CEPROTIN 500 UI-5 ml, poudre et solvant pour solution injectable, boîte de 1 flacon de poudre flacon de solvant de 5 ml

CEPROTIN est indiqué pour la prophylaxie et le traitement des purpura fulminans, des nécroses cutanées induites par la coumarine et des événements thrombotiques veineux chez les patients atteints de déficit congénital sévère en protéine C.

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients, ou aux protéines de souris ou à l'héparine, sauf lors du traitement de complications thrombotiques mettant en jeu le pronostic vital.

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Hypersensibilité

Le risque de réaction d'hypersensibilité de type allergique ne pouvant être exclu, les patients doivent être informés des signes précoces de réaction d'hypersensibilité : urticaire, urticaire généralisée, oppression thoracique, respiration sifflante, hypotension et anaphylaxie. Si ces symptômes surviennent, les patients doivent en informer leur médecin. Il est conseillé d'interrompre immédiatement l'utilisation de ce produit.

En cas de choc, le traitement symptomatique de l'état de choc doit être instauré.

Inhibiteurs

Si la préparation est utilisée chez les patients atteints d'un déficit congénital sévère en protéine C, des anticorps inhibiteurs de la protéine C peuvent se développer.

Agents transmissibles

Les mesures habituelles de prévention du risque de transmission d'agents infectieux par les médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection des donneurs, la recherche de marqueurs spécifiques d'infection sur chaque don et sur les pools de plasma et l'inclusion dans le procédé de fabrication d'étapes efficaces pour l'inactivation/élimination virale.

Cependant, lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, le risque de transmission d'agents infectieux ne peut pas être totalement exclu. Ceci s'applique également aux virus inconnus ou émergents ou autres types d'agents infectieux.

Les mesures prises sont considérées comme efficaces contre les virus enveloppés tels que le VIH, le VHB et le VHC et pour le virus non enveloppé VHA.

Les mesures prises peuvent être d'efficacité limitée vis-à-vis de virus non enveloppés tels que le parvovirus B19. L'infection par le parvovirus B19 peut être grave chez les femmes enceintes (infection fœtale) et chez les sujets immunodéprimés ou présentant une augmentation de la production de globules rouges (par ex. anémie hémolytique).

Les patients recevant régulièrement des médicaments dérivés du sang ou de plasma humain doivent être vaccinés de façon appropriée (contre l'hépatite A et l'hépatite B).

Thrombopénie induite par l'héparine (TIH)

CEPROTIN peut contenir des traces d'héparine. Des réactions allergiques induites par l'héparine, éventuellement associées à une diminution rapide du nombre de thrombocytes, peuvent être observées (TIH). Chez les patients atteints de TIH, des complications telles que thrombose veineuse et artérielle, coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), purpura, pétéchies et saignements gastro-intestinaux (méléna), peuvent apparaître. Si une TIH est suspectée, le nombre de thrombocytes doit être déterminé immédiatement et, si nécessaire, le traitement avec CEPROTIN doit être interrompu. L'identification de la TIH est compliquée par le fait que ces symptômes peuvent déjà être présents dans la phase aiguë chez les patients atteints de déficit congénital en protéine C. Les patients atteints de TIH devraient éviter, par la suite, d'utiliser des médicaments contenant de l'héparine.

Utilisation concomitante d'un médicament anticoagulant

Au cours d'un essai clinique, plusieurs épisodes de saignement ont été observés. L'utilisation concomitante d'un médicament anticoagulant (tel que l'héparine) peut être responsable de ces épisodes de saignement. Cependant, il ne peut pas être complètement exclu que l'administration de CEPROTIN n'ait pas contribué à ces épisodes de saignement.

Sodium

Ce médicament contient 22,5 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 1,1 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

Résumé du profil de sécurité

Comme avec tout produit administré par voie intraveineuse, des réactions allergiques de type hypersensibilité sont possibles. Les patients doivent être informés des signes précoces de réactions d'hypersensibilité, tels que : œdème de Quincke, brûlures et démangeaisons au point d'injection, frissons, rougeurs, rash, prurit, urticaire généralisée, céphalées, urticaire, hypotension, léthargie, nausées, agitation, tachycardie, oppression thoracique, fourmillements, vomissements et respiration sifflante. Il faut recommander aux patients de contacter immédiatement leur médecin si ces symptômes apparaissent (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

Au cours des études cliniques menées sur CEPROTIN, un total de 3 effets indésirables non graves ont été rapportés chez 1 des 67 patients inclus (rash et prurit (classés en hypersensibilité), et étourdissement). Au total, 6 375 administrations de CEPROTIN ont été effectuées.

Les fréquences ont été évaluées selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). La distribution des effets indésirables relatifs est la suivante :

Expérience post-commercialisation

Après la mise sur le marché, les effets indésirables suivants ont été rapportés et la fréquence de ces effets indésirables est indéterminée :

Affections psychiatriques : agitation

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : hyperhidrose

Troubles généraux et anomalies au site d'administration : réaction au site de l'injection

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Chez les patients avec un déficit congénital sévère en protéine C associé à une résistance à la protéine C activé, les données cliniques permettant d'établir la sécurité et l'efficacité de CEPROTIN sont limitées.

SURVEILLANCE du traitement　:

- Activité de la protéine C.

- Paramètres de la coagulation.

INFORMER les patients des signes précoces de réaction d'hypersensibilité : urticaire, urticaire généralisée, oppression thoracique, respiration sifflante, hypotension et anaphylaxie.

ARRETER L'INJECTION ET CONTACTER LE MEDECIN en cas de　:

- Symptômes d'allergie tels que démangeaisons, urticaire, difficulté respiratoire, hypotension, oppression thoracique et choc.

Bien que CEPROTIN ait été utilisé de façon sûre dans le traitement de femmes enceintes atteintes d'un déficit en protéine C, son innocuité chez la femme enceinte n'a pas été établie au cours d'essais cliniques contrôlés. De plus, aucune information sur l'excrétion de protéine C dans le lait n'est disponible. De ce fait, le rapport bénéfice/risque de CEPROTIN chez les femmes au cours de la grossesse et de l'allaitement doit être évalué pour la mère et l'enfant. CEPROTIN ne doit être utilisé qu'en cas d'absolue nécessité.

Pour plus d'informations sur l'infection par le parvovirus B19, voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.

Aucune interaction avec d'autres médicaments n'est connue à ce jour.

Interaction avec les antagonistes de la vitamine K

Chez les patients commençant un traitement par anticoagulants oraux de la classe des antagonistes de la vitamine K (warfarine par ex.), un état d'hypercoagulabilité transitoire peut apparaître avant que l'effet anticoagulant recherché soit apparent. Cet effet transitoire peut s'expliquer par le fait que la protéine C, elle-même protéine plasmatique vitamine K-dépendante, a une demi-vie plus courte que la plupart des protéines vitamine K-dépendantes (II, IX et X). Par conséquent, dans la phase initiale

du traitement, l'activité de la protéine C est plus rapidement diminuée que celle des facteurs de coagulation. C'est pourquoi, si le patient est mis sous anticoagulants oraux, le traitement substitutif par la protéine C doit être poursuivi jusqu'à stabilisation de l'anticoagulation. Bien que des nécroses cutanées induites par la warfarine puissent apparaître chez tout patient lors de l'instauration d'un traitement par anticoagulants oraux, les sujets atteints de déficit congénital en protéine C sont plus particulièrement à risque (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Le traitement par CEPROTIN doit être instauré sous la responsabilité d'un médecin expert des traitements substitutifs par des facteurs ou des inhibiteurs de la coagulation et lorsque le contrôle de l'activité de la protéine C est réalisable.

Posologie

La posologie doit être adaptée en fonction des résultats des dosages pour chaque patient.

Traitement des épisodes aigus et prophylaxie à court terme (y compris procédures invasives)

Une activité en protéine C de 100 % (1 UI/ml) doit être atteinte initialement, puis l'activité doit se maintenir au-dessus de 25 % durant tout le traitement.

Une dose initiale de 60 à 80 UI/kg est conseillée pour déterminer la récupération et la demi-vie. Il est recommandé de mesurer l'activité en protéine C par la méthode chromogénique pour déterminer la concentration plasmatique en protéine C du patient avant et pendant le traitement par CEPROTIN.

La posologie doit être basée sur les résultats du dosage de l'activité en protéine C. Dans le cas d'une thrombose aiguë, ce dosage doit être réalisé toutes les six heures jusqu'à ce que le taux se soit stabilisé, puis deux fois par jour et toujours immédiatement avant l'injection suivante. Il faut garder en mémoire que la demi-vie de la protéine C peut être fortement diminuée dans certains états pathologiques tels qu'une thrombose aiguë avec purpura fulminans et nécrose cutanée.

Si la réponse à l'injection de CEPROTIN est satisfaisante (mesurée par les dosages chromogéniques), la posologie peut être progressivement réduite à une administration toutes les 12 heures, en assurant une activité minimale de la protéine C > 25 % (> 0,25 UI/ml).

Les patients traités durant la phase aiguë de leur maladie peuvent montrer une augmentation plus faible de l'activité de la protéine C. La grande variation des réponses individuelles nécessite que les effets de CEPROTIN sur les paramètres de la coagulation soient vérifiés régulièrement.

Chez les patients recevant une administration prophylactique de protéine C, des taux minimaux plus élevés peuvent être justifiés dans les cas d'un risque élevé de thromboses (tels qu'infection, traumatisme ou intervention chirurgicale).

Prophylaxie à long terme :

Pour le traitement prophylactique à long terme, une dose de 45 à 60 UI/kg toutes les 12 heures est recommandée. L'activité de la protéine C doit être mesurée afin de garantir des taux minimaux de 25 % ou plus. La dose et la fréquence des perfusions doivent être ajustées en conséquence.

Dans des cas rares et exceptionnels, une perfusion sous-cutanée de 250-350 UI/kg a permis d'obtenir un taux plasmatique thérapeutique en protéine C chez des patients sans accès par voie intraveineuse.

Traitement en association

Si le patient est mis sous traitement par des anticoagulants oraux en prophylaxie permanente,

le traitement substitutif par la protéine C ne doit être arrêté que lorsqu'une anticoagulation stable est obtenue (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). En outre, lors de l'initiation du traitement par des anticoagulants oraux, il est recommandé de commencer par une dose faible et de l'ajuster progressivement, plutôt que d'utiliser une dose de charge standard.

Au début d'un traitement en association avec des anticoagulants (en particulier des antagonistes de la vitamine K) avec la protéine C, des niveaux d'activité stables de la protéine C supérieurs à 0,25 UI/ml (selon les dosages chromogéniques) doivent être maintenus avant de commencer l'anticoagulation.

Une surveillance rapprochée de l'INR (International Normalized Ratio) est recommandée. Dans l'association du concentré de protéine C et des anticoagulants, le maintien d'un taux minimal de protéine C de 10 % ou plus est recommandé.

Populations particulières

Population pédiatrique

Étant donné l'expérience clinique limitée chez les enfants, issue des rapports et des études regroupant 83 patients, les recommandations posologiques pour les sujets adultes sont considérées comme applicables aux patients nouveau-nés et pédiatriques (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Résistance à la protéine C activée (PCA)

Chez les patients avec un déficit congénital sévère en protéine C associé à une résistance à la PCA, les données cliniques permettant d'établir la sécurité et l'efficacité de CEPROTIN sont limitées.

Insuffisance rénale et/ou hépatique

La sécurité et l'efficacité de CEPROTIN chez les patients atteints d'insuffisance rénale et/ou hépatique n'ont pas été établies. Les patients présentant l'une de ces affections doivent être surveillés plus attentivement.

Mode d'administration

CEPROTIN est administré par injection intraveineuse après reconstitution de la poudre pour solution injectable avec l'eau stérile pour préparations injectables.

CEPROTIN doit être administré avec un débit d'injection maximal de 2 ml par minute, sauf chez les enfants pesant moins de 10 kg, pour qui le débit d'injection ne doit pas dépasser 0,2 ml/kg/min.

Comme avec tout produit protéique intraveineux, des réactions d'hypersensibilité de type allergique sont possibles. Dans le cas où des symptômes allergiques de nature aiguë et menaçant la vie pourraient survenir, l'administration doit être faite à proximité d'un appareil d'assistance respiratoire.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation.

Durée de conservation :

3 ans

La solution reconstituée doit être utilisée immédiatement.

Précautions particulières de conservation :

À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Ne pas congeler. Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique Durée de conservation.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Aucun cas de surdosage suite à l'administration de CEPROTIN n'a été rapporté.

Groupe pharmacothérapeutique : autres antithrombotiques ; Code ATC : B01AD12

Mécanisme d'action

La protéine C est une glycoprotéine anticoagulante vitamine K-dépendante qui est synthétisée dans le foie. Elle est convertie par le complexe thrombine/thrombomoduline sur la surface endothéliale en PCA. La PCA est une sérine-protéase présentant des effets anticoagulants particulièrement puissants en présence de son cofacteur protéique S. La PCA exerce son effet par l'inactivation des formes activées des facteurs V et VIII aboutissant à une diminution de la formation de thrombine. Il a été également montré que la PCA avait une activité profibrinolytique.

L'administration intraveineuse de CEPROTIN entraîne une augmentation immédiate, mais temporaire, du taux plasmatique de protéine C. Le traitement substitutif par la protéine C chez les patients atteints d'un déficit en protéine C permet le contrôle ou - s'il s'agit d'un traitement prophylactique - la prévention des complications thrombotiques.

Efficacité clinique

Une étude clinique prospective, multicentrique, en ouvert, non randomisée, en trois parties, de phase II/III, menée auprès de patients atteints d'un déficit congénital sévère en protéine C et évaluant l'efficacité et la sécurité du concentré de protéine C, a été achevée (étude pivot 400101). Cette étude a inclus 18 patients atteints d'un déficit congénital sévère en protéine C défini par un taux d'activité de protéine C < 20 % et avec un âge médian de 5,8 ans (intervalle de 0 à 26 ans). Dans le groupe recevant une prophylaxie à long terme, l'âge médian était de 2,8 ans (intervalle de 0 à 22 ans). Un total de24 épisodes de purpura fulminans (PF), de nécrose cutanée induite par la coumarine ( coumarin- induced skin necrosis, CISN) et d'autres événements thromboemboliques vasculaires ont été traités par CEPROTIN chez 11 patients. Sept traitements de prophylaxie à court terme en amont de la chirurgie ou de l'initiation d'un traitement par anticoagulants et 8 traitements de prophylaxie à long terme ont été évalués. Les résultats de cette étude démontrent que CEPROTIN est efficace pour le traitement des épisodes thrombotiques aigus et soutiennent l'utilisation de CEPROTIN à la fois pour la prophylaxie thromboembolique à court terme et à long terme.

D'autres informations sur CEPROTIN proviennent des cas rapportés et d'une étude clinique couvrant un total de 69 patients pédiatriques avec un déficit acquis en protéine C. L'étude clinique est une étude de dose, randomisée, en double aveugle contre placebo, dans l'indication de déficit acquis en protéine C dû à une infection méningococcique (IMAG 112). Les rapports suggèrent que CEPROTIN est bien toléré chez les enfants et les nourrissons.

Les posologies utilisées lors des études mentionnées ci-dessus et couvrant 87 patients indiquent que les recommandations posologiques pour les adultes sont également valables pour les populations pédiatriques et néonatales.

Des études pharmacocinétiques réalisées sur 21 patients présentant un déficit en protéine C homozygote ou double hétérozygote ont montré que les demi-vies individuelles variaient de 4,4 à 15,8 heures dans un modèle compartimental, et de 4,9 à 14,7 dans un modèle non compartimental. L'activité plasmatique de la protéine C était mesurée par dosage chromogénique. La récupération individuelle incrémentée variait de 0,50 à 1,76 [(UI/dl)/(UI/kg)]. Les patients différaient significativement en âge, poids corporel et volume plasmatique.

Chez les patients atteints de maladie thrombotique aiguë, à la fois l'augmentation incrémentée des taux plasmatiques de la protéine C et sa demi-vie peuvent être considérablement réduites.

CEPROTIN n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

La protéine C contenue dans CEPROTIN est un constituant normal du plasma humain et agit comme la protéine C endogène. De ce fait, on a considéré que des études expérimentales sur l'effet cancérigène ou mutagène - en particulier chez les espèces hétérologues - n'étaient pas nécessaires.

Une étude de toxicité aiguë a montré que même des doses égales à plusieurs fois la dose recommandée (10 fois) chez l'homme par kilogramme de poids corporel n'engendrent pas d'effets toxiques chez les rongeurs.

Le test d'AMES réalisé prouve que CEPROTIN n'a pas de potentiel mutagène.

Des études de toxicité répétées n'ont pas été réalisées. En effet, il a été démontré lors d'expériences précédentes avec des facteurs de coagulation, qu'elles étaient de valeur limitée. L'administration de protéine C exogène résultera immanquablement au développement d'anticorps.

Reconstituer la poudre pour solution injectable de CEPROTIN avec le solvant fourni (eau stérile pour préparations injectables) en utilisant l'aiguille de transfert stérile. Agiter doucement par rotations le flacon jusqu'à dissolution complète de la poudre. Après reconstitution, la solution est incolore à légèrement jaune et limpide à légèrement opalescente et exempte de toute particule visible.

La solution est prélevée à l'aide de l'aiguille filtre stérile dans une seringue stérile à usage unique. Une aiguille filtre neuve doit être utilisée pour prélever chaque flacon de CEPROTIN reconstitué. Éliminer la solution en cas de présence des particules en suspension.

La solution reconstituée doit être utilisée par voie intraveineuse immédiatement après reconstitution. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Liste I.
Médicament soumis à prescription hospitalière.

Protéine C humaine, poudre et solvant pour solution injectable.

Poudre ou solide friable lyophilisé(e) de couleur blanche ou crème. Après reconstitution, le pH de la solution est compris entre 6,7 et 7,3 et son osmolarité est au moins égale à 240 mosmol/kg.

500 UI : La poudre de CEPROTIN est contenue dans de flacon en verre neutre hydrolytique de type I (500 UI).

Le solvant est contenu dans un flacon en verre neutre hydrolytique de type I. Les flacons de poudre et de solvant sont munis de bouchons en caoutchouc butyl.

Chaque emballage contient également :

• une aiguille de transfert

• une aiguille filtre

Poudre

Albumine humaine

Citrate trisodique dihydraté

Chlorure de sodium

Solvant

Eau stérile pour préparations injectables