Fertilité

Aucune étude sur la fertilité n'a été effectuée avec l'epcoritamab (voir rubrique Données de sécurité préclinique). L'effet de l'epcoritamab sur la fertilité masculine et féminine n'est pas connu.

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.

L'élévation transitoire de certaines cytokines pro-inflammatoires induite par l'epcoritamab peut supprimer les activités enzymatiques du CYP450. Lors de l'instauration d'un traitement par l'epcoritamab chez des patients traités par des substrats du CYP450 à marge thérapeutique étroite, une surveillance thérapeutique doit être envisagée.

Tepkinly doit être administré uniquement sous la supervision d'un professionnel de santé qualifié dans l'utilisation des traitements anticancéreux. Au moins 1 dose de tocilizumab à utiliser en cas de SRC doit être disponible avant l'administration d'epcoritamab lors du cycle 1. L'accès à une dose supplémentaire de tocilizumab dans les 8 heures suivant l'utilisation de la dose précédente de tocilizumab doit être possible.

Posologie

Prémédication et schéma posologique recommandés

Tepkinly doit être administré en cycles de 28 jours conformément au schéma d'escalade de dose mentionné dans le Tableau 1 pour les patients atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B et dans le Tableau 2 pour les patients atteints d'un lymphome folliculaire.

Tableau 1 Schéma d'escalade de dose de Tepkinly en deux étapes pour les patients atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B

Tableau 2 Schéma d'escalade de dose de Tepkinly en trois étapes pour les patients atteints d'un lymphome folliculaire

Tepkinly doit être administré jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.

Les détails sur la prémédication recommandée pour le syndrome de relargage de cytokines (SRC) sont présentés dans le Tableau 3.

Tableau 3 Prémédication avant l'administration d'epcoritamab

Une prophylaxie contre la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PCP) et contre les infections à herpèsvirus est fortement recommandée, surtout en cas d'utilisation concomitante de corticoïdes.

Tepkinly doit être administré à des patients correctement hydratés.  

Il est fortement recommandé à tous les patients de respecter les recommandations d'hydratation suivantes au cours du cycle 1, sauf contre-indication médicale :

• Apport hydrique de 2 à 3 L pendant les 24 heures précédant chaque administration d'epcoritamab
• Suspendre la prise de médicaments anti-hypertenseurs pendant les 24 heures précédant chaque administration d'epcoritamab
• Administrer 500 mL de liquides isotoniques par voie intraveineuse (IV) le jour de l'administration d'epcoritamab, avant l'administration de la dose ; ET
• Apport hydrique de 2 à 3 L pendant les 24 heures suivant chaque administration d'epcoritamab.

Il est recommandé d'hydrater les patients présentant un risque accru de syndrome de lyse tumorale clinique (SLTC) et de leur administrer un traitement prophylactique à base d'un agent hypouricémiant.

Les patients doivent être surveillés afin que les signes et les symptômes d'un SRC et/ou d'un syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l'immunité (ICANS) après l'administration d'epcoritamab puissent être détectés et pris en charge conformément aux recommandations de bonne pratique actuelles. Les patients doivent être avertis des signes et symptômes associés au SRC et à l'ICANS et de la nécessité de consulter immédiatement un médecin en cas de survenue de ces signes ou symptômes à tout moment (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Les patients atteints d'un LDGCB doivent être hospitalisés pendant 24 heures après l'administration de la dose de 48 mg du cycle 1 jour 15 afin que l'apparition de signes et symptômes de SRC et/ou ICANS puisse être surveillée.

Modifications posologiques et prise en charge des effets indésirables

Syndrome de relargage de cytokines (SRC)

Les patients traités par epcoritamab peuvent présenter un SRC.

Rechercher et traiter les autres causes éventuelles de fièvre, d'hypoxie et d'hypotension. En cas de suspicion d'un SRC, prendre en charge conformément aux recommandations figurant dans le Tableau 4. Les patients qui présentent un SRC doivent être surveillés plus fréquemment au cours de l'administration suivante d'epcoritamab.

Tableau 4 Définition des grades de SRC et prise en charge recommandée

Syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l'immunité (ICANS)

Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes d'un ICANS. Les autres causes de symptômes neurologiques doivent être exclues. En cas de suspicion d'un ICANS, prendre en charge conformément aux recommandations figurant dans le Tableau 5.

Tableau 5 Recommandations de prise en charge selon le grade d'ICANS

Tableau 6 Modifications de la dose recommandée en cas d'autres effets indésirables

Omission ou retard de dose

Lymphome diffus à grandes cellules B

Un cycle de réamorçage (identique au cycle 1, avec une prophylaxie standard du SRC) est nécessaire :

• si plus de 8 jours se sont écoulés entre la dose d'amorçage (0,16 mg) et la dose intermédiaire (0,8 mg), ou
• si plus de 14 jours se sont écoulés entre la dose intermédiaire (0,8 mg) et la première dose complète (48 mg), ou
• si plus de 6 semaines se sont écoulées entre deux doses complètes (48 mg) Après le cycle de réamorçage, le patient doit reprendre le traitement par le jour 1 du cycle de traitement suivant prévu (cycle suivant celui au cours duquel la dose a été retardée).

Lymphome folliculaire

Un cycle de réamorçage (identique au cycle 1, avec une prophylaxie standard du SRC) est nécessaire :

• si plus de 8 jours se sont écoulés entre la dose d'amorçage (0,16 mg) et la première dose intermédiaire (0,8 mg), ou
• si plus de 8 jours se sont écoulés entre la première dose intermédiaire (0,8 mg) et la seconde dose intermédiaire (3 mg), ou
• si plus de 14 jours se sont écoulés entre la seconde dose intermédiaire (3 mg) et la première dose complète (48 mg), ou
• si plus de 6 semaines se sont écoulées entre deux doses complètes (48 mg) Après le cycle de réamorçage, le patient doit reprendre le traitement par le jour 1 du cycle de traitement suivant prévu (cycle suivant celui au cours duquel la dose a été retardée).

Populations particulières

Insuffisance rénale

Des ajustements de la posologie ne sont pas considérés comme nécessaires chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. L'epcoritamab n'a pas été étudié chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale sévère ou terminale.

Aucune recommandation posologique ne peut être donnée pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Des ajustements de la posologie ne sont pas considérés comme nécessaires chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. L'epcoritamab n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (définie par une bilirubine totale > 3 fois la LSN et toute valeur de l'ASAT) et les données sont limitées chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (définie par une bilirubine totale > 1,5 à 3 fois la LSN et toute valeur de l'ASAT). Aucune recommandation posologique ne peut être donnée pour les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Personnes âgées

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés ≥ 65 ans (voir rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Tepkinly chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Tepkinly est destiné à une utilisation sous-cutanée. Ce médicament doit être administré par injection sous-cutanée uniquement, de préférence dans la partie inférieure de l'abdomen ou dans la cuisse. Il est recommandé d'alterner le site d'injection du côté gauche au côté droit ou inversement, notamment pendant le schéma d'administration hebdomadaire (c'est-à-dire pendant les cycles 1 à 3).

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation.

Durée de conservation :

Flacon non ouvert

2 ans.

Epcoritamab dilué ou préparé

La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 24 heures entre 2 °C et 8 °C et jusqu'à 12 heures à température ambiante (20-25 °C).

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation en cours d'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2 °C et 8 °C, sauf si la dilution a eu lieu dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.

Limiter au maximum l'exposition à la lumière du jour. Laisser la solution d'epcoritamab revenir à température ambiante avant l'administration. Jeter la solution d'epcoritamab non utilisée au-delà de la période de conservation autorisée.

Précautions particulières de conservation :

À conserver et transporter réfrigéré (entre 2 °C et 8 °C).

Ne pas congeler.

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution/première ouverture, voir la rubrique Durée de conservation.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments et/ou diluants à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation.

Dans le cas d'un surdosage, les patients doivent être surveillés pour détecter des signes ou symptômes d'effets indésirables et un traitement de support approprié doit être administré.

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, autres agents antinéoplasiques, code ATC : L01FX27

Mécanisme d'action

L'epcoritamab est un anticorps bispécifique IgG1 humanisé qui se lie à un épitope extracellulaire spécifique du CD20 à la surface des lymphocytes B et du CD3 à la surface des lymphocytes T. L'activité de l'epcoritamab dépend de l'engagement simultané par l'epcoritamab des cellules cancéreuses exprimant le CD20 et des lymphocytes T endogènes exprimant le CD3, qui induit une activation spécifique des lymphocytes T et la destruction des cellules exprimant le CD20 médiée par les lymphocytes T.

La région Fc de l'epcoritamab est éteinte pour empêcher les mécanismes effecteurs de l'immunité indépendants de la cible, tels que la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC), la cytotoxicité cellulaire dépendante du complément (CDC) et la phagocytose cellulaire dépendante des anticorps (ADCP).

Effets pharmacodynamiques

L'epcoritamab a induit une déplétion rapide et durable des lymphocytes B circulants (définie comme des taux de lymphocytes B CD19 ≤ 10 cellules/µL) chez les patients ayant des lymphocytes B détectables lors de l'instauration du traitement. 21 % des patients atteints d'un LDGCB (n = 33) et 50 % des patients atteints d'un LF (n = 56) avaient des lymphocytes B circulants détectables lors de l'instauration du traitement. Il a été observé une réduction transitoire des lymphocytes T circulants immédiatement après l'administration de chaque dose au cours du cycle 1, suivie d'une expansion des lymphocytes T lors des cycles suivants.

Dans l'étude GCT3013-01, après administration sous-cutanée d'epcoritamab selon le schéma d'escalade de dose recommandé en deux étapes chez des patients atteints d'un LGCB, des élévations transitoires modérées des taux sanguins de certaines cytokines (IFN-γ, TNFα, IL-6, IL-2 et IL-10) se sont produites, principalement après la première dose complète (48 mg), avec des pics entre 1 et 4 jours après administration. Les taux de cytokines sont revenus aux valeurs initiales avant la dose complète suivante, cependant des élévations de cytokines ont également pu être observées après le cycle 1.

Dans l'étude GCT3013-01, après administration sous-cutanée d'epcoritamab selon le schéma d'escalade de dose recommandé en trois étapes chez des patients atteints d'un LF, par rapport aux taux observés chez les patients recevant l'epcoritamab selon le schémad'escalade de dose en deux étapes, les taux médians d'IL-6 associés à un risque de SRC sont restés constamment faibles après l'administration de chaque dose lors du cycle 1 et des cycles suivants, en particulier après l'administration de la première dose complète.

Immunogénicité

Des anticorps anti-médicament (AAM) ont été fréquemment détectés. L'incidence des AAM apparus au cours du traitement selon le schéma d'escalade de dose en deux étapes (0,16 mg/0,8 mg/48 mg) dans la population combinée de patients atteints d'un LDGCB et d'un LF était de 3,4 % (statut positif 3,4 %, statut négatif 93,9 % et statut indéterminé 2,7 %, N = 261 patients évaluables) et de 3,3 % (statut positif 3,3 %, statut négatif 95 % et statut indéterminé 1,7 %, N = 60 patients évaluables) dans les études GCT3013-01 et GCT3013-04 respectivement.

L'incidence des AAM apparus au cours du traitementselon le schéma d'escalade de dose en trois étapes (0,16 mg/0,8 mg/3 mg/48 mg) de la cohorte d'optimisation de la dose des patients atteints d'un LF était de 7 % (statut positif 7 %, statut négatif 91,5 % et statut indéterminé 1,4 %, N = 71 patients évaluables) dans l'étude GCT3013-01. Les patients étaient classés comme ayant un statut indéterminé en cas de positivité confirmée pour les AAM lors de l'inclusion mais sans données de positivité confirmée sous traitement, ou, en cas de positivité confirmée pour les AAM sous traitement, si le titre d'anticorps était inférieur ou égal à la valeur à l'inclusion.

Il n'a pas été mis en évidence d'impact des AAM sur la pharmacocinétique, l'efficacité ou la sécurité, cependant les données sont encore limitées. Les anticorps neutralisants n'ont pas été évalués.

Efficacité et sécurité cliniques

Lymphome diffus à grandes cellules B

L'étude GCT3013-01 était une étude multicentrique, multi-cohortes, en ouvert, mono-bras, ayant évalué l'epcoritamab en monothérapie chez des patients atteints d'un lymphome à grandes cellules B (LGCB) en rechute ou réfractaire après au moins deux lignes de traitement systémique, y compris un lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB). L'étude comprend une phase d'escalade de dose et une phase d'expansion. La phase d'expansion de l'étude comprenait une cohorte de lymphomes non hodgkiniens agressifs (LNHa), une cohorte de LNH indolents (LNHi) et une cohorte de lymphomes à cellules du manteau (LCM). La cohorte pivot LNHa était composée de patients atteints d'un LGCB (N = 157), y compris des patients atteints d'un LDGCB (N = 139, dont 12 patients présentant des réarrangements MYC, BCL2, et/ou BCL6, c'est-à-dire DH/TH), d'un lymphome de haut grade à cellules B (LHGCB) (N = 9), d'un lymphome folliculaire (LF) de grade 3B (N = 5) et d'un lymphome médiastinal primitif à cellules B (LMPCB) (N = 4). Dans la cohorte LDGCB, 29 % des patients (40/139) présentaient un LDGCB issu d'un lymphome indolent.Pour être inclus dans l'étude, les patients devaient présenter un néoplasme à cellules B matures CD20+ documenté selon la classification OMS de 2016 ou la classification OMS de 2008 sur la base d'un compte rendu d'anatomo-pathologie représentatif, être en échec d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques autologues (CSHA) ou ne pas y être éligibles, avoir un taux de lymphocytes < 5 × 10⁹/L et avoir reçu au moins un traitement antérieur contenant un anticorps monoclonal anti-CD20.

Les patients présentant un envahissement du système nerveux central (SNC) par le lymphome, ayant reçu un traitement antérieur par allogreffe de CSH ou une transplantation d'organe solide, présentant des maladies infectieuses chroniques en cours, une altération connue de l'immunité cellulaire, ayant une clairance de la créatinine inférieure à 45 mL/min, un taux d'alanine aminotransférase > 3 fois la limite supérieure de la normale, une fraction d'éjection cardiaque inférieure à 45 % et présentant une maladie cardiovasculaire cliniquement significative connue étaient exclus de l'étude. L'efficacité a été évaluée chez 139 patients atteints d'unLDGCB ayant reçu au moins une dose d'epcoritamab par voie SC en cycles de 4 semaines, c'est-à-dire 28 jours. L'epcoritamab en monothérapie a été administréselon le schéma d'escalade de dose recommandé en deux étapes comme suit :

• Cycle 1 : epcoritamab 0,16 mg au jour 1 ; 0,8 mg au jour 8 ; 48 mg au jour 15 et au

jour 22

• Cycles 2 et 3 : epcoritamab 48 mg aux jours 1, 8, 15 et 22
• Cycles 4 à 9 : epcoritamab 48 mg aux jours 1 et 15
• Cycles 10 et suivants : epcoritamab 48 mg au jour 1

Les patients ont continué à recevoir l'epcoritamab jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.

Les caractéristiques démographiques et à l'inclusion sont présentées dans le Tableau 8.

Tableau 8 Caractéristiques démographiques et à l'inclusion des patients atteints d'un LDGCB dans l'étude GCT3013-01

Le critère principal d'efficacité était le taux de réponse globale (TRG), déterminée selon les critères de

Lugano (2014) et évaluée par un Comité de Revue Indépendant (CRI). La durée de suivi médiane a été de 15,7 mois (intervalle : 0,3 à 23,5 mois). La durée médiane de l'exposition était de 4,1 mois (intervalle : 0 à 23 mois).

Tableau 9 Résultats d'efficacité de l'étude GCT3013-01 chez les patients atteints d'un LDGCB^a

Le délai médian de RC a été de 2,6 mois (intervalle : 1,2 à 10,2 mois).

Lymphome folliculaire

L'étude GCT3013-01 était une étude multicentrique, multi-cohortes, en ouvert, mono-bras, ayant évalué l'epcoritamab en monothérapie chez des patients atteints d'un lymphome folliculaire (LF) en rechute ou réfractaire après au moins deux lignes de traitement systémique. L'étude comprend une phase d'escalade de dose, une phase d'expansion et une phase d'optimisation de la dose selon un schéma d'escalade de dose en trois étapes. La phase d'expansion de l'étude comprenait une cohorte de lymphomes non hodgkiniens agressifs (LNHa), une cohorte de LNH indolents (LNHi) et une cohorte de lymphomes à cellules du manteau (LCM). La cohorte pivot LNHi était composée de patients atteints d'un LF. Pour être inclus dans l'étude, les patients devaient présenter un néoplasme à cellules B matures CD20+ documenté selon la classification OMS de 2016 ou la classification OMS de 2008 sur la base d'un compte rendu d'anatomo-pathologie représentatif, avec confirmation par l'examen histologique d'un LF de grade 1 à 3A lors du diagnostic initial sans signes cliniques ou anatomo-pathologiques de transformation. Tous les patients présentaient une maladie en rechute ou réfractaire après la dernière ligne de traitement et avaient reçu préalablement au moins deux lignes de traitement antinéoplasique systémique, incluant au moins une ligne comportant un anticorps monoclonal anti-CD20 et un agent alkylant ou du lénalidomide. Les patients présentant un envahissement du système nerveux central (SNC) par le lymphome, ayant reçu une allogreffe de CSH ou une transplantation d'organe solide, présentant des maladies infectieuses actives en cours, une altération connue de l'immunité cellulaire, une clairance de la créatinine inférieure à 45 mL/min, un taux d'alanine aminotransférase > 3 fois la limite supérieure de la normale et une fraction d'éjection cardiaque inférieure à 45 % étaient exclus de l'étude. L'efficacité a été évaluée chez 128 patients ayant reçu l'epcoritamab par voie sous-cutanée (SC) en cycles de 4 semaines, c'est-à-dire 28 jours. L'epcoritamab en monothérapie a été administré selon le schéma d'escalade de dose en deux étapes comme suit :

• Cycle 1 : epcoritamab 0,16 mg au jour 1, 0,8 mg au jour 8, 48 mg au jour 15 et au jour 22
• Cycles 2 et 3 : epcoritamab 48 mg aux jours 1, 8, 15 et 22
• Cycles 4 à 9 : epcoritamab 48 mg aux jours 1 et 15
• Cycles 10 et suivants : epcoritamab 48 mg au jour 1

Les patients ont continué à recevoir l'epcoritamab jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.

Le nombre médian de cycles initiés était de 8 et 60 % des patients ont reçu 6 cycles.

Les caractéristiques démographiques et à l'inclusion sont présentées dans le Tableau 10.

Tableau 10 Caractéristiques démographiques et à l'inclusion des patients atteints d'un LF dans l'étude GCT3013-01

L'efficacité a été établie sur la base du taux de réponse globale (TRG), déterminée selon les critères de Lugano (2014) et évaluée par un Comité de Revue Indépendant (CRI). La durée médiane de suivi de la durée de réponse (DR) a été de 16,2 mois. Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 11.

Tableau 11 Résultats d'efficacité de l'étude GCT3013-01 chez les patients atteints d'un LF

Le délai médian de RC a été de 1,5 mois (intervalle : 1,2 à 11,1 mois).

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec l'epcoritamab dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique, dans le traitement des néoplasies malignes à lymphocytes B matures, conformément à la décision du Plan d'investigation pédiatrique, dans l'indication autorisée (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Autorisation conditionnelle

Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues.

L'Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

La pharmacocinétique de population après administration sous-cutanée d'epcoritamab a été décrite par un modèle bicompartimental avec une absorption sous-cutanée de premier ordre et une élimination du médicament médiée par la cible. Il a été observé une variabilité pharmacocinétique modérée à élevée d'epcoritamab, caractérisée par une variabilité interindividuelle (VII), avec un coefficient de variation (CV) pour les paramètres pharmacocinétiques de l'epcoritamab compris entre 25,7 % et 137,5 %.

Chez les patients atteints d'un LGCB dans l'étude GCT3013-01, sur la base d'expositions estimées individuellement à l'aide d'un modèle de pharmacocinétique de population, après l'administration de la dose SC de 48 mg d'epcoritamab selon le schéma d'escalade de dose recommandé en deux étapes, la moyenne géométrique (CV %) des C_max de l'epcoritamab est de 10,8 µg/mL (41,7 %) et celle des ASC_0-7j est de 68,9 jours*µg/mL (45,1 %) à la fin du schéma posologique hebdomadaire. La C_résiduelle à la semaine 12 est de 8,4 µg/mL (53,3 %). La moyenne géométrique (CV %) des C_max de l'epcoritamab est de 7,52 µg/mL (41,1 %) et celle des ASC_0-14j est de 82,6 jours*µg/mL (49,3 %) à la fin du schéma posologique toutes les 2 semaines. La C_résiduelle pour le schéma posologique toutes les 2 semaines est de

4,1 µg/mL (73,9 %). La moyenne géométrique (CV %) des C_max de l'epcoritamab est de 4,76 µg/mL (51,6 %) et celle des ASC_0-28j est de 74,3 jours*µg/mL (69,5 %) à l'état d'équilibre au cours du schéma posologique toutes les 4 semaines. La C_résiduelle pour le schéma posologique toutes les 4 semaines est de 1,2 µg/mL (130 %).

Les paramètres d'exposition à l'epcoritamab chez les patients atteints d'un LF concordaient avec ceux observés chez les patients atteints d'un LGCB. Les expositions à l'epcoritamab sont similaires chez les patients atteints d'un LF traités selon le schéma d'escalade de dose en trois étapes ou en deux étapes, à l'exception des concentrations résiduelles qui, comme il était prévisible, sont temporairement plus faibles le jour 15 du cycle 1 après l'administration de la seconde dose intermédiaire (3 mg) avec le schéma d'escalade de dose en trois étapes, par rapport aux concentrations observées après l'administration de la première dose complète de 48mg avec le schéma d'escalade de dose en deux étapes.

Absorption

Les concentrations maximales ont été obtenues entre 3 et 4 jours (T_max) chez les patients atteints d'un LGCB recevant la dose complète de 48 mg.

Distribution

Selon un modèle de pharmacocinétique de population, la moyenne géométrique (CV %) du volume central de distribution est de 8,27 L (27,5 %) et le volume de distribution apparent à l'état d'équilibre est de 25,6 L (81,8 %).

Biotransformation

La voie métabolique de l'epcoritamab n'a pas été directement étudiée. Comme les autres protéines thérapeutiques, l'epcoritamab devrait être dégradé en petits peptides et en acides aminés via les voies cataboliques.

Élimination

L'epcoritamab devrait subir une clairance saturable médiée par la cible. La moyenne géométrique (CV %) de la clairance (L/jour) est de 0,441 (27,8 %). La demi-vie d'élimination de l'epcoritamab est dépendante de la concentration. La moyenne géométrique de la demi-vie d'élimination de la dose complète d'epcoritamab (48 mg), dérivée du modèle de pharmacocinétique de population, était de 22 à 25 jours, en fonction de la fréquence d'administration.

Populations particulières

Aucun effet cliniquement important sur la pharmacocinétique de l'epcoritamab (ASC au Cycle 1 dans un intervalle d'environ 36 %) n'a été observé en fonction de l'âge (20 à 89 ans), du sexe ou de la race/l'origine ethnique (caucasienne, asiatique et autre), de la présence d'une insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine ClCr ≥ 30 mL/min à ClCr < 90 mL/min), et d'une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤ LSN et ASAT > LSN, ou bilirubine totale 1 à 1,5 fois la LSN et toute valeur de l'ASAT) après prise en compte des différences de poids corporel. Il n'a pas été mené d'études chez des patients atteints d'insuffisance rénale sévère ou terminale (ClCr < 30 mL/min) ou d'insuffisance hépatique sévère (bilirubine totale > 3 fois la LSN et toute valeur de l'ASAT). Les données sont très limitées dans l'insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale > 1,5 à 3 fois la LSN et toute valeur de l'ASAT, N = 1). Par conséquent, la pharmacocinétique de l'epcoritamab dans ces populations n'est pas connue.

Comme les autres protéines thérapeutiques, le poids corporel (39 à 172 kg) a un effet statistiquement significatif sur la pharmacocinétique de l'epcoritamab.Sur la base de l'analyse exposition-réponse et des données cliniques, compte tenu des expositions chez les patients de faible poids corporel (par exemple, 46 kg) ou de poids corporel élevé (par exemple, 105 kg) et dans les différentes catégories de poids corporel (< 65 kg, 65 à < 85, ≥85), l'effet sur les expositions n'est pas cliniquement pertinent.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de l'epcoritamab chez les patients pédiatriques n'a pas été établie.

L'epcoritamab a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. En raison du risque d'ICANS, il faut conseiller aux patients d'être prudents lorsqu'ils conduisent, circulent à vélo ou utilisent des machines lourdes ou potentiellement dangereuses (ou d'éviter ces activités s'ils sont symptomatiques).

Pharmacologie et/ou toxicologie chez l'animal

L'epcoritamab n'a fait l'objet d'aucune étude de toxicité pour la reproduction ou le développement chez l'animal.

Des effets généralement cohérents avec le mécanisme d'action pharmacologique de l'epcoritamab ont été observés chez le singe cynomolgus. Ces observations ont inclus des signes cliniques indésirables dose-dépendants (y compris, aux doses élevées, vomissements, diminution de l'activité et mortalité) et un relargage de cytokines, des altérations hématologiques réversibles, une déplétion réversible des lymphocytes B dans le sang périphérique, et une diminution réversible de la cellularité lymphoïde dans les tissus lymphoïdes secondaires.

Mutagénicité

Aucune étude de mutagénicité n'a été menée avec l'epcoritamab.

Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénicité n'a été menée avec l'epcoritamab.

Altération de la fertilité

Aucune étude de fertilité n'a été menée chez l'animal avec l'epcoritamab; toutefois, l'epcoritamab n'a pas eu d'effets toxiques sur les organes reproducteurs chez les singes cynomolgus mâles ou femelles à des doses allant jusqu'à 1 mg/kg/semaine dans une étude de toxicité générale par voie intraveineuse de 5 semaines. Chez le singe cynomolgus, les expositions (ASC) (moyenne pondérée sur 7 jours) à la dose élevée étaient similaires à celles observées chez les patients (ASC_0-7j) recevant la dose recommandée.

L'epcoritamab doit être préparé et administré par un professionnel de santé sous forme d'injection sous-cutanée.

Chaque flacon d'epcoritamab est destiné à un usage unique.

Chaque flacon contient un surremplissage permettant le prélèvement de la quantité indiquée.

L'administration d'epcoritamab est réalisée en cycles de 28 jours, selon le schéma posologique indiqué à la rubrique Posologie et mode d'administration.

L'epcoritamab doit être examiné visuellement avant l'administration pour vérifier l'absence de particules et de coloration anormale. La solution injectable doit être une solution incolore à légèrement jaune. Ne pas utiliser le médicament si la solution présente une coloration anormale, est trouble ou contient des particules.

Préparation de l'epcoritamab

L'epcoritamab doit être préparé en utilisant une technique aseptique. Il n'est pas nécessaire de filtrer la solution diluée.

Instructions pour la préparation de la dose d'amorçage de 0,16 mg - 2 dilutions nécessaires

Utiliser une seringue, un flacon et une aiguille de taille appropriée pour chaque étape de transfert.

Instructions pour la préparation de la dose intermédiaire de 0,8 mg - 1 dilution nécessaire

Utiliser une seringue, un flacon et une aiguille de taille appropriée pour chaque étape de transfert.

Instructions pour la préparation de la seconde dose intermédiaire de 3 mg - Pas de dilution nécessaire

La dose de 3 mg d'epcoritamab n'est requise que chez les patients atteints d'un LF (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Liste I.

Solution injectable (injection)

Solution incolore à légèrement jaune, à un pH de 5,5 et une osmolalité d'environ 211 mOsm/kg.

Flacon en verre de type I muni d'un bouchon en caoutchouc bromobutyle recouvert d'un fluoropolymère au niveau de la zone de contact et d'un joint en aluminium avec un opercule amovible en plastique bleu clair, contenant 4 mg par 0,8 mL de solution injectable.

Chaque boîte contient un flacon.

Chaque flacon de 0,8 mL contient 4 mg d'epcoritamab à une concentration de 5 mg/mL.

Chaque flacon contient un surremplissage permettant le prélèvement de la quantité indiquée.

L'epcoritamab est un anticorps bispécifique humanisé de type immunoglobuline G1 (IgG1), dirigé contre les antigènes CD3 et CD20, produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) par la technique de l'ADN recombinant.

Excipient à effet notoire

Chaque flacon de Tepkinly contient 21,9 mg de sorbitol et 0,42 mg de polysorbate 80. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Acétate de sodium trihydraté

Acide acétique

Sorbitol (E420)

Polysorbate 80

Eau pour préparations injectables