ACOMPLIA 20 mg, comprimé pelliculé, étui de 70
Retiré du marché le : 13/10/2009
Dernière révision : 17/07/2008
Taux de TVA : 2.1%
Laboratoire exploitant : SANOFI AVENTIS FRANCE
Source :
Traitement des patients obèses (IMC > = 30 kg/m²), ou en surpoids (IMC > 27 kg/m²) avec facteurs de risque associés, tels que diabète de type 2 ou dyslipidémie (voir rubrique propriétés pharmacodynamiques), en association au régime et à l'activité physique.
CONTRE-INDIQUE :
- Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
- Allaitement : le rimonabant a été détecté dans le lait des rates allaitantes et peut inhiber le réflexe de succion. Le passage du rimonabant dans le lait maternel n'est pas connu. ACOMPLIA est contre-indiqué pendant la période d'allaitement.
- Dépression caractérisée en cours et/ou patients traités par antidépresseurs (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi : le rimonabant ne doit pas être utilisé chez des patients présentant des idées suicidaires et/ou des antécédents d'idées suicidaires ou de troubles dépressifs, sauf si, chez ces patients, le bénéfice attendu l'emporte sur le risque).
- En raison de la présence de lactose dans les comprimés d'ACOMPLIA, les patients atteints de maladies héréditaires rares telles que : intolérance au galactose, déficit en lactase ou malabsorption du glucose ou du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
- Insuffisance rénale : les données chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée sont limitées et il n'existe pas de données chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Le rimonabant ne doit pas être utilisé en cas d'insuffisance rénale sévère (voir rubriques posologie et mode d'administration et propriétés pharmacocinétiques).
DECONSEILLE :
- Pédiatrie : en l'absence de données d'efficacité et de tolérance, l'utilisation d'ACOMPLIA n'est pas recommandée chez les enfants et en dessous de 18 ans.
- Insuffisance hépatique : la pharmacocinétique et la tolérance de rimonabant n'ont pas été étudiées chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère ; son utilisation chez ces patients n'est pas recommandée.
- Grossesse : il n'existe pas d'études spécifiques ou contrôlées chez la femme enceinte. Les données animales ne sont pas concluantes mais suggèrent de possibles effets délétères sur le développement embryonnaire ou foetal. Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. L'utilisation durant la grossesse n'est donc pas recommandée.
- Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
- Allaitement : le rimonabant a été détecté dans le lait des rates allaitantes et peut inhiber le réflexe de succion. Le passage du rimonabant dans le lait maternel n'est pas connu. ACOMPLIA est contre-indiqué pendant la période d'allaitement.
- Dépression caractérisée en cours et/ou patients traités par antidépresseurs (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi : le rimonabant ne doit pas être utilisé chez des patients présentant des idées suicidaires et/ou des antécédents d'idées suicidaires ou de troubles dépressifs, sauf si, chez ces patients, le bénéfice attendu l'emporte sur le risque).
- En raison de la présence de lactose dans les comprimés d'ACOMPLIA, les patients atteints de maladies héréditaires rares telles que : intolérance au galactose, déficit en lactase ou malabsorption du glucose ou du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
- Insuffisance rénale : les données chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée sont limitées et il n'existe pas de données chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Le rimonabant ne doit pas être utilisé en cas d'insuffisance rénale sévère (voir rubriques posologie et mode d'administration et propriétés pharmacocinétiques).
DECONSEILLE :
- Pédiatrie : en l'absence de données d'efficacité et de tolérance, l'utilisation d'ACOMPLIA n'est pas recommandée chez les enfants et en dessous de 18 ans.
- Insuffisance hépatique : la pharmacocinétique et la tolérance de rimonabant n'ont pas été étudiées chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère ; son utilisation chez ces patients n'est pas recommandée.
- Grossesse : il n'existe pas d'études spécifiques ou contrôlées chez la femme enceinte. Les données animales ne sont pas concluantes mais suggèrent de possibles effets délétères sur le développement embryonnaire ou foetal. Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. L'utilisation durant la grossesse n'est donc pas recommandée.
- Troubles dépressifs :
. Jusqu'à 10% des patients traités par rimonabant ont présenté des troubles dépressifs ou des troubles de l'humeur avec symptômes dépressifs et jusqu'à 1% ont présenté des idées suicidaires (voir rubrique effets indésirables). Le rimonabant ne doit pas être utilisé chez des patients présentant des idées suicidaires et/ou des antécédents d'idées suicidaires ou de troubles dépressifs, sauf si, chez ces patients, le bénéfice attendu l'emporte sur le risque (voir rubriques contre-indications et effets indésirables).
L'obésité est une maladie pouvant être associée à des troubles dépressifs. Ceux-ci peuvent être associés à une augmentation du risque d'idées suicidaires, d'auto-agression et de suicide.
Le prescripteur doit rechercher avec attention des antécédents de troubles dépressifs chez le patient afin d'évaluer les risques potentiels d'un traitement par rimonabant.
. Des troubles dépressifs peuvent survenir chez des patients qui n'ont pas de facteur de risque avéré en dehors de l'obésité elle-même.
Depuis la mise sur le marché, chez les patients concernés par la survenue de ces troubles, ils surviennent, dans plus de la moitié des cas au cours du premier mois de traitement et dans environ 80% des cas, au cours des 3 premiers mois.
Un suivi attentif des patients en particulier en début de traitement sera mis en place à la recherche de symptômes évocateurs de troubles psychiatriques, notamment la dépression. Si une dépression est diagnostiquée sous rimonabant, le traitement doit être arrêté. Le patient doit être suivi et traité de façon adaptée.
. Les patients, particulièrement ceux présentant des antécédents de troubles dépressifs/troubles de l'humeur (et leur entourage) doivent être alertés de la nécessité de surveiller l'apparition de tels symptômes et de consulter immédiatement leur médecin si de tels symptômes apparaissent.
- Autres affections psychiatriques :
Le traitement par rimonabant n'est pas recommandé chez les patients présentant une maladie psychiatrique non contrôlée. Si une maladie psychiatrique est diagnostiquée pendant le traitement par rimonabant, celui-ci doit être arrêté.
- Convulsions :
Le rimonabant n'a pas été étudié chez les patients traités pour épilepsie. Dans les essais cliniques, aucune différence d'incidence des convulsions n'a été observée entre les patients recevant du rimonabant et les patients recevant le placebo. Cependant, le rimonabant doit être utilisé avec prudence chez ces patients, voir également rubrique données de sécurité précliniques.
- Insuffisance hépatique :
Le rimonabant étant métabolisé par le foie, il doit être utilisé avec prudence en cas d'insuffisance hépatique modérée. La pharmacocinétique et la tolérance de rimonabant n'ont pas été étudiées chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère ; son utilisation chez ces patients n'est pas recommandée.
- Insuffisance rénale :
Les données chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée sont limitées et il n'existe pas de données chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Le rimonabant ne doit pas être utilisé en cas d'insuffisance rénale sévère (voir rubriques posologie et mode d'administration et propriétés pharmacocinétiques).
- Sujets âgés :
L'efficacité et la tolérance d'un traitement par rimonabant chez les patients de plus de 75 ans n'ont pas été suffisamment établies. Le rimonabant doit être utilisé avec prudence dans cette population (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques).
- Ethnie :
L'effet clinique du rimonabant sur la réduction de poids a été moindre chez les sujets de peau noire que chez les sujets caucasiens. Ceci pourrait être dû à une clairance plus élevée que chez les sujets caucasiens, entraînant une exposition moindre (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques).
- Patients diabétiques :
En raison de l'effet du rimonabant sur la glycémie, une hypoglycémie peut survenir lorsque le rimonabant est administré chez des patients diabétiques (voir rubrique effets indésirables). Une surveillance de la glycémie est recommandée chez ces patients.
- Interactions médicamenteuses :
Le rimonabant doit être utilisé avec prudence en association aux inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple kétoconazole, itraconazole, ritonavir, télithromycine, clarithromycine, néfazodone) (voir rubrique interactions).
- Lactose :
En raison de la présence de lactose dans les comprimés d'ACOMPLIA, les patients atteints de maladies héréditaires rares telles que : intolérance au galactose, déficit en lactase ou malabsorption du glucose ou du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
- Les patients doivent être informés qu'ils ne doivent pas augmenter la dose d'ACOMPLIA.
- Les patients ayant un antécédent d'événement cardiovasculaire (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, etc.) de moins de 6 mois étaient exclus des études cliniques menées avec le rimonabant.
. Jusqu'à 10% des patients traités par rimonabant ont présenté des troubles dépressifs ou des troubles de l'humeur avec symptômes dépressifs et jusqu'à 1% ont présenté des idées suicidaires (voir rubrique effets indésirables). Le rimonabant ne doit pas être utilisé chez des patients présentant des idées suicidaires et/ou des antécédents d'idées suicidaires ou de troubles dépressifs, sauf si, chez ces patients, le bénéfice attendu l'emporte sur le risque (voir rubriques contre-indications et effets indésirables).
L'obésité est une maladie pouvant être associée à des troubles dépressifs. Ceux-ci peuvent être associés à une augmentation du risque d'idées suicidaires, d'auto-agression et de suicide.
Le prescripteur doit rechercher avec attention des antécédents de troubles dépressifs chez le patient afin d'évaluer les risques potentiels d'un traitement par rimonabant.
. Des troubles dépressifs peuvent survenir chez des patients qui n'ont pas de facteur de risque avéré en dehors de l'obésité elle-même.
Depuis la mise sur le marché, chez les patients concernés par la survenue de ces troubles, ils surviennent, dans plus de la moitié des cas au cours du premier mois de traitement et dans environ 80% des cas, au cours des 3 premiers mois.
Un suivi attentif des patients en particulier en début de traitement sera mis en place à la recherche de symptômes évocateurs de troubles psychiatriques, notamment la dépression. Si une dépression est diagnostiquée sous rimonabant, le traitement doit être arrêté. Le patient doit être suivi et traité de façon adaptée.
. Les patients, particulièrement ceux présentant des antécédents de troubles dépressifs/troubles de l'humeur (et leur entourage) doivent être alertés de la nécessité de surveiller l'apparition de tels symptômes et de consulter immédiatement leur médecin si de tels symptômes apparaissent.
- Autres affections psychiatriques :
Le traitement par rimonabant n'est pas recommandé chez les patients présentant une maladie psychiatrique non contrôlée. Si une maladie psychiatrique est diagnostiquée pendant le traitement par rimonabant, celui-ci doit être arrêté.
- Convulsions :
Le rimonabant n'a pas été étudié chez les patients traités pour épilepsie. Dans les essais cliniques, aucune différence d'incidence des convulsions n'a été observée entre les patients recevant du rimonabant et les patients recevant le placebo. Cependant, le rimonabant doit être utilisé avec prudence chez ces patients, voir également rubrique données de sécurité précliniques.
- Insuffisance hépatique :
Le rimonabant étant métabolisé par le foie, il doit être utilisé avec prudence en cas d'insuffisance hépatique modérée. La pharmacocinétique et la tolérance de rimonabant n'ont pas été étudiées chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère ; son utilisation chez ces patients n'est pas recommandée.
- Insuffisance rénale :
Les données chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée sont limitées et il n'existe pas de données chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Le rimonabant ne doit pas être utilisé en cas d'insuffisance rénale sévère (voir rubriques posologie et mode d'administration et propriétés pharmacocinétiques).
- Sujets âgés :
L'efficacité et la tolérance d'un traitement par rimonabant chez les patients de plus de 75 ans n'ont pas été suffisamment établies. Le rimonabant doit être utilisé avec prudence dans cette population (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques).
- Ethnie :
L'effet clinique du rimonabant sur la réduction de poids a été moindre chez les sujets de peau noire que chez les sujets caucasiens. Ceci pourrait être dû à une clairance plus élevée que chez les sujets caucasiens, entraînant une exposition moindre (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques).
- Patients diabétiques :
En raison de l'effet du rimonabant sur la glycémie, une hypoglycémie peut survenir lorsque le rimonabant est administré chez des patients diabétiques (voir rubrique effets indésirables). Une surveillance de la glycémie est recommandée chez ces patients.
- Interactions médicamenteuses :
Le rimonabant doit être utilisé avec prudence en association aux inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple kétoconazole, itraconazole, ritonavir, télithromycine, clarithromycine, néfazodone) (voir rubrique interactions).
- Lactose :
En raison de la présence de lactose dans les comprimés d'ACOMPLIA, les patients atteints de maladies héréditaires rares telles que : intolérance au galactose, déficit en lactase ou malabsorption du glucose ou du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
- Les patients doivent être informés qu'ils ne doivent pas augmenter la dose d'ACOMPLIA.
- Les patients ayant un antécédent d'événement cardiovasculaire (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, etc.) de moins de 6 mois étaient exclus des études cliniques menées avec le rimonabant.
- La tolérance d'ACOMPLIA 20 mg a été évaluée chez environ 2500 patients obèses ou en surpoids recrutés dans les études ayant évalué les effets métaboliques et la réduction de poids, et chez environ 3800 patients dans d'autres indications. Dans les études réalisées contre placebo, 15,7% des patients recevant rimonabant ont arrêté prématurément le traitement en raison d'un effet indésirable. Les effets indésirables les plus fréquents ayant conduit à un arrêt prématuré sont : nausée, troubles de l'humeur avec symptômes dépressifs, troubles dépressifs, anxiété et sensations vertigineuses.
- Des troubles dépressifs ont été rapportés chez 3,2% des patients obèses ou en surpoids avec facteur(s) de risque associé(s), traités par rimonabant 20 mg. Ces troubles étaient habituellement légers ou modérés et réversibles dans tous les cas soit après traitement correctif soit à l'arrêt du traitement par rimonabant, et ne présentaient pas de caractéristiques différentes des cas rapportés dans les groupes contrôles.
- Le tableau suivant (tableau 1) montre tous les effets indésirables apparus sous traitement dans les études réalisées chez les patients traités pour excès de poids et anomalies métaboliques associées, lorsque leur incidence était significativement supérieure à celle observée dans le groupe placebo (pour les incidences > = 1%) ou lorsqu'ils étaient considérés comme cliniquement pertinents (pour les incidences < 1%).
- Classification des effets indésirables selon les fréquences attendues :
Très fréquent (> = 10%) ; fréquent (> = 1%, < 10%) ; peu fréquent (> = 0,1%, < 1%) ; rare (> = 0,01%, < 0,1%) ; très rare (< 0,01%), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
- Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
TABLEAU 1 :
- Infections et infestations :
. Très fréquent : Infection des voies aériennes hautes.
. Fréquent : Gastro-entérite.
- Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Peu fréquent : Hypoglycémie (fréquence basée uniquement sur les cas rapportés chez les patients diabétiques obèses ou en surpoids).
- Affections psychiatriques :
. Fréquent : Troubles dépressifs. Troubles de l'humeur avec symptômes dépressifs. Anxiété. Irritabilité. Nervosité. Troubles du sommeil. Insomnie. Parasomnie.
. Peu fréquent : Attaques de panique. Colère. Dysphorie. Troubles émotionnels. Idées suicidaires. Agressivité. Comportement agressif.
. Rare : Hallucinations.
- Affections du système nerveux :
. Fréquent : Pertes de mémoire. Sensations vertigineuses. Hypo-esthésie. Sciatique. Paresthésie.
. Peu fréquent : Léthargie. Tremblements.
- Affections vasculaires :
Fréquent : Bouffées de chaleur.
- Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Peu fréquent : Hoquet.
- Affections gastro-intestinales :
. Très fréquent : Nausée.
. Fréquent : Diarrhée. Vomissements.
- Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
. Fréquent : Prurit. Hyperhidrose.
. Peu fréquent : Sueurs nocturnes.
- Affections musculosquelettiques et systémiques :
Fréquent : Tendinite. Crampes musculaires. Spasmes musculaires.
- Troubles généraux :
Fréquent : Asthénie/fatigue. Rhume.
- Lésions, intoxications et complications liées aux procédures :
Fréquent : Chute. Contusion. Entorse.
- Dans les études cliniques réalisées dans d'autres indications, les autres effets indésirables suivants ont été fréquemment rapportés :
. infections : sinusite.
. désordres métaboliques et nutritionnels : anorexie, diminution de l'appétit.
. troubles digestifs : dyspepsie, bouche sèche.
- Depuis la mise sur le marché :
De plus, depuis la mise sur le marché, les effets indésirables suivants ont été rapportés (fréquence indéterminée) :
. Affections psychiatriques : troubles psychotiques comprenant hallucinations, délires et paranoïa.
. Affections de la peau et du tissu sous-cutané : rash.
. Affections du système nerveux : convulsions, troubles de l'attention, céphalées.
. Affections gastro-intestinales : douleurs abdominales.
- Effets indésirables sur les paramètres biologiques :
Il n'a pas été montré de modification des paramètres biologiques sous ACOMPLIA.
- Des troubles dépressifs ont été rapportés chez 3,2% des patients obèses ou en surpoids avec facteur(s) de risque associé(s), traités par rimonabant 20 mg. Ces troubles étaient habituellement légers ou modérés et réversibles dans tous les cas soit après traitement correctif soit à l'arrêt du traitement par rimonabant, et ne présentaient pas de caractéristiques différentes des cas rapportés dans les groupes contrôles.
- Le tableau suivant (tableau 1) montre tous les effets indésirables apparus sous traitement dans les études réalisées chez les patients traités pour excès de poids et anomalies métaboliques associées, lorsque leur incidence était significativement supérieure à celle observée dans le groupe placebo (pour les incidences > = 1%) ou lorsqu'ils étaient considérés comme cliniquement pertinents (pour les incidences < 1%).
- Classification des effets indésirables selon les fréquences attendues :
Très fréquent (> = 10%) ; fréquent (> = 1%, < 10%) ; peu fréquent (> = 0,1%, < 1%) ; rare (> = 0,01%, < 0,1%) ; très rare (< 0,01%), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
- Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
TABLEAU 1 :
- Infections et infestations :
. Très fréquent : Infection des voies aériennes hautes.
. Fréquent : Gastro-entérite.
- Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Peu fréquent : Hypoglycémie (fréquence basée uniquement sur les cas rapportés chez les patients diabétiques obèses ou en surpoids).
- Affections psychiatriques :
. Fréquent : Troubles dépressifs. Troubles de l'humeur avec symptômes dépressifs. Anxiété. Irritabilité. Nervosité. Troubles du sommeil. Insomnie. Parasomnie.
. Peu fréquent : Attaques de panique. Colère. Dysphorie. Troubles émotionnels. Idées suicidaires. Agressivité. Comportement agressif.
. Rare : Hallucinations.
- Affections du système nerveux :
. Fréquent : Pertes de mémoire. Sensations vertigineuses. Hypo-esthésie. Sciatique. Paresthésie.
. Peu fréquent : Léthargie. Tremblements.
- Affections vasculaires :
Fréquent : Bouffées de chaleur.
- Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Peu fréquent : Hoquet.
- Affections gastro-intestinales :
. Très fréquent : Nausée.
. Fréquent : Diarrhée. Vomissements.
- Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
. Fréquent : Prurit. Hyperhidrose.
. Peu fréquent : Sueurs nocturnes.
- Affections musculosquelettiques et systémiques :
Fréquent : Tendinite. Crampes musculaires. Spasmes musculaires.
- Troubles généraux :
Fréquent : Asthénie/fatigue. Rhume.
- Lésions, intoxications et complications liées aux procédures :
Fréquent : Chute. Contusion. Entorse.
- Dans les études cliniques réalisées dans d'autres indications, les autres effets indésirables suivants ont été fréquemment rapportés :
. infections : sinusite.
. désordres métaboliques et nutritionnels : anorexie, diminution de l'appétit.
. troubles digestifs : dyspepsie, bouche sèche.
- Depuis la mise sur le marché :
De plus, depuis la mise sur le marché, les effets indésirables suivants ont été rapportés (fréquence indéterminée) :
. Affections psychiatriques : troubles psychotiques comprenant hallucinations, délires et paranoïa.
. Affections de la peau et du tissu sous-cutané : rash.
. Affections du système nerveux : convulsions, troubles de l'attention, céphalées.
. Affections gastro-intestinales : douleurs abdominales.
- Effets indésirables sur les paramètres biologiques :
Il n'a pas été montré de modification des paramètres biologiques sous ACOMPLIA.
CONTACTER LE MEDECIN en cas de symptômes de dépression (tristesse ; humeur dépressive ; irritabilité ; perte d'intérêt pour les activités que vous aimiez ; activité ralentie, difficultés de concentration ; idées suicidaires).
Grossesse :
Il n'existe pas d'études spécifiques ou contrôlées chez la femme enceinte. Les données animales ne sont pas concluantes mais suggèrent de possibles effets délétères sur le développement embryonnaire ou foetal (voir rubrique données de sécurité précliniques). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. L'utilisation durant la grossesse n'est donc pas recommandée. Les patientes doivent signaler à leur médecin la survenue d'une grossesse durant le traitement par ACOMPLIA.
Allaitement :
Le rimonabant a été détecté dans le lait des rates allaitantes et peut inhiber le réflexe de succion. Le passage du rimonabant dans le lait maternel n'est pas connu. ACOMPLIA est contre-indiqué pendant la période d'allaitement (voir rubrique contre-indications).
Il n'existe pas d'études spécifiques ou contrôlées chez la femme enceinte. Les données animales ne sont pas concluantes mais suggèrent de possibles effets délétères sur le développement embryonnaire ou foetal (voir rubrique données de sécurité précliniques). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. L'utilisation durant la grossesse n'est donc pas recommandée. Les patientes doivent signaler à leur médecin la survenue d'une grossesse durant le traitement par ACOMPLIA.
Allaitement :
Le rimonabant a été détecté dans le lait des rates allaitantes et peut inhiber le réflexe de succion. Le passage du rimonabant dans le lait maternel n'est pas connu. ACOMPLIA est contre-indiqué pendant la période d'allaitement (voir rubrique contre-indications).
Le rimonabant est métabolisé à la fois par le CYP3A et l'amidohydrolase (principalement hépatique) in vitro. L'association concomitante aux inhibiteurs du CYP3A4 conduira à une augmentation de l'exposition au rimonabant. L'association concomitante aux inducteurs du CYP3A4 est susceptible de diminuer l'exposition au rimonabant.
- Effets possibles d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du rimonabant :
. L'administration concomitante de kétoconazole (inhibiteur puissant du CYP3A4) a augmenté de 104% (IC95% : 40%-197%) l'ASC du rimonabant. Les autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 sont susceptibles d'entraîner une augmentation similaire. La prudence est recommandée pour l'utilisation concomitante d'ACOMPLIA avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple kétoconazole, itraconazole, ritonavir, télithromycine, clarithromycine, néfazodone).
. Bien que l'administration simultanée avec des inducteurs du CYP3A4 (par exemple rifampicine, phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine, millepertuis) n'ait pas été étudiée, l'administration concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A4 est susceptible de réduire les concentrations plasmatiques du rimonabant et peut conduire à une diminution de l'efficacité.
. L'administration concomitante d'orlistat, d'éthanol ou de lorazépam n'a pas entraîné de modification significative des taux plasmatiques du rimonabant.
- Effets possibles du rimonabant sur la pharmacocinétique d'autres médicaments :
. L'effet inhibiteur in vivo sur le CYP2C8 n'a pas été étudié. Cependant, in vitro, le rimonabant a un léger effet inhibiteur sur le CYP2C8. Le potentiel inhibiteur sur le CYP2C8 in vivo semble faible. Le rimonabant n'est ni inhibiteur, ni inducteur des autres cytochromes P450 ou de la glycoprotéine P (Pgp). Ceci a été confirmé cliniquement par des études spécifiques utilisant le midazolam (substrat du CYP3A4), la warfarine (substrat du CYP2C9) et la digoxine (substrat de la Pgp).
. La pharmacocinétique à l'état d'équilibre de l'association contraceptive éthinylestradiol/lévonorgestrel (voie orale) n'a pas été significativement modifiée par l'administration concomitante de rimonabant.
- Effets possibles d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du rimonabant :
. L'administration concomitante de kétoconazole (inhibiteur puissant du CYP3A4) a augmenté de 104% (IC95% : 40%-197%) l'ASC du rimonabant. Les autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 sont susceptibles d'entraîner une augmentation similaire. La prudence est recommandée pour l'utilisation concomitante d'ACOMPLIA avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple kétoconazole, itraconazole, ritonavir, télithromycine, clarithromycine, néfazodone).
. Bien que l'administration simultanée avec des inducteurs du CYP3A4 (par exemple rifampicine, phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine, millepertuis) n'ait pas été étudiée, l'administration concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A4 est susceptible de réduire les concentrations plasmatiques du rimonabant et peut conduire à une diminution de l'efficacité.
. L'administration concomitante d'orlistat, d'éthanol ou de lorazépam n'a pas entraîné de modification significative des taux plasmatiques du rimonabant.
- Effets possibles du rimonabant sur la pharmacocinétique d'autres médicaments :
. L'effet inhibiteur in vivo sur le CYP2C8 n'a pas été étudié. Cependant, in vitro, le rimonabant a un léger effet inhibiteur sur le CYP2C8. Le potentiel inhibiteur sur le CYP2C8 in vivo semble faible. Le rimonabant n'est ni inhibiteur, ni inducteur des autres cytochromes P450 ou de la glycoprotéine P (Pgp). Ceci a été confirmé cliniquement par des études spécifiques utilisant le midazolam (substrat du CYP3A4), la warfarine (substrat du CYP2C9) et la digoxine (substrat de la Pgp).
. La pharmacocinétique à l'état d'équilibre de l'association contraceptive éthinylestradiol/lévonorgestrel (voie orale) n'a pas été significativement modifiée par l'administration concomitante de rimonabant.
- Chez l'adulte, la posologie recommandée est de 1 comprimé à 20 mg par jour, à prendre le matin avant le petit-déjeuner.
- Le traitement doit être instauré avec un régime modérément hypocalorique.
- L'efficacité et la tolérance de rimonabant n'ont pas été évaluées au-delà de 2 ans.
- Populations spéciales :
. Sujets âgés :
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez le sujet âgé (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques). ACOMPLIA doit être utilisé avec prudence chez les sujets âgés de plus de 75 ans (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
. Insuffisance hépatique :
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. ACOMPLIA doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée. ACOMPLIA ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques mises en garde et précautions d'emploi et propriétés pharmacocinétiques).
. Insuffisance rénale :
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale légère à modérée (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques). ACOMPLIA ne doit pas être utilisé en cas d'insuffisance rénale sévère (voir rubriques mises en garde et précautions d'emploi et propriétés pharmacocinétiques).
. Pédiatrie :
En l'absence de données d'efficacité et de tolérance, l'utilisation d'ACOMPLIA n'est pas recommandée chez les enfants et en dessous de 18 ans.
- Le traitement doit être instauré avec un régime modérément hypocalorique.
- L'efficacité et la tolérance de rimonabant n'ont pas été évaluées au-delà de 2 ans.
- Populations spéciales :
. Sujets âgés :
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez le sujet âgé (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques). ACOMPLIA doit être utilisé avec prudence chez les sujets âgés de plus de 75 ans (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
. Insuffisance hépatique :
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. ACOMPLIA doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée. ACOMPLIA ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques mises en garde et précautions d'emploi et propriétés pharmacocinétiques).
. Insuffisance rénale :
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale légère à modérée (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques). ACOMPLIA ne doit pas être utilisé en cas d'insuffisance rénale sévère (voir rubriques mises en garde et précautions d'emploi et propriétés pharmacocinétiques).
. Pédiatrie :
En l'absence de données d'efficacité et de tolérance, l'utilisation d'ACOMPLIA n'est pas recommandée chez les enfants et en dessous de 18 ans.
Durée de conservation :
3 ans.
Précautions particulières de conservation :
Pas de précautions particulières de conservation.
3 ans.
Précautions particulières de conservation :
Pas de précautions particulières de conservation.
Sans objet.
Les données liées au surdosage avec rimonabant sont limitées. Dans une étude de tolérance réalisée en dose unique, seuls des symptômes mineurs ont été rapportés avec des doses allant jusqu'à 300 mg administrées à un nombre limité de sujets. Il s'agissait de céphalées, euphorie, fatigue et insomnie. Le profil pharmacocinétique montre que l'exposition atteint un plateau à la dose de 180 mg. Il n'existe aucun antidote spécifique du rimonabant ; des mesures appropriées de prise en charge doivent donc être prises en cas de surdosage. Le traitement doit faire appel aux mesures générales utilisées en cas de surdosage, telles que surveillance de l'absence d'obstruction des voies aériennes, surveillance des fonctions cardiovasculaires et mesures symptomatiques et de soutien générales.
Classe pharmacothérapeutique : AGENT ANTI-OBESITE.
Code ATC : A08AX01.
Le rimonabant est un antagoniste sélectif du récepteur cannabinoïde de type 1 (CB1) qui inhibe les effets pharmacologiques des agonistes cannabinoïdes in vitro et in vivo.
Le système endocannabinoïde est un système physiologique présent dans le cerveau et les tissus périphériques (notamment les adipocytes) qui agit sur l'équilibre énergétique, le métabolisme du glucose et des lipides et le poids corporel, et qui module au niveau des neurones du système mésolimbique la prise d'aliments hautement appétitifs, sucrés ou gras.
RESULTATS DES ETUDES CLINIQUES :
- Effet sur le poids :
. Au total, plus de 6800 patients ont été inclus dans les études cliniques de phase 2 et de phase 3. Les patients inclus dans les essais de phase 3 suivaient durant l'essai un régime hypocalorique prescrit par un diététicien et étaient encouragés à augmenter leur activité physique. Les patients avaient à l'inclusion un IMC > = 30 kg/m² ou un IMC > 27 kg/m² avec hypertension et/ou dyslipidémie. Environ 80% de la population étaient des femmes, 87% des sujets caucasiens et 9% des sujets noirs.
L'expérience chez les patients âgés de plus de 75 ans et chez les patients asiatiques ou orientaux est limitée.
. Une diminution significative du poids par rapport à la valeur initiale a été démontrée à un an avec ACOMPLIA 20 mg, versus placebo, dans les trois études réalisées chez les patients non diabétiques. La réduction de poids moyenne observée à un an avec ACOMPLIA 20 mg était de 6,5 kg par rapport à la valeur initiale, comparativement à 1,6 kg dans le groupe placebo (Différence : -4,9 kg ; IC95% : -5,3 ; -4,4 ; p < 0,001).
. Les pourcentages des patients ayant perdu plus de 5% ou plus de 10% de leur poids par rapport à sa valeur initiale après un an de traitement sont donnés dans le tableau 2 :
TABLEAU 2 :
Placebo / ACOMPLIA 20 mg.
- Etudes chez les patients non diabétiques :
. nITT : 1254 / 2164.
. Poids valeur initiale : 101 kg / 101 kg.
. Sujets avec réduction de poids > 5% : 19,7% / 50,8%.
Différence (IC95%) : 31,1% (28% ; 34%).
. Sujets avec réduction de poids > 10% : 7,8% / 27,0%.
Différence (IC95%) : 19,2% (17% ; 22%).
- Etude chez les patients diabétiques :
. nITT : 348 / 339.
. Poids valeur initiale : 96 kg / 95 kg.
. Sujets avec réduction de poids > 5% : 14,5% / 49,4%.
Différence (IC95%) : 34,9% (28% ; 41%).
. Sujets avec réduction de poids > 10% : 2,0% / 16,2%.
Différence (IC95%) : 14,2% (10% ; 19%).
. La majeure partie de la réduction de poids observée a été obtenue dans les 9 premiers mois de traitement. ACOMPLIA 20 mg a été efficace pour le maintien de la réduction de poids jusqu'à deux ans.
La réduction de poids moyenne observée à deux ans avec ACOMPLIA 20 mg par rapport à la valeur initiale, était de 5,1 kg par rapport à 1,2 kg dans le groupe placebo (Différence : -3,8 kg ; IC95% : -4,4 ; -3,3 ; p < 0,001).
. Le rimonabant 20 mg a réduit le risque de reprise de poids. Des patients qui avaient reçu ACOMPLIA 20 mg pendant un an ont été re-randomisés pour recevoir ACOMPLIA 20 mg ou un placebo. A 2 ans, les patients ayant continué sous rimonabant avaient en moyenne une réduction de poids totale de 7,5 kg alors que les patients re-randomisés pour recevoir du placebo pendant la deuxième année avaient en moyenne une réduction de poids totale de 3,1 kg sur 2 ans. A deux ans, la différence sur la réduction de poids totale entre le groupe ACOMPLIA et le groupe placebo était de -4,2 kg (IC95% : -5,0 ; -3,4 ; p < 0,001).
. Le traitement par rimonabant a été associé à une réduction significative du périmètre abdominal, marqueur reconnu du tissu adipeux viscéral.
. Les effets sur le poids corporel étaient concordants chez l'homme et chez la femme. Sur le nombre limité des sujets noirs, la réduction de poids était moins prononcée (différence moyenne par rapport au placebo : -2,9 kg). Aucune conclusion ne peut être tirée pour ce qui concerne les effets chez les patients de plus de 75 ans ou les patients asiatiques ou orientaux, en raison du faible nombre de ces patients.
- Effet sur le poids et les autres facteurs de risque :
. Dans les études réalisées chez les patients non diabétiques incluant une population de sujets avec ou sans dyslipidémie (traitée), il a été observé (à un an) une augmentation du HDL-C, et une diminution des triglycérides. Pour le HDL-C, une augmentation moyenne de 16,4% a été observée sous rimonabant 20 mg (valeur initiale 1,24 mmol/L) par rapport à une augmentation de 8,9% dans le groupe placebo (valeur initiale 1,21 mmol/L). Cette différence était statistiquement significative (Différence : 7,9% ; IC95% : 6,6% ; 9,2% ; p < 0,001). Pour les triglycérides, une diminution moyenne de 6,9% a été observée sous rimonabant 20 mg (valeur initiale 1,62 mmol/L) par rapport à une augmentation de 5,8% dans le groupe placebo (valeur initiale 1,65 mmol/L). Cette différence était statistiquement significative (Différence : -13,3% ; IC95% : -16,5% ; -10,2% ; p < 0,001). On estime qu'environ la moitié de l'amélioration du HDL-C et des triglycérides observée chez les patients recevant rimonabant 20 mg était indépendante de la seule réduction de poids. De manière générale, ACOMPLIA 20 mg n'a pas eu d'effet significatif sur les taux de cholestérol total ou du LDL-C.
. Dans l'étude réalisée chez les patients diabétiques de type 2 (RIO Diabetes), en surpoids ou obèses, traités par metformine ou un sulfamide hypoglycémiant, on a observé une amélioration de l'HbA1c et du poids corporel. La valeur absolue de l'évolution de l'HbA1c à un an était de -0,6 sous rimonabant 20 mg (valeur initiale : 7,3%) et de +0,1 sous placebo (valeur initiale : 7,2%). Ces différences étaient statistiquement significatives (Différence : -0,7% ; IC95% : -0,80 ; -0,5 ; p < 0,001).
La réduction de poids moyenne observée à un an avec ACOMPLIA 20 mg par rapport à la valeur initiale était de 5,3 kg alors qu'elle était de 1,4 kg dans le groupe placebo [Différence : -3,9 kg ; IC95% : (-4,6 ; -3,3) ; p < 0,001]. Les pourcentages des patients ayant perdu plus de 5% ou plus de 10% de leur poids initial après un an de traitement sont donnés dans le tableau 2.
Dans une seconde étude réalisée chez des patients obèses diabétiques de type 2 naïfs de tout traitement antidiabétique (Serenade), la valeur absolue de l'évolution à 6 mois de l'HbA1c (valeur initiale 7,9% dans les deux groupes) était de -0,8 dans le groupe rimonabant 20 mg et -0,3 dans le groupe placebo [différence -0,51 ; IC95% (-0,78 ; -0,24) ; p < 0,001]. Le pourcentage de patients atteignant une valeur d'HbA1c < 7% était de 51% dans le groupe rimonabant et 35% dans le groupe placebo. La différence d'évolution moyenne du poids entre les groupes rimonabant 20 mg et placebo était de 3,8 kg [IC95% (-5 ; -2,6) ; p < 0,001].
Les modifications du HDL-C et des TG dans cette population étaient similaires à celles observées dans la population non diabétique. On estime qu'environ la moitié de l'amélioration de l'HbA1c observée chez les patients recevant rimonabant 20 mg était indépendante de la seule réduction de poids.
Code ATC : A08AX01.
Le rimonabant est un antagoniste sélectif du récepteur cannabinoïde de type 1 (CB1) qui inhibe les effets pharmacologiques des agonistes cannabinoïdes in vitro et in vivo.
Le système endocannabinoïde est un système physiologique présent dans le cerveau et les tissus périphériques (notamment les adipocytes) qui agit sur l'équilibre énergétique, le métabolisme du glucose et des lipides et le poids corporel, et qui module au niveau des neurones du système mésolimbique la prise d'aliments hautement appétitifs, sucrés ou gras.
RESULTATS DES ETUDES CLINIQUES :
- Effet sur le poids :
. Au total, plus de 6800 patients ont été inclus dans les études cliniques de phase 2 et de phase 3. Les patients inclus dans les essais de phase 3 suivaient durant l'essai un régime hypocalorique prescrit par un diététicien et étaient encouragés à augmenter leur activité physique. Les patients avaient à l'inclusion un IMC > = 30 kg/m² ou un IMC > 27 kg/m² avec hypertension et/ou dyslipidémie. Environ 80% de la population étaient des femmes, 87% des sujets caucasiens et 9% des sujets noirs.
L'expérience chez les patients âgés de plus de 75 ans et chez les patients asiatiques ou orientaux est limitée.
. Une diminution significative du poids par rapport à la valeur initiale a été démontrée à un an avec ACOMPLIA 20 mg, versus placebo, dans les trois études réalisées chez les patients non diabétiques. La réduction de poids moyenne observée à un an avec ACOMPLIA 20 mg était de 6,5 kg par rapport à la valeur initiale, comparativement à 1,6 kg dans le groupe placebo (Différence : -4,9 kg ; IC95% : -5,3 ; -4,4 ; p < 0,001).
. Les pourcentages des patients ayant perdu plus de 5% ou plus de 10% de leur poids par rapport à sa valeur initiale après un an de traitement sont donnés dans le tableau 2 :
TABLEAU 2 :
Placebo / ACOMPLIA 20 mg.
- Etudes chez les patients non diabétiques :
. nITT : 1254 / 2164.
. Poids valeur initiale : 101 kg / 101 kg.
. Sujets avec réduction de poids > 5% : 19,7% / 50,8%.
Différence (IC95%) : 31,1% (28% ; 34%).
. Sujets avec réduction de poids > 10% : 7,8% / 27,0%.
Différence (IC95%) : 19,2% (17% ; 22%).
- Etude chez les patients diabétiques :
. nITT : 348 / 339.
. Poids valeur initiale : 96 kg / 95 kg.
. Sujets avec réduction de poids > 5% : 14,5% / 49,4%.
Différence (IC95%) : 34,9% (28% ; 41%).
. Sujets avec réduction de poids > 10% : 2,0% / 16,2%.
Différence (IC95%) : 14,2% (10% ; 19%).
. La majeure partie de la réduction de poids observée a été obtenue dans les 9 premiers mois de traitement. ACOMPLIA 20 mg a été efficace pour le maintien de la réduction de poids jusqu'à deux ans.
La réduction de poids moyenne observée à deux ans avec ACOMPLIA 20 mg par rapport à la valeur initiale, était de 5,1 kg par rapport à 1,2 kg dans le groupe placebo (Différence : -3,8 kg ; IC95% : -4,4 ; -3,3 ; p < 0,001).
. Le rimonabant 20 mg a réduit le risque de reprise de poids. Des patients qui avaient reçu ACOMPLIA 20 mg pendant un an ont été re-randomisés pour recevoir ACOMPLIA 20 mg ou un placebo. A 2 ans, les patients ayant continué sous rimonabant avaient en moyenne une réduction de poids totale de 7,5 kg alors que les patients re-randomisés pour recevoir du placebo pendant la deuxième année avaient en moyenne une réduction de poids totale de 3,1 kg sur 2 ans. A deux ans, la différence sur la réduction de poids totale entre le groupe ACOMPLIA et le groupe placebo était de -4,2 kg (IC95% : -5,0 ; -3,4 ; p < 0,001).
. Le traitement par rimonabant a été associé à une réduction significative du périmètre abdominal, marqueur reconnu du tissu adipeux viscéral.
. Les effets sur le poids corporel étaient concordants chez l'homme et chez la femme. Sur le nombre limité des sujets noirs, la réduction de poids était moins prononcée (différence moyenne par rapport au placebo : -2,9 kg). Aucune conclusion ne peut être tirée pour ce qui concerne les effets chez les patients de plus de 75 ans ou les patients asiatiques ou orientaux, en raison du faible nombre de ces patients.
- Effet sur le poids et les autres facteurs de risque :
. Dans les études réalisées chez les patients non diabétiques incluant une population de sujets avec ou sans dyslipidémie (traitée), il a été observé (à un an) une augmentation du HDL-C, et une diminution des triglycérides. Pour le HDL-C, une augmentation moyenne de 16,4% a été observée sous rimonabant 20 mg (valeur initiale 1,24 mmol/L) par rapport à une augmentation de 8,9% dans le groupe placebo (valeur initiale 1,21 mmol/L). Cette différence était statistiquement significative (Différence : 7,9% ; IC95% : 6,6% ; 9,2% ; p < 0,001). Pour les triglycérides, une diminution moyenne de 6,9% a été observée sous rimonabant 20 mg (valeur initiale 1,62 mmol/L) par rapport à une augmentation de 5,8% dans le groupe placebo (valeur initiale 1,65 mmol/L). Cette différence était statistiquement significative (Différence : -13,3% ; IC95% : -16,5% ; -10,2% ; p < 0,001). On estime qu'environ la moitié de l'amélioration du HDL-C et des triglycérides observée chez les patients recevant rimonabant 20 mg était indépendante de la seule réduction de poids. De manière générale, ACOMPLIA 20 mg n'a pas eu d'effet significatif sur les taux de cholestérol total ou du LDL-C.
. Dans l'étude réalisée chez les patients diabétiques de type 2 (RIO Diabetes), en surpoids ou obèses, traités par metformine ou un sulfamide hypoglycémiant, on a observé une amélioration de l'HbA1c et du poids corporel. La valeur absolue de l'évolution de l'HbA1c à un an était de -0,6 sous rimonabant 20 mg (valeur initiale : 7,3%) et de +0,1 sous placebo (valeur initiale : 7,2%). Ces différences étaient statistiquement significatives (Différence : -0,7% ; IC95% : -0,80 ; -0,5 ; p < 0,001).
La réduction de poids moyenne observée à un an avec ACOMPLIA 20 mg par rapport à la valeur initiale était de 5,3 kg alors qu'elle était de 1,4 kg dans le groupe placebo [Différence : -3,9 kg ; IC95% : (-4,6 ; -3,3) ; p < 0,001]. Les pourcentages des patients ayant perdu plus de 5% ou plus de 10% de leur poids initial après un an de traitement sont donnés dans le tableau 2.
Dans une seconde étude réalisée chez des patients obèses diabétiques de type 2 naïfs de tout traitement antidiabétique (Serenade), la valeur absolue de l'évolution à 6 mois de l'HbA1c (valeur initiale 7,9% dans les deux groupes) était de -0,8 dans le groupe rimonabant 20 mg et -0,3 dans le groupe placebo [différence -0,51 ; IC95% (-0,78 ; -0,24) ; p < 0,001]. Le pourcentage de patients atteignant une valeur d'HbA1c < 7% était de 51% dans le groupe rimonabant et 35% dans le groupe placebo. La différence d'évolution moyenne du poids entre les groupes rimonabant 20 mg et placebo était de 3,8 kg [IC95% (-5 ; -2,6) ; p < 0,001].
Les modifications du HDL-C et des TG dans cette population étaient similaires à celles observées dans la population non diabétique. On estime qu'environ la moitié de l'amélioration de l'HbA1c observée chez les patients recevant rimonabant 20 mg était indépendante de la seule réduction de poids.
La pharmacocinétique du rimonabant est dose-dépendante jusqu'à 20 mg. L'ASC augmente proportionnellement moins que la dose pour les doses supérieures à 20 mg.
ABSORPTION :
La perméabilité in vitro du rimonabant est élevée. Le rimonabant n'est pas un substrat de la P-glycoprotéine. La biodisponibilité absolue du rimonabant n'a pas été déterminée. En doses répétées de 20 mg par jour administrées à jeun chez les sujets sains, la Cmax de rimonabant était atteinte en environ deux heures, avec un état d'équilibre des taux plasmatiques atteint en 13 jours (Cmax = 196 +/- 28,1 ng/ml ; Cmin = 91,6 +/- 14,1 ng/ml ; ASC 0-24 = 2960 +/- 268 ng.h/ml).
A l'état d'équilibre, l'exposition au rimonabant était 3,3 fois plus élevée que celle observée après la première dose. L'étude de pharmacocinétique de population a montré que lorsque le poids augmente, la fluctuation Cmax-Cmin diminue, mais qu'il n'existe pas de différence sur l'ASC à l'état d'équilibre. Pour un passage de 65 à 200 kg de poids corporel, la diminution attendue de Cmax est de 24% et l'augmentation attendue de Cmin est de 5%. Le temps nécessaire pour atteindre l'état d'équilibre est plus long chez les patients obèses (25 jours), en raison d'un volume de distribution plus important chez ces patients. L'étude de pharmacocinétique de population montre que la pharmacocinétique du rimonabant est similaire chez les sujets sains fumeurs et non fumeurs.
EFFET DE L'ALIMENTATION :
Chez les sujets sains, après administration de rimonabant avec un repas riche en graisse, la Cmax et l'ASC ont augmenté respectivement de 67% et 48% par rapport à l'administration à jeun. Dans les études cliniques, ACOMPLIA 20 mg a été administré le matin habituellement avant le petit-déjeuner.
DISTRIBUTION :
In vitro, la liaison de rimonabant aux protéines plasmatiques est élevée (> 99,9%) et non saturable, sur une large étendue de concentrations. Le volume de distribution périphérique apparent du rimonabant semble relié au poids corporel, les patients obèses ayant un volume de distribution plus important que les sujets de poids normal.
BIOTRANSFORMATION :
Le rimonabant est métabolisé à la fois par le CYP3A et l'amidohydrolase (principalement hépatique) in vitro. Les métabolites circulants ne contribuent pas à son activité pharmacologique.
ELIMINATION :
Le rimonabant est principalement éliminé par métabolisation puis excrétion biliaire des métabolites.
Seuls 3% environ de la dose de rimonabant sont éliminés dans les urines, alors qu'environ 86% de la dose sont excrétés dans les selles, sous forme inchangée et sous forme de métabolites. Chez les patients obèses, la demi-vie d'élimination est plus longue (environ 16 jours) que chez les patients non obèses (environ 9 jours), en raison d'un volume de distribution plus important.
POPULATIONS PARTICULIERES :
- Ethnie :
Dans les études, en dose unique et en doses répétées, la Cmax et l'ASC du rimonabant étaient similaires chez les sujets sains japonais et caucasiens, alors que la demi-vie d'élimination était plus courte chez les sujets japonais (3 à 4 jours) comparativement aux sujets caucasiens (environ 9 jours). La différence de demi-vie était due à la différence du volume de distribution périphérique, en raison du poids corporel plus faible des sujets japonais.
Les sujets noirs peuvent présenter une Cmax et une ASC plus basse respectivement de 31% et 43% que les sujets d'autres ethnies.
- Sexe :
La pharmacocinétique du rimonabant est similaire chez l'homme et chez la femme.
- Sujet âgé :
Les patients âgés ont une exposition légèrement supérieure à celle des patients jeunes. Selon une analyse de pharmacocinétique de population (entre 18 et 81 ans) on estime qu'un patient de 75 ans présente une Cmax et une ASC supérieures respectivement de 21% et 27% à celles d'un sujet de 40 ans.
- Insuffisance hépatique :
L'exposition au rimonabant n'est pas modifiée par une insuffisance hépatique légère. Les données sont insuffisantes pour tirer des conclusions sur la pharmacocinétique en cas d'insuffisance hépatique modérée. Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n'ont pas été étudiés.
- Insuffisance rénale :
Les effets de la fonction rénale sur la pharmacocinétique de rimonabant n'ont pas été étudiés spécifiquement. Selon les données des études de pharmacocinétique de population, l'insuffisance rénale légère ne semble pas modifier la pharmacocinétique du rimonabant. Des données limitées suggèrent que l'exposition est augmentée chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (augmentation de 40% de l'ASC). Il n'existe pas de données dans l'insuffisance rénale sévère.
ABSORPTION :
La perméabilité in vitro du rimonabant est élevée. Le rimonabant n'est pas un substrat de la P-glycoprotéine. La biodisponibilité absolue du rimonabant n'a pas été déterminée. En doses répétées de 20 mg par jour administrées à jeun chez les sujets sains, la Cmax de rimonabant était atteinte en environ deux heures, avec un état d'équilibre des taux plasmatiques atteint en 13 jours (Cmax = 196 +/- 28,1 ng/ml ; Cmin = 91,6 +/- 14,1 ng/ml ; ASC 0-24 = 2960 +/- 268 ng.h/ml).
A l'état d'équilibre, l'exposition au rimonabant était 3,3 fois plus élevée que celle observée après la première dose. L'étude de pharmacocinétique de population a montré que lorsque le poids augmente, la fluctuation Cmax-Cmin diminue, mais qu'il n'existe pas de différence sur l'ASC à l'état d'équilibre. Pour un passage de 65 à 200 kg de poids corporel, la diminution attendue de Cmax est de 24% et l'augmentation attendue de Cmin est de 5%. Le temps nécessaire pour atteindre l'état d'équilibre est plus long chez les patients obèses (25 jours), en raison d'un volume de distribution plus important chez ces patients. L'étude de pharmacocinétique de population montre que la pharmacocinétique du rimonabant est similaire chez les sujets sains fumeurs et non fumeurs.
EFFET DE L'ALIMENTATION :
Chez les sujets sains, après administration de rimonabant avec un repas riche en graisse, la Cmax et l'ASC ont augmenté respectivement de 67% et 48% par rapport à l'administration à jeun. Dans les études cliniques, ACOMPLIA 20 mg a été administré le matin habituellement avant le petit-déjeuner.
DISTRIBUTION :
In vitro, la liaison de rimonabant aux protéines plasmatiques est élevée (> 99,9%) et non saturable, sur une large étendue de concentrations. Le volume de distribution périphérique apparent du rimonabant semble relié au poids corporel, les patients obèses ayant un volume de distribution plus important que les sujets de poids normal.
BIOTRANSFORMATION :
Le rimonabant est métabolisé à la fois par le CYP3A et l'amidohydrolase (principalement hépatique) in vitro. Les métabolites circulants ne contribuent pas à son activité pharmacologique.
ELIMINATION :
Le rimonabant est principalement éliminé par métabolisation puis excrétion biliaire des métabolites.
Seuls 3% environ de la dose de rimonabant sont éliminés dans les urines, alors qu'environ 86% de la dose sont excrétés dans les selles, sous forme inchangée et sous forme de métabolites. Chez les patients obèses, la demi-vie d'élimination est plus longue (environ 16 jours) que chez les patients non obèses (environ 9 jours), en raison d'un volume de distribution plus important.
POPULATIONS PARTICULIERES :
- Ethnie :
Dans les études, en dose unique et en doses répétées, la Cmax et l'ASC du rimonabant étaient similaires chez les sujets sains japonais et caucasiens, alors que la demi-vie d'élimination était plus courte chez les sujets japonais (3 à 4 jours) comparativement aux sujets caucasiens (environ 9 jours). La différence de demi-vie était due à la différence du volume de distribution périphérique, en raison du poids corporel plus faible des sujets japonais.
Les sujets noirs peuvent présenter une Cmax et une ASC plus basse respectivement de 31% et 43% que les sujets d'autres ethnies.
- Sexe :
La pharmacocinétique du rimonabant est similaire chez l'homme et chez la femme.
- Sujet âgé :
Les patients âgés ont une exposition légèrement supérieure à celle des patients jeunes. Selon une analyse de pharmacocinétique de population (entre 18 et 81 ans) on estime qu'un patient de 75 ans présente une Cmax et une ASC supérieures respectivement de 21% et 27% à celles d'un sujet de 40 ans.
- Insuffisance hépatique :
L'exposition au rimonabant n'est pas modifiée par une insuffisance hépatique légère. Les données sont insuffisantes pour tirer des conclusions sur la pharmacocinétique en cas d'insuffisance hépatique modérée. Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n'ont pas été étudiés.
- Insuffisance rénale :
Les effets de la fonction rénale sur la pharmacocinétique de rimonabant n'ont pas été étudiés spécifiquement. Selon les données des études de pharmacocinétique de population, l'insuffisance rénale légère ne semble pas modifier la pharmacocinétique du rimonabant. Des données limitées suggèrent que l'exposition est augmentée chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (augmentation de 40% de l'ASC). Il n'existe pas de données dans l'insuffisance rénale sévère.
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
Les analyses cognitives dans les études cliniques de pharmacologie ont montré que rimonabant est dépourvu de tout effet sédatif ou cognitif.
Les analyses cognitives dans les études cliniques de pharmacologie ont montré que rimonabant est dépourvu de tout effet sédatif ou cognitif.
Les effets indésirables non observés dans les études cliniques mais relevés chez l'animal à des niveaux d'exposition similaires à ceux des études cliniques et pouvant être pertinents en clinique sont les suivants :
- Des convulsions ont été observées sporadiquement dans les études chez le rongeur et le macaque. Aucune convulsion n'a été observée chez le chien dans une étude de 3 mois. Dans certains cas, mais non dans tous, le déclenchement des convulsions semblait associé au stress lié aux conditions expérimentales telles que la manipulation des animaux. Une activité pro-convulsivante du rimonabant a été retrouvée dans une des deux études de pharmacologie de sécurité. Il n'a pas été observé d'effet délétère du traitement par rimonabant sur les tracés EEG chez le rat.
- Une augmentation de l'incidence et/ou de la sévérité des signes cliniques suggérant une augmentation de l'hyperesthésie tactile a été observée dans les études réalisées chez le rongeur. Un effet direct du rimonabant ne peut être écarté.
- Des stéatoses hépatiques et une augmentation dose-dépendante des nécroses centrolobulaires ont été observées sur les études long terme conduites chez le rat. Un effet direct du rimonabant ne peut être écarté.
- Dans les études standard de fertilité réalisées chez la rate (administration pendant les deux semaines précédant l'accouplement) des anomalies du cycle ovarien, une diminution des corps lutéaux et de l'index de fertilité ont été observées aux doses de rimonabant induisant une toxicité maternelle (30 et 60 mg/kg/jour). Suite à une administration prolongée avant accouplement (9 semaines) qui a permis la disparition des effets initiaux du rimonabant, aucun effet délétère n'a été observé sur la fertilité et sur le cycle ovarien. En ce qui concerne la reproduction, aucune différence n'a été observée à 30 mg/kg entre les animaux traités et les animaux contrôles, certains effets sont toujours observés à 60 mg/kg (diminution du nombre de corps lutéaux, des implantations totales et de la viabilité foetale).
- Des malformations sporadiques (anencéphalie, micro-ophtalmie, dilatation des ventricules cérébraux et omphalocèle) ont été observées dans les études de toxicité foeto-embryonnaire réalisées chez le lapin, à des doses permettant une exposition comparable à celle de l'usage clinique. Bien qu'une toxicité maternelle ait été observée à ces doses, une relation avec le traitement n'a pu être écartée. Aucune malformation liée au traitement n'a été observée chez le rat.
- Les effets du rimonabant sur le développement pré et post-natal ont été évalués chez le rat à des doses allant jusqu'à 10 mg/kg/jour. Une augmentation, liée au traitement, de la mortalité des jeunes rats avant sevrage a été relevée. Cette surmortalité pourrait être attribuée à l'incapacité de la mère à allaiter, à l'ingestion de rimonabant par le lait maternel, et/ou à l'inhibition du réflexe de succion, dont l'initiation chez les souriceaux nouveau-nés serait selon la littérature médiée par un signal endocannabinoïde, via les récepteurs CB1. Il est rapporté dans la littérature que chez les rongeurs et chez l'homme la distribution spatiale et la densité des récepteurs CB1 dans le cerveau évoluent au cours du développement. La pertinence de cette observation en rapport avec l'administration d'un antagoniste CB1 n'est pas connue. Au cours des études sur le développement pré et post-natal du rat, l'exposition au rimonabant in utero et par l'allaitement n'a pas entraîné d'altération de l'apprentissage ou de la mémoire, mais des effets équivoques ont été observés sur l'activité motrice et le sursaut aux stimuli sonores chez le jeune rat, et liés à l'exposition au rimonabant.
- Des convulsions ont été observées sporadiquement dans les études chez le rongeur et le macaque. Aucune convulsion n'a été observée chez le chien dans une étude de 3 mois. Dans certains cas, mais non dans tous, le déclenchement des convulsions semblait associé au stress lié aux conditions expérimentales telles que la manipulation des animaux. Une activité pro-convulsivante du rimonabant a été retrouvée dans une des deux études de pharmacologie de sécurité. Il n'a pas été observé d'effet délétère du traitement par rimonabant sur les tracés EEG chez le rat.
- Une augmentation de l'incidence et/ou de la sévérité des signes cliniques suggérant une augmentation de l'hyperesthésie tactile a été observée dans les études réalisées chez le rongeur. Un effet direct du rimonabant ne peut être écarté.
- Des stéatoses hépatiques et une augmentation dose-dépendante des nécroses centrolobulaires ont été observées sur les études long terme conduites chez le rat. Un effet direct du rimonabant ne peut être écarté.
- Dans les études standard de fertilité réalisées chez la rate (administration pendant les deux semaines précédant l'accouplement) des anomalies du cycle ovarien, une diminution des corps lutéaux et de l'index de fertilité ont été observées aux doses de rimonabant induisant une toxicité maternelle (30 et 60 mg/kg/jour). Suite à une administration prolongée avant accouplement (9 semaines) qui a permis la disparition des effets initiaux du rimonabant, aucun effet délétère n'a été observé sur la fertilité et sur le cycle ovarien. En ce qui concerne la reproduction, aucune différence n'a été observée à 30 mg/kg entre les animaux traités et les animaux contrôles, certains effets sont toujours observés à 60 mg/kg (diminution du nombre de corps lutéaux, des implantations totales et de la viabilité foetale).
- Des malformations sporadiques (anencéphalie, micro-ophtalmie, dilatation des ventricules cérébraux et omphalocèle) ont été observées dans les études de toxicité foeto-embryonnaire réalisées chez le lapin, à des doses permettant une exposition comparable à celle de l'usage clinique. Bien qu'une toxicité maternelle ait été observée à ces doses, une relation avec le traitement n'a pu être écartée. Aucune malformation liée au traitement n'a été observée chez le rat.
- Les effets du rimonabant sur le développement pré et post-natal ont été évalués chez le rat à des doses allant jusqu'à 10 mg/kg/jour. Une augmentation, liée au traitement, de la mortalité des jeunes rats avant sevrage a été relevée. Cette surmortalité pourrait être attribuée à l'incapacité de la mère à allaiter, à l'ingestion de rimonabant par le lait maternel, et/ou à l'inhibition du réflexe de succion, dont l'initiation chez les souriceaux nouveau-nés serait selon la littérature médiée par un signal endocannabinoïde, via les récepteurs CB1. Il est rapporté dans la littérature que chez les rongeurs et chez l'homme la distribution spatiale et la densité des récepteurs CB1 dans le cerveau évoluent au cours du développement. La pertinence de cette observation en rapport avec l'administration d'un antagoniste CB1 n'est pas connue. Au cours des études sur le développement pré et post-natal du rat, l'exposition au rimonabant in utero et par l'allaitement n'a pas entraîné d'altération de l'apprentissage ou de la mémoire, mais des effets équivoques ont été observés sur l'activité motrice et le sursaut aux stimuli sonores chez le jeune rat, et liés à l'exposition au rimonabant.
Pas d'exigences particulières.
Liste I.
Comprimé pelliculé, blanc, biconvexe, en forme de goutte, gravé "20" sur une face.
Plaquettes thermoformées PVC-aluminium pour délivrance à l'unité - 70 x 1 comprimés pelliculés.